肾性贫血的诊治原则———简介KDOQI及其相关临床实践指南

1、肾性贫血的诊治原则简介K/DOQI及其相关临床实践指南肾性贫血及其治疗反应对慢性肾衰患者(包括未透析、已透析患者及慢性移植肾疾病患者)的预后及生存质量(QualityofLive，QOL)有着重要影响1，2，其影响程度不亚于透析不充分、营养不良、感染和心血管并发症等。肾性贫血若未治或治而不当，常引起一系列并发症使患者预后恶化及QOL下降；反之，肾性贫血得到及时诊断及恰当治疗，则能阻止并发症发生，提高患者的QOL及生存率2。自1986年临床开始应用EPO以来，肾性贫血的疗效总体上有了突破性的提高。但是，由于医师之间认识不一致、各医疗单位临床实际操作不统一，肾性贫血的实际疗效差别较大，相当多的实际

2、效果与“尽善尽美”理论境界相距甚远。鉴此，美国全国肾脏病基金会(NKF)在其早期DOQI(Dialysis Outcome Quality Initiative)的临床实践指南中就将慢性肾脏病贫血的诊断与治疗列为重要部分之一3，并于2000年依据19972000年间的最新相关医学文献对各指南条款进行重审修订4。本文简介NKF于2000年修订的“改善肾脏疾病预后与生存质量的倡议”(NKFK-DOQI，2000)及其中“肾性贫血的临床实践指南”(NKF-K/DOQI CLINICAL PRACTICE GUIDELINES FOR ANEMIA OF CHRONIC KIDNEYDISEASE：U

3、PDATE 2000)。1关于K/DOQI及其前身DOQI1997年由美国全国肾脏病基金会(NKF)发起、安进公司教育基金等资助的改善透析患者预后及生存质量的倡议方案(DOQI)正式出台，其相关临床实践指南公开发表4。这一初始方案的目的是统一临床实践透析疗法以进一步改进透析患者的预后及提高其QOL。NKF组织各方面的资深学者组成四个专题工作组，采用已为实践证明的行之有效的遁证医学方法577。CKD患者出现贫血的主要原因是患肾产生的EPO不足。其它造成贫血或参与贫血发生的可能因素有：缺铁，包括以下因素相关及非相关性缺铁，如反复抽血化验、针刺血管、透析器和管道中滞留血、胃肠道出血；严重甲状旁腺功能

4、亢进；急慢性炎症；铝中毒；叶酸缺乏；红细胞寿命缩短；甲状腺功能减退；血红蛋白病，如地中海贫血。这些潜在致病因素若与贫血发生相关，都应加以全面考虑和分析。重组人类促红细胞生成素(rHuEPO)自1986年后一直用于肾性贫血的治疗。其冠名多式多样，如rHuEpo、EPO、Epoetin、-EPOetin、-Epoetin和erythropoietin。-Epoetin(由安进公司加洲ThousandOaks生产；在美国国内由安进公司以Epogen商标销售及由Ortho生物技术公司及普强公司以Procrit商标销售)是美国唯一被批准国内销售的重组人类促红素。除-Epoetin外，-Epoetin是另

5、一种具有类似药理效应的rHuEpo产品，在除美国外的其他一些国家有售。-Epoetin及-Epoetin的临床试验已在美国和其它国家开展，结果表明两者的临床疗效相似。制订下列贫血诊疗指南条款依据了这两种产品的研究文献。鉴于这些指南条款不仅实用于美国，还可为其他国家引用，所以各条款中“EPO”一词既可解释为-Epoetin也可解释为-Epoetin。专指-Epoetin时将明确标示。一种名叫新式促红素刺激蛋白或NESP(由Amgen，Inc生产)的新型促红素样分子，目前仍仅应用于临床试验，拟于2000年7月报FDA审批。NESP是一种类似EPO的糖蛋白，仅在一级结构中多了5个氨基酸和N端另外2个

6、糖支链，从而使其血浆半衰期更长。在本次更新版本的文献综述复审结束之际，即2000年1月之前，尚没有其它已发表的关于这种由分子工程产生激素的同类临床试验。铁也是合成血红蛋白所必需的。开始EPO治疗之前，必须对CKD患者铁代谢状态进行评估，并使铁贮备在使用EPO时达到合适水平。由于红骨髓需铁量往往超过可直接用于红细胞生成的铁(可用转铁蛋白饱和度来衡量)及铁贮备(可用血清铁蛋白来衡量)，所以要使CKD患者对EPO充分显效，补铁治疗通常必不可少。在多数情况下，要达到和/或保持足够铁贮存量，必须采用静脉补充铁剂。至1999年7月为止，美国市面有售的静脉用铁剂制品有右旋糖酐铁，如Watson制药有限公司肾

7、脏病部(原名Schein制药有限公司)生产的INFeD、美国Regent实验室生产的Dexferrum，有葡糖酸铁钠盐复合物的蔗糖注射液(下文中称为葡糖酸铁)，如由R&D实验室生产及Watson制药有限公司肾脏部销售的Ferrlecit。还有一种静脉用铁剂，即蔗糖铁(商品名Venofer，由美国Regent实验室生产)，已在2000年11月获FDA批准市售。两种右旋糖酐铁化合物的相对分子质量不同，因而应将它们视作不同的两种化合物。除非有特别说明，本指南及其论述适用于任何年龄组。4NKF-K/DOQI肾性贫血的临床实践指南(2000年)条款4.1贫血的检查指南条款一：何时进行贫血的检查当

8、慢性肾脏病患者出现如下情形时应当开始进行贫血的检查：青春期前患者和绝经前女性患者的Hb<110g/L(Hct<33%)(证据)；男性成年患者及绝经后女性患者的Hb<120g/L(Hct<37%)(证据)。贫血是根据血红蛋白(Hb)水平和血细胞比容(Hct)确定的，健康群体Hb和Hct总体水平受年龄、性别、地区地理等因素影响。正常Hb和Hct参考值只是一统计学结果，并没考虑个体生理差别。如一部分女性的Hb虽小于参考值下限，其Hb及Hct对其生理活动来说是正常的，而慢性阻塞性肺病患者的Hb及Hct尽管在正常参考值范围仍不能满足其生理需求。本款指南采用的界限是美国健康人群平均

9、水平的80%。我国应根据国人健康人群平均水平来修订自己的标准，推测的参考水平较此指南的略低。检测血透患者Hb或Hct的血标本应在血透前或血透开始时采集。血透结束时Hb及Hct反映的是患者干体重时的水平。既往文献均采用透析前的Hb及Hct。新修订条款强调检测Hb的重要性，认为Hb较Hct对贫血的判断更重要，因为Hct测定值不稳定，易受室温及血糖水平影响，另外自动细胞计数仪在分析红细胞数目及形态时有一定的差异。但经验提示，不用细胞分析仪，传统方法检测的Hct似乎更稳定可靠，但必须用新鲜标本进行检测。指南条款二：贫血的评估贫血的评估必须起码包括以下全部指标：(证据)1.Hb和/或Hct红细胞指数网织

10、红细胞计数铁代谢参数血清铁总铁结合力(TIBC)转铁蛋白饱合度(TSAT=血清铁×100/TIBC)血清铁蛋白大便隐血2.上述检查指标应在开始EPO治疗之前完成(观点)红细胞指数、网织红细胞计数、铁代谢参数可用于排除非肾性贫血。肾性贫血多是正色素正细胞性贫血。小细胞性贫血与铁缺乏、铝中毒或血红蛋白病有关。大细胞性贫血与维生素B12或叶酸缺乏有关，也可能由铁过量和/或EPO治疗促进不成熟的网织红细胞进入循环。网织红细胞计数增高提示可能存在溶血性贫血，如溶血尿毒综合征引起的急性肾衰。白细胞及血小板数目异常反应骨髓功能，如肿瘤或血管炎。铁是Hb合成所必需的。检测血清铁及TIBC可明确患者的

11、铁利用度。血清铁及TSAT反映近期可用于Hb合成的铁，而铁蛋白代表体内总铁储备。任一指标降低均提示机体需补充铁以支持Hb合成。25%37.5%的CKD贫血患者存在铁缺乏(TSAT小于16%和/或铁蛋白小于12g/L)。铁缺乏应明确原因，多由于血液丢失，大便隐血检查可明确胃肠道出血。平均Hb浓度小于280g/L为低色素性红细胞(平均红细胞的Hb含量<26pg)。在欧洲最佳临床指南条款中，低色素性红细胞的百分比，也被列入了慢性肾衰贫血的评估系列中。正常人中的低色素性红细胞百分比不到2.5%。但这项检查在临床上尚未广泛使用，故未列入指南之内。铁不缺乏的CKD患者，除EPO缺乏外应排除其它导致贫

12、血的原因。纠正可逆转原因有临床及经济意义。如甲状旁腺功能低下导致正色素正细胞性贫血，与EPO缺乏所致贫血相似。如无可逆转的原因，则考虑EPO缺乏是贫血主要原因，应予EPO治疗以改善生活质量，减轻贫血所致的各种生理异常、降低死亡率、改善预后指南条款三：促红细胞生成素缺乏如果根据“指南条款二：贫血的评估”进行检查后未发现除CKD外的其它致贫血原因，加上患者的血清肌酐(SCr)大于176.8mol/L，那么贫血最可能的原因是EPO缺乏。临床无需测定患者的血清EPO水平。肾性贫血的检查流程图(附图)为SCr大于176.8mol/L的贫血患者提供了检查指南，也为较低肌酐水平的正细胞正色素性贫血的CRF患

13、者提供了检查指南(证据)。肾性贫血可发生在SCr176.8mol/L甚至更低时。虽然肾功能损害越重发生贫血的可能及严重程度越大，但成人肾功能受损程度与Hb及Hct并不完全平行，同一SCr水平者的Hb相差很大。儿童患者的Hct与SCr水平间可能存在线性关系。肾性贫血不应与其它慢性疾病混淆，后者的炎症因子直接抑制内源性EPO产生及红细胞合成。稳定透析的血透患者也可检测出循环中存在的微量细胞因子，但这种无炎症反应的状态下细胞因子水平对EPO的效应无影响。非肾性贫血患者的血清EPO代偿性升高，而肾功能不全的正色素正细胞性贫血者极少有血清EPO升高。因此，开始EPO治疗之前及治疗过程中监测血清EPO水平

14、无任何指导意义。4.2目标血红蛋白水平/血细胞比容指南条款四：EPO治疗的目标Hb水平/Hct8，9Hb(Hct)的目标范围应该是Hb110120g/L(Hct33%36%)(证据)。这一目标是EPO治疗的目标而不是输血的指征(观点)。在最早的EPO治疗临床研究中(期临床研究)，血液病学家指出Hct应达正常值，而肾脏病学者认为低水平更合适，最终300多名参加期研究的患者Hct实际达到33%38%。而1989年6月FDA通过EPO时，FDA所定的目标Hct为30%33%。1994年增至30%36%。USRDS(unitedstatesrenaldatasystem)的资料表明，EPO治疗达到Hc

15、t仍偏低(30.2%)，43%的患者Hct仅30%，1997年平均Hct增至32.4%，尽管透析前及透析前的目标Hct定为36%。事实证明Hct增高后，患者的各种生理指标如氧利用、肌肉力度及功能、认知能力、脑生理功能、心功能、性功能及生活质量均有明显改善9。为了确定目标Hb水平及Hct，贫血专题组回顾审核了既往已发表的研究，比较Hb100110g/L(Hct30%33%)与高水平患者组间的差异。与高水平组比，Hb<110g/L(Hct<33%)者的致残率及死亡率增高。新近研究认为，Hct正常或接近正常更合适。对伴心脏病者来说，较高的目标Hb或Hct是否合适尚不能确定。由于相关文献并

16、未按性别分类研究，所提供的Hb及Hct对男女性患者均适用。当Hb小于100g/L时，患者的预后往往差。与Hb113g/L的多囊肾患者相比，Hb99g/L的慢性肾小球肾炎所致的透析患者存活期短，但PDK本身的预后可能就不同于其它疾病组。有研究表明，Hb110g/L组较Hb100110g/L者存活率并无改善，而多数研究表明，Hb及Hct水平越高，存活率越高。但伴心脏病者并不一定完全如此。在美国等经济发达国家，EPO治疗的目标Hb及Hct能常规地保持这一水平与其经济水平及医疗补偿制度有关，在发展中国家常规实施可能有较大实际困难10。4.3铁剂治疗11，12指南条款五：铁代谢的评估铁代谢状态必须采用转

17、铁蛋白百分饱和度(TSAT)及血清铁水平来监测(证据)指南条款六：目标铁代谢水平1.CKD患者必须有充足铁以便Hb或Hct达到并保持在110120g/L或33%36%之间(证据)2.为达到并保持上述目标Hb或Hct，患者必须服用铁剂以保持TSAT大于20%，且血清铁蛋白大于100g/L(证据)3.对TSAT大于20%且血清铁蛋白大于100gL的贫血(Hb或Hct分别<110g/L或33%)血透患者来说，及对需要大剂量EPO治疗才能保持Hb或Hct在110120g/L或33%36%的各类患者来说，其首次疗程的铁剂治疗(8到10周内静脉注射铁剂1g)的反应必须得到密切观察(观点)。如果患者对

18、上述首次疗程的铁剂治疗的反应是Hb与Hct均未增加，且铁蛋白与TAST水平亦无上升，则应在不改变EPO剂量的同时再予一疗程的静脉铁剂治疗(观点)。第二疗程结束后若Hb、Hct无上升，而TSAT或铁蛋白有所上升，则应将静脉铁剂用量减至能保持TSAT大于20%及血清铁蛋白大于100g/L的最小量(观点)。反之，若EPO治疗剂量不变、上述任一疗程的静脉铁剂治疗之后Hb或Hct出现上升时；或EPO治疗剂量减少，而Hct能保持稳定时，那么810周内再静脉注射铁剂1g是合情合理的，其目的是达到并保持Hb或Hct在110120g/L或3336%之间(观点)。4.如果TSAT的升幅大于50%或/和血清铁蛋白已

19、升至800g/L以上水平时，CKD患者的Hb或Hct治疗后上升的可能性很小，或在减少原有EPO剂量的条件下进一步保持原有Hb或Hct水平的可能性很小。指南条款七：铁代谢的监测1.在EPO治疗初及增加EPO剂量时，静脉补铁者应每月复查一次TSAT及铁蛋白，而静脉补铁者至少3个月测一次，直至达到目标Hb、Hct。2.达到目标Hb、Hct后，至少每3月复查一次TSAT及铁蛋白。3.每周静脉补铁量小于100mg时，不需为了获得更精确的铁代谢指数而停药。4.如静脉补铁每周大于1000mg，在复查铁代谢指标前应停药2周。5.未接受EPO治疗且TSA20%铁蛋白100g/L的CKD患者应每36个月评价一次。

20、指南条款八：铁剂的服法13，141.为保证CKD患者达到并保持Hb在110120g/L(Hct在33%36%)，EPO治疗的同时必须服用铁剂以防缺铁及保持适当铁贮备。(证据)2.口服补铁时，成人每日服用元素铁至少200mg，儿童每公斤体重每天服元素铁23mg。3.成年的CKD患者、家庭血液透析患者及腹膜透析患者单纯口服铁剂时可能仍不能满足适当铁代谢的需求(证据)。因此，可(在初次试用25mg后)采用一次性静推5001000mg右旋糖酐铁(严格注意部分国产静脉注射铁剂的不耐受)，视需要可重复给药。至2000年元月前，没有人推荐一次大剂量静推葡萄糖酸铁。(观点)4.血透患者试用口服铁剂补铁治疗的方

21、案目前是可接受的，但口服铁剂不能保持TSAT>20%、血清铁蛋白>100g/L且Hb达到110120g/L或Hct在33%36%。(证据)5.要保持Hb在110120g/L(Hct在33%36%)之间，大多数血透患者需要定期静脉注射铁剂。(证据)6.静脉补铁可按多种方案进行。如果TSAT<20%且/或血清铁蛋白<100g/L，贫血专家工作组推荐成年患者每次透析时静脉注射100mg共10次或每次125mg共8次(观点)。如果TSAT仍然<20%或/和血清铁蛋白仍然<100g/L，建议按上述方法再用一疗程。一旦TSAT20%且血清铁蛋白100g/L，静脉注射铁剂

22、的推荐剂量为每周25125mg(参见“指南条款六：目标铁代谢水平”)(观点)。每周三次至每两周一次静脉给药以便12周内铁剂补充的总量达到2501000mg，这种间隔方案也都是可取的。(观点)7.当TSAT达到20%50%、血清铁蛋白达到100800g/L时，多数患者的Hb能达到110120g/L(Hct达到33%36%)(证据)。当患者的TSAT>50%或/和铁蛋白>800g/L，应停用静脉铁剂，停用期可达3个月，其间若再用静脉铁剂治疗，必须先复查铁代谢指标(观点)。当TSAT降至50%以下且血清铁蛋白降至800g/L以下，可恢复静脉补充铁剂，每周一次，剂量减少1/31/2。8.达

23、到目标Hb/Hct水平及铁贮备后，血透患者静脉注射铁剂的维持剂量为25125mg/周不等。目的是通过每周静脉补充一定量的铁剂以保证血透患者在安全且稳定的铁代谢水平上保持目标Hb/Hct。在维持治疗过程中，至少每3月对铁代谢水平监测一次，监测的指标是TSAT及血清铁蛋白。(观点)9.需要采用静脉铁剂维持的CKD患者无需口服铁剂治疗。指南条款九：试用量静脉铁剂的用法1518首次静脉滴注右旋糖酐铁之前，应静脉注射一次试验剂量为25mg的右旋糖酐铁(成年患者)。体重在10kg以下的儿童为10mg，在1020kg的儿童为15mg。如无快速过敏反应发生，以后常规静脉注射右旋糖酐铁时无需再做过敏实验。按包装

24、说明，右旋糖酐铁应缓慢静推，每分钟不超过1ml。(观点)成人静脉注射葡萄糖酸铁之前，也应当用25mg作一次试验。如无快速过敏反应发生，以后常规静脉补葡萄糖酸铁时无需再做过敏实验。按包装说明，试验用的葡萄糖酸铁应当稀释于50ml注射用生理盐水中，静滴60min。另外，按包装说明，葡萄糖酸铁对儿童患者是否安全有效尚未确定。静注右旋糖酐铁及葡萄糖酸铁均会发生急性副作用。而静注右旋糖酐铁还可能引起迟发性副作用。出现过敏反应的患者不到1%，严重过敏反应极少见。静滴右旋糖酐铁致死者临床报道极少，而葡萄糖酸铁尚无致死性报道。有多种药物过敏史的患者易对右旋糖酐铁发生急性副作用。过敏反应多发生于静滴后数分钟内，

25、静推肾上腺素、苯海拉明及皮质激素后很快好转。试验量铁剂静滴后应观察1560min，确保没有过敏反应发生。指南条款十：口服补铁口服补铁时，成人患者应每日分23次共服元素铁200mg，儿童用量为23mg/(kg·d)。空腹且不同时服其他药物时，口服铁剂吸收最好。(观点)在CKD及腹透患者每日铁丢失量很少时，每天口服200mg元素铁即可补充丢失的铁并保证有正常的造血。红细胞生成亢进时，也包括EPO治疗时，肠道铁吸收就增加。而当铁蛋白大于100g/L、TSAT>20%时，肠道铁吸收就减少到很低的水平。口服的铁剂应为铁盐形式，如硫酸铁、富马酸铁、葡萄糖酸铁，价格较为便宜。而多糖铁价格昂贵

26、，副作用多(如恶心、呕吐、腹部不适)，效果也不一定好。口服铁剂前2h或服后1h进食可影响铁吸收，磷酸铝吸附剂也可降低铁吸收。口服不能耐受的患者可以小剂量多次服用，或睡前服用。总之，指南条款五至十讨论了保证有效RBC生成的补铁问题，包括“何时补”、“补多少”及“如何补”。1993年，50%以上的美国CDK患者存在缺铁的问题，在目前中国CKD患者中，缺铁可能更严重。监测铁代谢的最佳指标包括TSATTAST=血清铁×100/总铁结合力(即循环中的转铁蛋白)及血清铁蛋白，前者主要反映RBC生成中可即时利用的铁，而后者更主要地反映铁贮备，两者同时大幅下降者缺铁可能性大，而两者不明显下降者炎症性

27、铁利用障碍可能性大。EPO治疗后血清铁蛋白继续下降多说明是铁缺乏，如果血清铁蛋白绝对上升而TSAT猛然下降则说明是炎症性铁利用障碍。对于CKD患者来说，TAST<20%时即说明绝对性缺铁，不过部分患者即使TSAT<20%仍能维持Hb在目标范围。在欧洲，低色素红细胞百分比(<10%)也用于判断铁代谢状态。而骨髓活检不便于用来反复监测铁代谢。成年CKD患者在三个月内Hct由25%提升至35%所需铁剂的总量为1000mg，其中600mg用于RBC合成，另400mg补充持续性失铁，达到目标Hct后每三个月的补铁量为400500mg。有人提出在EPO治疗之前，应先补铁将TSAT提升至2

28、5%35%及血清铁蛋白提升至200400g/L。静脉补铁优于口服补铁，前者可节省EPO用量及增加(或许有独立的作用)EPO效应。对大多血透患者来说，只有静脉补铁才能满足达到及保持目标Hct的要求，极少部分血透患者以及较多腹透及非透析患者采用口服补铁也能达到并保持目标Hct。关于铁过量的认定在CKD患者中仍然是有争议的问题，目前尚没有公认的界定指标，多数含铁血黄素沉积症者为输血所致(其TAST多超过80%)，TAST超过50%是否有害尚未证实，而目前临床上无需将TAST提升至50%以上。血清铁蛋白保持在300800g/L的透析患者并不发生铁过量相关并发症。一旦TAST及铁蛋白超过上述范围，应停用

29、静脉铁剂，因为铁过量可能增加感染的机会，长期血透患者的肝脏损害应与病毒性肝炎相鉴别。4.4EPO的应用EPO刚用于临床时，因为不能肯定它是否有效及其有效剂量是多少，所以首先采用的给药途径是静脉用药，以便让100%的EPO完全吸收且直接到造血组织中发挥作用。此后药代动力学研究发现，皮下注射EPO较同等剂量静脉用药的有效血药浓度持续时间更长，所以EPO多采用皮下注射。皮下用药较静脉用药更有效，鉴于此，贫血组专家推荐皮下注射为EPO的最佳给药方法。指南条款十一：EPO的服用途径1.CKD患者及腹透患者应采用皮下注射EPO。(观点)2.血透患者的最有效EPO给药途径为皮下注射。(观点)3.皮下注射EP

30、O时，每次的注射部位应轮换变动。(观点)同样地达到相同目标Hb水平，皮下给药较静脉给药要节省EPO15%50%，多数CRF患者及腹透患者不接受静脉给药。因血透患者静脉给药更方便，部分患者不接受皮下注射且不考虑EPO费用问题，EPO静脉给药未尝不可。在发展中国家，EPO的用药途径应尽量采用皮下注射。另外，适当增加给药频度可能提高EPO的效果，同等剂量的EPO分每周三次注射较每周一次更好，但每天注射并不一定比每周23次好。指南条款十二：EPO的起始用法1.皮下注射成人患者皮下注射EPO剂量应为80120U/(kg·周)(通常为6000U/周)，分为23次给药。与5岁以上的儿科患者及成人患

31、者相比，5岁以下的患儿通常需要更大剂量(300U/kg·周)。2.静脉用药血透患者若开始EPO治疗时就采用静脉给药，其剂量应为120180U/(kg·周)(通常是9000U/周)，分3次给药。指南条款十三：改静脉注射EPO为皮下注射1.血透患者在改静脉注射EPO为皮下注射时，若Hb及Hct尚未达到目标值，应将其每周静脉用药的总量分23次皮下注射。2.血透患者在改静脉注射EPO为皮下注射后，自Hb及Hct达到目标之日起，皮下注射EPO的剂量应为原每周静脉用药总量的三分之二(观点)。再往后的剂量应根据“指南条款十六：EPO剂量的调整”作相应的调整。尽管大量的研究表明皮下EPO用

32、量较静脉用量小，但临床上仍有较大的个体差别。因此改换EPO给药途径后，对血透患者皮下注射EPO的治疗反应必须得到严密监测，其剂量调整做到个体化，避免过高的Hb水平。如果换成皮下注射后，维持目标Hb及Hct的皮下注射剂量较原静脉用药剂量还大时，应再恢复静脉注射。指南条款十四：启用或转用皮下注射EPO的策略为使更多的患者接受皮下注射EPO，下列策略可供采用：(观点)1.患者开始透析后，继续采用皮下注射EPO的给药途径。2.向透析患者宣教皮下注射的优点(既省钱又更有效)。3.制订科室通行制度，规定所有血透患者一开始就用皮下注射，并统一注射时间。4.采用最小口径的注射用针(如29号针)。5.采用多种剂

33、量规格的含苯乙醇的EPO。6.将每周总剂量分次注射(每次注射体积越小，不适感越小)。7.每周总剂量小的患者应采用每周一次注射的方法。8.在上肢、大腿及前腹壁等部位轮换注射。9.只要有可能，就应鼓动患者自己注射EPO。指南条款十五：EPO治疗过程中监测Hb及Hct自治疗开始起或自EPO剂量调整之后，直至稳定的目标Hb/Hct、及EPO用量达到之前，对患者的Hb/Hct应每12周监测一次。稳定的目标Hb/Hct一旦达到及EPO用量确定之后，应对患者的Hb/Hct每24周监测一次。指南条款十六：调整EPO剂量如果在开始EPO治疗后或在增加EPO剂量后，Hct在24周内的升幅<2%，则EPO用量

34、应增加50%。如果开始EPO治疗或增加EPO剂量后，Hb(Hct)每月上升的绝对值超过30g/L(8%)，或Hb(Hct)超过目标值，则EPO的每周剂量应减少25%。EPO的每周剂量调整后，每次给药剂量及每周给药频率也作相应调整。(观点)EPO给药方案应根据患者的反应作个体化调整，从EPO的治疗反应来看，患者可分为快反应型与慢反应型，前者在常规剂量的EPO治疗后，Hb及Hct于1月内上升幅度达到8%或超过目标值，而后者则在治疗后Hb及Hct缓慢上升，所以有人主张前者在达到或超过目标值后应停用EPO治疗12周，而后EPO用量改为原剂量的75%，或EPO注射频率下调。如果暂停EPO后Hb及Hct上

35、升速度明显下降，而致Hb出现大幅起伏。因此多数学者主张对快反应者采用减量或延长给药间期方案。指南条款十七：皮下用药不能耐受者改静脉用药血透患者不能耐受皮下注射EPO时应改为静脉用药。静脉注射EPO用量应比原皮下用量高出50%，或直接按120180U/(kg·周)(通常为9000U/周)分三次给药。(观点)指南条款十八：EPO腹腔内用药不能采用皮下注射及静脉注射EPO的腹透患者可考虑腹腔内用药。腹腔给药时要求腹腔中透析液已排空或残贮很少。腹腔注射所需剂量可能大于静脉注射及皮下注射的剂量。(证据)腹腔中注射EPO可能为透析液所稀释，从而延缓了EPO的吸收。出于这一原故，腹腔注射EPO的剂

36、量要大于静脉及皮下注射的剂量。而腹腔中贮有较多透析液时注射EPO可能造成未吸收的EPO随透析液排出而浪费。指南条款十九：围手术期及并发性疾病时EPO用量当患者接受手术、合并重症急性疾病或因急性失血需输血时，需调整EPO用量。发生感染、肿瘤及慢性炎性疾病时，或在手术以后，机体对EPO的反应会发生改变。具体情形下如何调整尚无确定方案。功能的肾移植术后，通常在830天移植肾分泌EPO才恢复正常，此前是否该用EPO治疗亦无资料支持。手术或其它可预料的失血合并症发生前加大EPO用量的做法也开始有证据支持。4.5EPO不敏感95%的患者静注EPO450U/(kg·周)或皮下注射EPO300U/(

37、kg·周)46月后，Hb及Hct水平明显上升，提示铁储备充足。当铁储备充足时予以上剂量的EPO仍不能达到目标Hb及Hct者视为EPO不敏感。指南条款二十：EPO治疗不敏感的原因19，20EPO治疗不敏感的最常见原因是缺铁。铁储备已补足仍对EPO治疗不敏感者，应考虑以下原因：1.感染或炎症(如透析通路相关的感染、外科性炎症、AIDS、SLE)通过细胞因子影响EPO疗效，可检测C反应蛋白(CRP)推测其影响。去除感染灶可恢复EPO效应。以血透患者的血管通路感染和CAPD患者的腹膜炎最常见。2.慢性失血是临床上应考虑的常见原因，通过引起缺铁而致EPO不敏感。3.纤维性骨炎纤维性骨炎的纤维化

38、程度与EPO的敏感性呈反比。因红骨髓组织纤维化所致。4.铝中毒仅延长达到目标Hb的时间，并不影响EPO的治疗反应。5.血红蛋白病(如及型地中海贫血，镰刀状细胞性贫血)及型地中海贫血、镰刀状细胞性贫血对EPO反应不敏感，即使大剂量长疗程使用EPO，效果仍然不佳。这类疾病在亚洲更多见。6.叶酸或维生素B12缺乏尽管多数研究表明，EPO发挥疗效并不需要额外补充叶酸或维生素B12，但EPO不敏感者加用叶酸及维生素B12有利于EPO最大限度发挥作用。叶酸及维生素B12不足时，EPO治疗可能引起巨细胞血症(未成熟网红细胞入血)。不过，铁负荷过大也能引起巨细胞血症。7.多发性骨髓瘤文献中有部分患者对EPO反

39、应较差。8.营养不良低白蛋白血症的透析患者通常合并Hb下降，这类患者常有慢性炎症反应。9.溶血除上述原因以外，有两项研究发现血清CRP水平可以预测EPO疗效。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)能否影响EPO疗效一度引起争议，尽管基础研究提示ACEI可能抑制造血组织对EPO的反应性，但临床上仍无充足有力的研究依据对这一问题作出结论。新近报道的两项研究结果相互矛盾，其一结论认为，依拉普利控制高血压的患者要达到相同Hb水平所需EPO用量较心痛定控制者多出75%，而另一结论认为，用与未用ACEI的血透患者EPO需要量无差别。多数学者持ACEI能影响EPO疗效的观点，主张临床上难以解释的EPO不敏感者应

40、停用或不用AECI21。除多发性骨髓瘤外，其它的恶性肿瘤也可能引起贫血，EPO疗效不佳时通常要增大用量。指南条款二十一：血液专科医师会诊时机如果按“指南条款二十：EPO治疗不敏感的原因”检查仍未发现EPO不敏感的原因时，建议请血液科医师会诊。(观点)指南条款二十二：EPO不敏感患者EPO不敏感患者的贫血治疗可采用EPO时代之前的贫血疗法。(观点)目前尚没有任何疗法较EPO治疗肾性贫血更有效。其它方法或仅部分显效或无效，还常常伴有严重副作用。以下方法可能对部分未用EPO治疗的透析患者有效，但不能肯定EPO不敏感者使用后能增强EPO的疗效。1.肉毒碱：有报道认为肉毒碱增加对EPO的效应，减少EPO

41、用量，但这些研究多未设对照，样本小。一研究比较肉毒碱治疗组与安慰剂组对EPO的剂量反应，肉毒碱治疗组对EPO反应增强，但不能排除其铁储备充足的原因。2.雄激素：雄激素是否能改善EPO效应仍有争议。近年来有研究指出，雄激素(用在50岁以上的男性患者)治疗贫血的疗效与EPO相当(50岁以下的男性及所有女性患者)，且价格较EPO便宜。没有资料证实EPO和雄激素合用会更有效或EPO疗效有提高。但雄激素有副作用，尤其对女性患者。3.透析配方、透析充分性及膜的生物相容性：这一方面也不确定。近来，一些说服力不充分的临床研究表明，EPO的疗效与透析的充分性或透析的剂量有关。这更适用于严重的尿毒症患者。4.6红

42、细胞成分输血的意义指南条款二十三：慢性肾衰患者接受红细胞成分输血红细胞成分输血的指征包括：1.已出现贫血相关症状及体征的严重贫血者，如急性失血致血流动力学不稳定者。(观点)2.伴慢性失血的EPO不敏感患者红细胞成分输血时应遵从美国内科医师的如下原则：确定贫血的性质及纠正的可能性，以便可纠正的贫血得到相应的治疗；确定通过红细胞成分输血可以减轻相应症状及体征。如果没有可能逆转的症状及体征，则不要输血。4.7EPO治疗可能相关的副作用EPO进入临床应用初期，临床研究规模较小，多无对照，因此出现了有关EPO治疗的多种副作用的大量报道。其中多数副作用在此后的应用中并未出现，而且非肾性贫血患者应用EPO治

43、疗后也未见此类副作用，提示EPO治疗可能不是这类副作用的直接原因。指南条款二十四：EPO治疗的副作用高血压所有CKD患者均应监测血压，特别是初用EPO者。为了控制EPO治疗相关的血压升高，应当采用降压治疗或在原降压方案中增加降压药物，Hb及Hct迅速上升者应当同时减少EPO剂量。此次，专家组总结了47篇文献，涉及3428例EPO治疗患者，其高血压的发生率为23%。EPO治疗中高血压的发生与多种因素相关，其中内皮细胞及血管平滑肌细胞的作用为近期多数研究者所关注。体外研究证实，EPO可能抑制IL1诱导的血管平滑肌细胞凋亡而导致高血压，因为一氧化氮的合成受到抑制，不过有作者将人内皮细胞与EPO(4U

44、/ml)一起培养16天，一氧化氮合成酶mRNA水平增高，但内皮素水平不变，提示EPO对内皮细胞有舒张作用。体内实验中静脉一次予100U/kgEPO导致平均动脉压上升，但皮下给药则不致血压升高。平均动脉压升高与血浆内皮素/前内皮素比值升高有关，也可能与细胞内离子钙增加及一氧化氮抵抗有关。高血压发生率与EPO用量及Hct水平无关。非肾性贫血患者应用EPO治疗是否发生高血压未见报道。EPO治疗后出现高血压或高血压恶化与血管壁反应性增高、红细胞增多引起的血流动力学改变有关。非难治性高血压者不必停用EPO。应用EPO后出现的高血压治疗与常规血透患者的高血压治疗无差别。高血压脑病者停EPO直至病情平稳。指

45、南条款二十五：EPO治疗的副作用癫痫无须因顾虑EPO治疗后新发作的癫痫或有癫痫病史者发作频率改变而对患者的活动加以限制。癫痫病史不是EPO治疗的禁忌证。(证据)尽管早期的临床观察发现EPO治疗的最初3月有癫痫发作增多的现象，但随后的研究说明没有证据证实EPO治疗增加癫痫风险性，除非有高血压脑病。有癫痫病史者也无须禁用EPO治疗，因为没有研究结果证明EPO治疗的ESRD患者的癫痫发作风险更大。十项研究中的EPO治疗患者在头三个月癫痫发生率为013%，均未报道EPO治疗前有无癫痫史。有一项对照性研究报道未接受EPO治疗的透析患者的癫痫发生率为5%。指南条款二十六：EPO治疗的副作用血栓栓塞趋势增加

46、1.无论是自体血管瘘还是合成血管的透析通路，EPO治疗后无须额外加大对血管通路血栓形成的监测力度。(证据)2.与未用EPO治疗的患者相比，EPO治疗的血透患者无须增大肝素用量。(证据)该专家组共综合了26项研究的结果，涉及4110血透病例，EPO治疗的目标Hct为<36%，而实际的Hct为34%，其血管通路血栓形成的总体发生率为7.5%。有一项研究比较了用EPO治疗与未用EPO治疗的两组患者，并未发现两组间血管通路血栓发生率存在差异。EPO治疗并不促进自身血管瘘的进行性狭窄。尽管Hct上升至30%以上后，患者的血液凝血功能有明显改善，但北美的多中心研究没有证据支持EPO治疗者Hct升高后

47、需要增加透析器肝素的用量。不过，欧洲的一研究指出，透析器中肝素的用量需要增加20%40%。虽然接受EPO治疗的血透患者逐年增加，但尸检资料表明，血透患者的肺部血栓发生率无变化。一组小例数的研究，报道腹透患者EPO治疗后外周血缺血性疾病的发生率增加。接受EPO治疗的糖尿病患者的情形可能不同，本指南中未加以说明，可能与目前尚没有大型前瞻性随机研究有关指南条款二十七：EPO治疗的副作用高钾血症与未用EPO治疗相比，EPO治疗的血透患者无须增大血清钾的监测力度。(证据)早期EPO治疗的报道指出，EPO治疗可导致严重高血钾，而新近的研究否定了EPO治疗的这一副作用。五篇报道中的1167例EPO治疗者中仅

48、12例出现高血钾，另两个病例数达1000例的研究报道中，高钾血症的发生率不到1%。有研究表明，EPO治疗组高钾血症的发生率与非EPO治疗组相当，甚至更低。参考文献1 Richardson D ，Bartlett C ，Will EJ . Optimizing erythropoietin therapy in hemodialysis patients. AmJ Kidney Dis ，2001 Jul ，38(1) ：1092 Collins AJ ，Ma JZ ，Ebben J . Impact of hematocrit on morbidity and mortality. Semin

49、 Nephrol ，2000 Jul ，20(4) ：3453 Eschbach JW. Current concepts of anemia management in chronic renal failure ：impact of NKF2DOQI. Semin Nephrol ，2000 ，20 (4) ：3204 Garabed Eknoyan ，Nathan WLevin ，Joseph W Eschbach et al . Continuous Quality Improvement ： DOQI Becomes K/ DOQI and Its Updated. Am J Kid

50、ney Dis ，2001 ，37 ：1795 Earl P. Steinberg ，Garabed Eknoyan ，Nathan W.Levin et al .Methods used to evaluate the quality of evidence underlying the national kidney foundation-dialysis outcomes quality initiative clinical practice guidelines ： description ，findings ，and implications. AmJ Kidney Dis ，20

51、00 ，36 ：16 European Renal Association-European Dialysis and Transplant Association. European best practice guidelines for the management of anemia in patients with chronic renal failure. Nephrol Dial Transplant ， 1999 ， 14(Suppl . 5) ：17 National Kidney Foundation ：NKF-K/ DOQI Clinical Practice Guidelines ：Update 2000. AmJ Kidney Dis ，2001 ，37(Suppl 1)