临床药理学笔记

1、精选优质文档-倾情为你奉上临床药理学笔记2012 级临床五年五班整理v 绪论及临床药物代谢动力学1. 临床药理学：是一门研究药物与人体相互作用及其规律的新兴学科，是药理学科的分支。2. 药物代谢动力学：应用动力学原理与数学模型，定量的研究药物在人体内吸收、分布、代谢和排泄的过程随时间变化的动态规律。3.消除半衰期：消除相时血浆药物浓度降低一半所需的时间，可以表示药物在体内消除速度。4.Vd：（表观分布容积）体内药物分布达到平衡时，按血药浓度来推算体内药物总量在理论上应占有的体液容积。5.AUC：（血药浓度时间曲线下面积）以血浆药物浓度为纵坐标，以相应时间为横坐标，绘出的曲线为血药浓度时间曲线，

2、坐标轴与血药浓度时间曲线之间所围成的面积称血药浓度时间曲线下面积。间接反映药物被吸收到体内的总量。6.CSS：在恒定给药间隔时间重复给药时，当一个给药间隔时间内的摄入药量等于排出量时， 血药浓度达到稳态（steady state）。一般给药后 45 个半衰期到达稳态。7.生物利用度 bioavailability：指药物从某制剂吸收进入全身血液循环的速度和程度。评价药物制剂质量的重要指标，也是选择给药途径的依据之一。8.生物等效性（bioequivalence，）：药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下，使用相同剂量，其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。9.给某病人静脉注射头孢氨苄

3、1.0g，立即测血药浓度为 100mg/L，4h 后为 10mg/L，假设该药体内过程符合一室模型，按一级动力学消除，其中 60%药物以原形从肾脏排泄，其余生物转化。试求算该药的 k 、AUC、Vd、CL 和 t1/2。若该病人的肾排泄速率常数降为原来的 40%时， 则该时刻病人体内药物的 k 和 t1/2 值各为多少？专心-专注-专业0一级消除动力学c=c e-ktAUC=C0/k Vd=Dt/Ct（1000/100=10)CL=k*Vd t1/2=0.693/kv 药品的注册与管理 正常肾脏排泄速率常数 kb=60%k 正常生物转化速率常数 ki=（1-60%）kKb=40%kb k=Kb

4、+ki t1/2=0.693/k新药：未曾在中国境内上市销售的药品。药品注册：根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性，有效性， 质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。简答论述题：（考题）试述新药临床试验的分期和内容。（常考） 新药的临床试验分为、期临床试验。期临床试验是新药人体试验的起始阶段，内容包括药物耐受性试验与药动学研究，为制定给药方案提供依据。目的是在健康志愿者中研究人体对新药的耐受程度，通过药动学研究药物在人体内的吸收，分布，代谢，排泄的规律，为期临床试验提供安全有效的合理试验方案。期临床试验是随机对照临床试验，对新药的安全性有效性作出初步评

5、价，推荐临床用药剂量。 目的是确定新药是否安全有效，确定药物的适应症，找出最佳的治疗方案，对其不良反应和危险性作出评价和防止办法。设计原则：四性原则：代表性，重复性，随机性，合理性试验设计：1.对照:平行对照和交叉对照 2.随机:分层或区组随机化方法 3.盲法试验 4.安慰剂期临床试验：是扩大的多中心临床试验，进一步评价新药的安全性有效性。是新药治疗作用的确证阶段，目的是进一步验证药物对适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益和风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分的依据。期临床试验：即上市后临床试验，在新药上市后的应用过程中加强监测，目的是进一步考察新药的安全有效性，其重点是不良反应考察

6、。v 药物临床研究GCP：药物临床试验质量管理规范临床试验研究：任何在人体（患者或健康志愿者）进行药物的系统性研究，以证实或揭示试验药物的作用、不良反应及（或）试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，目的是确定试验药物的疗效与安全性。范围包括新药临床评价，老药重新评价，以及新的临床用药方案研究等。药物临床试验研究包括：临床试验（、期）和生物等效性研究。四性原则：代表性，重复性，随机性，合理性对照的设置可以有以下几种：空白对照，安慰对照，标准对照，双模拟对照（考题）四性原则（期临床试验设计的四性原则） 答：代表性，重复性，随机性，合理性（考题）若你进行新药的临床试验，应如何考虑新药临床试验前的准备和必

7、要条件？1. 必须完成临床前研究，对被试新药有效性和安全性要提供充分资料2. 必须经过国家食品药品监督管理局批准，且必须执行药物临床试验质量管理规范3. 临床研究的实施单位必须是国家药物临床试验机构，且由有资格的医务人员主持进行4. 临床研究开展前必须有完整的，详细的临床研究方案5. 凡本人不能充分表达其允诺与否的人们，如精神病患者，囚犯、儿童（儿童专用药例外） 等不能选为受试者6. 临床试验方案必须经伦理委员会批准，知情同意书必须获得受试者签署7. 受试者必须志愿参加临床研究，并保证受试者随时v 治疗药物监测 TDM：采用灵敏的分析测定手段，测定血液和其他生物体液中药物及其代谢产物的浓度并运

8、用药动学原理求得各种药动学参数，从而制定最佳用药方案，实现个体化用药，做到合理用药。目标浓度：指的是根据具体病情和药物治疗的目标效应为具体患者设定的血药浓度目标值。与有效浓度范围不同，目标浓度既没有绝对的上下限也不是大量数据的统计结果。血药浓度与其作用部位浓度的关系：1. 药理作用的强弱和持续时间与其在作用部位的浓度呈正比。2. 血中游离型药物浓度与药理效应关系更为密切,对真实反映血药浓度与药理效应之间的关系极为重要。治疗药物监测的意义：1、临床合理用药 2、药物过量中毒的诊断 3、控制药物质量 4、判断病人用药依从性 5、提供法律基础TDM 的药理学基础：前提：相同的血药浓度具有相同的药理效

9、应。影响血药浓度的因素：1、药物本身的因素（1.药物的理化性质 2.药剂学因素 3.药物活性代谢产物 4.手性药物对映体 5.药物相互作用）2、机体因素（性别、年龄、遗传、生理、病理）无需进行 TDM 的药物：1、药物安全范围大，不必剂量个体化（青霉素）2、药物效应强度在临床上能定量者 3、血药浓度与药理效应无相关性 （简答）需 TDM 药物具备基本条件：1、相同的血药浓度具有相同的药理效应（药效和毒性反应与血药浓度呈一定相关性）2、需长时间用药 3、判断药物疗效指证不明显 4、已知有效浓度范围和药代动力学的参数 4、具有快速、灵敏、准确和特异性测定的方法 （简答）TDM 指征1、毒：安全范围

10、窄且个体差异大的药物2、饱：在治疗剂量下，具有非线性动力学特征的药物3、难：药物中毒反应与所治疗疾病症状相似4、久：长期用药又发生毒性反应的药物5、联：联合用药时发生相互作用6、变：药动学参数改变，肾肝心和胃肠等脏器疾病，生物利用差异异大的药物7、找：常用剂量下无效，需查找原因;个别情况下确定病人是否按医嘱服药;提供医学法律依据TDM 的临床应用：1、利用药动学原理设计给药方案 2、利用血药浓度调整给药方案（稳态一点法Bavesian 反馈法重复一点法）3、疾病状态下调整给药方案。TDM 的常用方法：光谱法、色谱法、免疫法、其他分析法TDM 的发展趋势：1.分析检测技术更先进 2.游离药物浓度

11、监测有了新进展 3.群体药代动力学研究发展迅速。4.活性代谢产物及手性药物监测技术不断完善。v 小儿临床用药药物的体内分布在小儿和成年人上有一定的差异，其原因有：小儿的身体组成成分与成人有差异；小儿的血脑屏障发育未全对药物的屏障作用较差；小儿的血浆蛋白与药物的结合力较低。v 老年人临床用药一、老年人生理、生化功能的特点组织形态和结构的退化，生理和生化功能的减退自身稳定机制的下降，常伴有老年性疾病 二、老年人的用药特点1、用药种类多且疗程长 2、主观选择药物的要求高 3、个体差异大 4、依从性差5、不良反应发生率高三、老年人药动学特点吸收1、胃酸缺乏 2、胃排开和肠蠕动速度减慢 3、胃肠道和肝血

12、流量减少4、肠壁绒毛变厚变钝分布1、机体成分的改变 2、药物与血浆蛋白结合的变化代谢1、肝血流量减少 2、肝微粒体酶活性降低排泄1、肾血流量减少 2、肾小球滤过率下降 3、肌酐清除率降低4、肾小管分泌再吸收能力下降四、老年人用药原则 1、严格掌握适应症 2、恰当选择药物及剂型 3、给药方案应个体化4、恰当的联合用药 5、控制疗程并注意随访 6、减少和控制使用补养药五、老年人用常规剂量华法林导致出血的原因华法林为间接作用的抗凝剂，通过抑制维生素 K 在肝脏细胞内合成凝血因子、，从而发挥抗凝作用。肝脏微粒体内的羧基化酶能将上述凝血因子的谷氨酸转变为-羧基谷 氨酸，后者再与钙离子结合，才能发挥其凝血

13、活性。本药尚能诱导肝脏产生维生素 K 依赖性凝血因子前体物质，并使之释放入血，该物质抗原性与有关凝血因子相同，但并无凝血功能，反而具有抗凝血作用，并能降低凝血酶诱导的血小板聚集反应。因此，在本药作用下，凝血因子、蛋白 S 和蛋白 C 合成减少， 而假凝血因子亦即维生素 K 拮抗药诱导蛋白质增多，达到抗凝效应。v 妊娠与哺乳期妇女的临床用药一、妊娠母体药动学特点吸收胃酸分泌减少胃肠排空、蠕动减慢分布血容量体液量增加白蛋白减少配体增加代谢部分药物代谢增加（如苯妥英钠）部分药物代谢抑制（如茶碱类）排泄 早期心搏量肾血流量增加排泄增加 晚期肾动脉受压肾血流量减少排泄减少二、胎儿药动学吸收 存在羊水肠道

14、循环分布 胎肝、脑、心脏中游离浓度高，避免母体快速静脉给药肝、脑体积大，脂性大，且 20%40%药从脐静脉经静脉导管直接进入下腔静脉代谢 部位 胎肝、胎肾上腺等 活性 比成人低可致某些药物浓度高于母体，代谢产物活性或毒性增加排泄 肾小球滤过率低，排泄慢 水溶性代谢产物易在体内蓄积三、妊娠期妇女用药原则1、根据孕龄用药 2、选择用药种类 3、尽量少用或单用药 4、避免使用新药四、影响药物经胎盘转运的因素1、药物脂溶性 2、药物相对分子质量 3、药物解离度4、药物与蛋白的结合率 5、膜表面积和厚度 6、胎盘血流量五、妊娠用药对胎儿致畸的特点1 个月全或无现象，可致流产1-3 个月影响器官和系统发育

15、，造成畸形3 个月后牙、神经系统、女性生殖系统功能异常妊娠中晚期药物的不良反应主要表现为发育迟缓和功能紊乱，例如胎儿的神经内分泌紊乱六、妊娠用药对胎儿的影响、简述药物致畸与胎儿发育阶段的关系1、受精后 12 周：药物对胚胎的影响是“全或无”，即要么没有影响，要么有影响导致流产，一般不会导致胎儿畸形，因此在当你在不知道是否怀孕的孕前或早孕时期服用药物，一般不会对胎儿有太大影响，不必过分担心，也不必因此做人工流产。2、受精后 38 周：称为致畸敏感期，是胚胎各器官分化形成时期，极易受药物等外界因素影响而导致胎儿畸形，此时期不必用药时果断不用，包括一般保健品、滋补药。如必须用药，一定要在医生指导下谨

16、慎安全用药。如有服药史，可在怀孕 1620 周进行产前诊断(包括 B 超)，进一步了解胎儿生长发育情况及排除胎儿畸形。3、孕中晚期：这一时期是胎儿的器官基本分化完成，并继续生长。这段时间药物致畸的可能性 大大下降，但是有些药物仍可能影响胎儿的正常发育。4、分娩前：孕妇最后 1 周用药应非凡注重，因为胎儿成为新生婴儿时，体内的代谢系统不完善， 还不能迅速而有效地处理和消除药物，药物可能在婴儿体内蓄积并产生药物过量的表现。如痢特灵会抑制新生儿的造血功能、造成黄疸、溶血性贫血等；还有的能使新生儿产生低血糖；甚至有的还会导致胎儿死亡。v 遗传药理学与临床用药遗传药理学：是研究遗传因素对药物反应的影响，

17、也是药理学与遗传学相互渗透而发展起来的一门边缘学科。药物基因组学 pharmacogenomics：是在人类基因组计划获得进展的基础上提出来的，是在细胞、组织、个体和群体水平研究与疾病易感性和药物反应相关的基因的表达差异。研究内容：探讨药物反应个体差异与遗传的关系阐明遗传变异的分子基础和临床意义建立药物引起异常反应的预测反应分析药物对遗传基因的影响（包括致畸和致癌作用） 研究遗传病的药物治疗和基因治疗。研究目的：用于特定病人亚群体，提高疗效，减少不良反应。选择药物，调整剂量，寻找致病因素。药物代谢酶的遗传多态性在药物治疗中的意义：强代谢者对标准剂量由于它很有效地代谢有活性的药物而不产生副作用，

18、若代谢者易出现副作用。如果药物的效应不是由于药物本身引起的，而是由于其活性代谢产物所产生的，在强代谢者就容易出现不良反应。举例说明遗传药理学(如：某药物代谢酶基因的多态性)与个体化给药(临床合理用药)的关系 诊断治疗千人一药量，基因导向一人一药量，安全有效，可避免一般诊断的毒性作用及剂量的调整。遗传药理学 TDM 应考虑的因素:如药物剂量可能通过直接的临床检测而确定，或者有反应差异小的药物可以替代，则多态性代谢没有实际的临床意义。其他影响因素如药物相互作用， 疾病对药物代谢的影响或是多种酶的 PM 个体等，可加强多态在受影响个体中的临床意义。举例：CYP2C19 基因多态性对酶活性的影响具有明

19、显的基因剂量关系，野生型纯合子的酶活性高于野生型杂合子，更高于突变等位基因纯合子，如地西泮、去甲西泮及舍曲林的体内代谢清除率均依照上述规律变化。在幽门螺杆菌感染性消化道溃疡患者的治疗中，奥美拉挫合用阿莫西林等抗生素的疗效与 CYP2C19 的遗传多态性有关，PM 和 EM 杂合子的消化道溃疡愈合率明显高于 EM 纯合子。CYP2C19 酶的缺陷还会加重药物的不良反应，如突变等位基因 CYP2C192 可导致特罗西林出现严重的心脏毒性。v 药物的相互作用药物的相互作用（druginteracttion）是指几种药物同时或前后序贯应用时药物原有的理化性质以及药动学或药效学发生改变。相互作用对（in

20、teraction pair）药效发生变化的药物称为目标药物（object drug orIndexdrug），引起这种变化的药物为相互作用药（interacting drug）发生药物相互作用的高风险人群（了解）：患各种慢性疾病的老年人需长期应用药物维持治疗的病人多脏器功能障碍者接受多个医疗单位或多名医师治疗的病人。 药物相互作用的分类和机制1、体外相互作用：药物在进入体内之前，由于药物理化性质的相互影响导致药物性质或药效发 生改变。（1） 配伍禁忌：降解、沉淀、浑浊、变色。原因：酸碱中和作用、离子反应、溶解度变化。（2） 制剂中赋形剂影响药物的生物利用度（3） 药物与容器的相互作用2、药动

21、学相互作用：当一种药物影响另一种药物的吸收、分布、代谢和排泄时，改变了该药的 血浆浓度，并进一步影响其作用靶点的药物浓度时，则发生药动学的相互影响。3、药效学的相互作用：作用于同一受体或生理系统上的药物间产生的相加、协同或拮抗作用。 药动学相互作用：1、影响药物吸收的相互作用物理性的相互作用：螯合物的影响（四环素与硫酸亚铁、考来烯胺与酸性分子阿司匹林地高辛等）、吸附作用的影响（活性炭、白陶土、蒙脱石等）生物学的相互作用：a、胃肠道 PH 的变化：酮康唑、伊曲康唑的吸收有赖于足够的胃酸分泌，临床应用时应避免与抑制胃液分泌的药物同时服用。b、胃肠道运动的影响：胃排空的变 化一般影响吸收速度，而对吸

22、收程度影响较小。c、胃肠转运体的影响：介导药物吸收的转运体（有机阴离子转运多肽、寡肽转运体），介导药物排泄的转运体（P-糖蛋白、多药耐药相关蛋白2）d、食物对药物吸收的影响（异烟肼与食物同服 AUC 下降 57%）。e、对小肠吸收功能的影响（新霉素等可损害肠粘膜的吸收功能）。药物在胃肠道外的相互作用：主要见于注射部位的药物相互影响（局麻药中加入肾上腺素可延长麻醉时间，防中毒）2、影响药物分布的相互作用竞争血浆蛋白结合位点：结合力强的药物将结合力弱的药物置换为游离型，使其药理活性相应增强。竞争组织蛋白结合位点，改变组织分布量：奎尼丁能将地高辛从其组织的结合位点上置换下来，增高地高辛的血中浓度，引

23、起毒性反应改变组织血流量：去甲肾上腺素减少肝血流量，使利多卡因在主要代谢部位肝脏的分布量减少，可明显减慢该药的代谢。异丙肾上腺素增加肝脏学力量，可降低利多卡因血浓度3、影响药物代谢的相互作用1、酶诱导作用：肝 CYP450 酶受某些药物（巴比妥类，利福平）诱导后活性增强，从而增加药物代谢的速率。苯巴比妥可诱导 CYP2C9 导致华法林抗凝作用减弱，在加入和停用酶诱导剂时需对原治疗药物的给药方案进行相应调整，以避免酶诱导引起的不利药物的相互作用。2、酶抑制作用：竞争性抑制非竞争性抑制反竞争性抑制不可逆性抑制。抑制作用 大多发生在酶蛋白水平上可不伴有酶蛋白含量的减少，酶抑制的过程通常要比酶诱导快得

24、多。 合理利用酶抑制的相互作用：环孢霉素是一种价格较昂贵的免疫抑制剂，将酮康唑与环孢霉素连用可降低环孢霉素剂量从而节省开支；蛋白抑制剂沙奎那韦生物利用度很低，而同类药利托那韦是 CYP3A4 的抑制剂，两药合用可使沙奎那韦的生物利用度增加 20 倍，可在保持疗效的同时减少该药剂量降低治疗成本。肠道 CYP 酶和 P-糖蛋白的影响：肠道上皮中有高浓度的 CYP 酶表达，它们参与药物吸收前的代谢，其中含量最丰富的是 CYP3A4，已知 CYP3A4 对药物的首关消除起主要作用。P-糖蛋白是一种外流性转运蛋白。红霉素、酮康唑、奎尼丁等药物对肠道 CYP3A4 与 P-糖蛋白都有抑制作用。西柚汁仅对肠

25、道 CYP3A4 有抑制作用，而对肝脏 CYP3A4 无影响。在肠壁被大量代谢的药物与西柚汁同服，其生物利用度可明显增加。4、影响药物排泄的相互作用1、改变尿液 PH，影响肾小管重吸收：用碳酸氢钠碱化尿液，可使苯巴比妥解离增多，肾小管重吸收减少，加速其排泄。2、干扰肾小管分泌：丙磺舒和青霉素竞争肾小管上的酸性转运系统，可延缓青霉素经肾排 泄；非甾体抗炎药可增加甲氨蝶呤的毒性，与其抑制甲氨蝶呤的肾小管分泌有关。药效学的相互作用相加作用（addition）是指两种性质相同的药物联合应用所产生的效应等于或接近两种药物分别应用所产生的效应之和。（氨基糖苷类抗生素与非去极化型药物如肌松药合用，肌肉松弛

26、作用加强，重者呼吸麻痹）协同作用（synergism）又称增效，是指两种药物合用时分别作用于不同部位或受体而产生 协同的效用，该协同效应应大于单用时各效用的总和。（镇静催眠药与抗精神病药合用，中枢抑 制作用加强）拮抗作用（antagonism）是指两种或两种以上的药物合用引起药物效应降低的现象，两药联合应用所产生的效应应小于单独应用一种药物的效应。包括竞争性拮抗，非竞争性拮抗、生理性拮抗和化学性拮抗。4、药物相互作用的预测（临床前）体外筛查方法：微粒体、肝细胞、肝组织薄片、纯化的 CYP 酶等。通常这些方法只能评价酶抑制而不能评价酶诱导。5、药物相互作用的临床对策详细记录用药史掌握重要的药物相

27、互作用的发生机理计算机化的药物相互作用警示系统在保证疗效的情况下，尽量减少合用药物数量对使用治疗窗窄小的药物的患者提高警惕。 考题：解释下列药物相互作用机制和结果：1、去甲肾上腺素利多卡因：去甲肾上腺素减少肝血流量，使利多卡因在主要代谢部位肝的分布量减少，可明显减慢利多卡因的代谢使其血药浓度增高，疗效增加。2、青霉素丙磺舒：丙磺舒竞争性抑制青霉素自肾小管分泌，减少其经尿排泄，是青霉素血中浓度升高，严重可导致药物中毒。3、西柚汁+非洛地平：西柚汁对肠道 CYP3A4 有抑制作用，可降低非洛地平的代谢速率，导致其血药溶度升高，半衰期延长，药理活性增强。4、抗酸药+酮康唑：胃肠道 PH 的改变可使某

28、些药物解离度或溶解度发生改变，进而影响吸收。酮康唑的吸收依赖于足够的胃液分泌，抗酸药提高了 PH，进而影响了其生物利用度。5、西柚汁+特非那定：西柚汁对肠道 CYP3A4 有抑制作用，可降低特非那定的代谢速率，导致其血药溶度升高，半衰期延长，药理活性增强。6、四环素+铁剂：四环素类与铁剂服用会在肠道内形成难溶解的螯合物，进而导致四环素的血药溶度明显降低，生物利用度下降。v 肝肾疾病与临床用药肝摄取率（extraction ratio，ER）是指药物通过肝时从门脉血消除的分数。可用公式表示如下：ER=Q(CA-CV)/Q* CA=( CA-CV)/ CA药物的肝清除率（hepatic clear

29、ance CLH）是指单位时间内有多少毫升血浆中所含的药物被肝清除。一、肝摄取率的意义：、ER0.5 为高肝摄取率药物ER1),或以纯成 本或纯效益表示（0）.特别适用于资源有限的情况下，或者只有一个备选方案的时候使用。一 般仅用于宏观决策者使用。最小成本分析（CMA）:当两种或两种以上药物的治疗方案的结果被认定是相等时，可进行 最小成本分析。这里的结果相等包括相同的治愈率、不良反应发生率和程度 。v 抗菌药物：抗菌药物：对病原菌有抑制和杀灭的作用用于防治细菌性感染疾病的药物，包括人工合成抗菌药和抗生素。抗生素：是微生物的代谢产物，分子量较低，低浓度时能杀灭和抑制其他病原微生物包括天然抗生素和人工合成抗生素。抗微生物药：用于治疗病原微生物感染的药物。能抑制和杀灭病原微生物，对人体细胞没有伤害。主要有：抗菌药、抗真菌药、抗病毒药抑菌药：有抑制细菌生长、繁殖能力的药物。如磺胺类、四环素类等。杀菌药：要杀灭微生物能力的药物。如青霉素类、氨基糖苷类等抗菌谱：抗菌药物的抗菌范围。窄谱：仅对单一菌种或单一菌属有抗菌作用，如异烟肼。广谱：不仅对细菌有作用，而且对衣原体、支原体、立克次氏体、螺旋体及原虫等也有抑制作用、 如四环素、氯霉素抗菌活性：抑制和杀灭病原菌的能力最低抑菌浓度（MIC）：在体外培养细菌 18-24 小时后能抑制培养基内病原菌生长的最低药物浓度