肝细胞癌分期和治疗选择研究生讲义

1、肝细胞癌分期和治疗选择研究生讲义HBV携带者流行率8%资料不详HCC的年发病率13/10万310 /10万10150 /10万资料不详l合并HBV感染和肝硬化制约治疗方法的选择肝储备限制拟切除的肝体积l外科切除率低、复发率高肿瘤肝内播散和多中心起源肝外转移倾向l治疗综合评价体系不一治疗随意性较强(首诊医生的知识和能力影响)缺乏多学科会诊和讨论机制我国我国HCCHCC治疗面临的挑战治疗面临的挑战【肝细胞癌的分期肝细胞癌的分期】o Okuda分期o 法国分期系统o 意大利肝癌计划(CLIP)评分系统o 香港中文大学预后指标(CUPI)评分系统o TNM分期o 巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期 肝细

2、胞癌的临床分期并沒有一定的共识，各种分期侧重点不同，各有优劣。至少有6种以上的分类系统被提出：1 1、OkudaOkuda分期分期期(0项）；期(12项)；期(34项)3mgdl3mgdl胆红素3gdl3gdl白蛋白无有腹水50%50%肿瘤占据肝脏Okuda分期分期（1985）兼顾肿瘤浸润程度和肝功能，可预测晚期肝癌和肝病的预后不能区分肿瘤的早期与晚期，不能指导治疗方法的选择2 2、 CLIPCLIP评分评分Child-Pugh肿瘤形态甲胎蛋白门静脉癌栓2分C巨块,肝脏50% 1分 B多发,肝脏50%400有0分A单个,肝脏50%400无意大利肝癌项目评分(The Cancer of the

3、Liver Italian Group Score,CLIP)o基于435例HCC患者回顾性研究提出的一套评分系统。类似于Okuda分期，未能按分期提供适当的治疗方法o依据肿瘤分期(TNM)、肝功能、病人一般情况o分三期，预估2年存活率分別为51、16及3o 类似于Okuda分期，比较适用于晚期肝癌患者 3 3、法国分期系统、法国分期系统I I期期 T T1 1 (单个，无血管侵犯)IIII期期 T T2 2(单个，伴微小血管侵犯；或多个直径5cm)IIIIII期期IIIa T T3 3(多个，直径5cm；或侵犯门静脉或肝静脉主要分支)IIIb T T4 4(单个或多个，伴胆囊外邻近器官侵犯或

4、穿破脏层腹膜)IIIc N N1 1(有局部淋巴结转移)IVIV期期 M M1 1(有远处转移)4 4、TNMTNM分期分期lTNM分期较为规范、经典和期可Ro切除期部分可切除或姑息切除期手术禁忌l局限性在于约75肝癌确诊时已不能切除血管侵犯及淋巴转移在术前不易准确评估肝功能状况未纳入分期评估5 5、巴塞罗那临床肝癌(BCLC)分期1年生存10%3年生存 20%40%5年生存50%70%新药TACEPEI/RF肝移肝移植植有无手术手术切除切除伴发疾病升高正常门脉压胆红素终末期终末期D支持对症晚期晚期C门脉浸润N1，M1 PS 12中期中期B多发肿瘤PS 0早期早期A单发，或3个，3cm；PS

5、0极早期极早期0单发2 Okuda3; ChildC；分期分期ACOkuda12；ChildAB；PS 02分期分期0ChildA；PS 0lBCLC比较全面地考虑了肿瘤、肝功能和全身情况l循证医学高级别证据支持，全球范围比较公认、采用l分期提供了肝癌各期的治疗选择l该分期将部分可切除的肝癌纳入到姑息治疗肝癌的分期方法肝癌的分期方法标准标准参考指标参考指标优缺点优缺点肿瘤因素肿瘤因素肝功能肝功能健康状态健康状态Okuda累及50%肝脏胆红素腹水 白蛋白仅适合中晚期预后价值低French门脉侵犯 AFP胆红素 AKP卡氏评分不适合早期CLIP累及50%肝脏门脉侵犯 AFPChild-Pugh不指

6、导治疗方案BCLCBCLC门脉侵犯门脉侵犯肝外转移肝外转移形态学形态学 OkudaOkudaChild-PughChild-Pugh胆红素胆红素门脉高压门脉高压行为状态行为状态评分评分适用于各期患者适用于各期患者指导治疗指导治疗预测预后预测预后CUPITNMAFP胆红素 AKP腹水症状评分香港学者仅对HBV相关HCC做过评价TNM血管侵犯远处转移形态学指导手术无肝功能指标JISTNMChild-Pugh仅对日本患者做过评价13【肝细胞癌的治疗选择肝细胞癌的治疗选择】手术切除手术切除肝移植肝移植局部消融疗法局部消融疗法酒精注射射频射频、冷冻激光、微波聚焦超声放射介入放射介入(TACE)(TACE

7、)放射治疗化学药物免疫治疗靶向药物基于临床分期（肝功能和肿瘤条件）选择合理有效方法o肝叶肝叶( (段段) )切除的基础切除的基础肝脏的解剖分段肝脏的解剖分段Rex-Cantlie线相关问题相关问题o均有独立的“蒂”o边界不是“线”而是复杂的“面”o外科划分：阻断血流法；染色法Couinaud分段()一、外科切除一、外科切除首选和最有效方法只有10%30%适合手术提高 R0切除率是改善预后的关键o 适应证的判断适应证的判断肝功能允许范围内选择适合肿瘤进展程度的术式肿瘤条件和肝功能条件的权衡过分追求根治性切除过分考虑安全o 肝功能条件肝功能条件Child-Pugh分级 A级患者能耐受肝切除术 B级

8、可以耐受局部切除 C级麻醉及手术风险极大o 肿瘤条件肿瘤条件 若S8 有一3cm肿瘤切除S8 (ICG-R15 20%) 右前叶右半肝 若5cm，肿瘤靠近或累及S5右前叶右前叶右半肝切除右半肝切除右半肝切除左半肝切除左半肝切除肝门部血管的解剖和控制肝门部血管的解剖和控制Belghiti悬吊术悬吊术o控制入肝血流控制入肝血流减少术中出血减少术中出血n Pringle s Maneuvern选择性阻断（半肝或段叶血流阻断）o保护残肝：保护残肝：保证安全切缘条件下的不规 则切除，尽可能多地保存肝组织术前术后1月肝右前叶肝右前叶(+ )(+ )切除切除( (女，女，2929岁岁) )o 合并门静脉高压

9、症合并门静脉高压症 套扎前套扎前 套扎套扎12次次 套扎套扎34次次o 术后肝衰竭的预防术后肝衰竭的预防术前术前适应证的选择充分准备术中合理的切除范围精准切除、减少出血缩短手术及肝门阻断时间术后支持及护肝药物避免/去除损肝因素5年累计复发率77%100%血管侵犯肝硬化肝炎病毒的活动性(肿瘤)无包膜、多发、分化差 o术后复发术后复发二、肝移植术二、肝移植术o 适应证国内尚无统一标准o 国际上广泛采用Milan标准n肿瘤单个，直径5cm；或肿瘤3个，最大直径3cmn不伴有血管及淋巴结侵犯o5年生存率60%75%，无瘤生存率50% （显著优于肝切除的患者）三、局部消融治疗三、局部消融治疗 以射频射频

10、和微波为代表的局部治疗近20年发展迅速，成为继手术切除、介入治疗后的第3 3大肝癌治疗手段。肝癌的局部消融治疗包括：射频、微波冷冻瘤内无水酒精注射术高聚集超声等o 1993年Rossi等首先报道RFA治疗13例肝癌（姑息治疗手段）o 1996年Rossi报道39例小肝癌（3.0 cm）长期结果：（术后1/3/5年生存率分别97.0%/68.0/40.0） oRFA治疗肝癌效果o 2007年翟博等报道359例较大肝癌RFA治疗结果：o 2007年陈敏山等报道803例肝癌RFA治疗结果：(其中a和b期患者5年生存率分别61.9%、42.2%)肿瘤直径肿瘤直径1、3、5年生存率45cm78.2%48

11、.1%17.6%56cm66.3%36.4%9.7%6cm53.6%28.1%0l适应证的选择（肝癌规范化诊治专家共识（2008） 单发肿瘤直径3 cm可获得根治性消融；直径5 cm的单发肿瘤或最大直径3 cm的3个（？）以内多发结节的早期肝癌，射频消融是外科手术以外的最好选择。不愿手术治疗的小肝癌以及深部或中心型小肝癌手术后复发、中晚期癌等各种原因不能手术切除的肝癌 转移性肝肿瘤也可采取消融治疗o现有技术水平不推荐对 5cm 的病灶单纯施行消融治疗o肿瘤距肝门部肝总管、左右肝管的距离应至少为5mmo对位于肝表面、邻近心膈、胃肠管区域的肿瘤，可选择开腹或腹腔镜下治疗，也可以射频结合无水酒精注射

12、。Radio-Frequency Ablationo常见消融手段的选择o 射频消融射频消融 (RFA)： 与酒精消融比较，几项RCT显示，RFA对35 cm的肿瘤具有根治率高、所需治疗次数少和远期生存率高的显著优势。 射频消融存在的主要问题是穿刺所致周围脏器损伤（大血管、肠管、胆管、膈肌等）o微波消融微波消融 (MWA)： 也是常用的热消融方法 随机和回顾性比较研究表明，MWA和RFA在局部疗效、并发症发生率以及远期生存方面无显著差异。percutaneous ethanol injection 3. 无水酒精注射（无水酒精注射（PEI） 适用于直径3 cm以内的小肝癌对3 cm以上不适合手术

13、的肝癌或复发灶也可起到姑息治疗的作用 临床上有10%25%的病灶部位贴近肝门、胆囊、胃肠道等组织脏器，射频或微波等热消融治疗将可能造成损伤。对这些部位的肿瘤可以采用酒精注射或与热消融并用，以防止并发症发生。o小肝癌治疗选择消融或切除？ 数项临床前瞻性随机对照和回顾性比较研究结果均显示局部消融（主要是射频和微波）治疗可获得与手术切除治疗小肝癌相近的远期生存疗效 外科切除的优势是积累的经验丰富、普及率高和复发率低 经皮局部消融并发症低、恢复快、住院时间短 对于35 cm 的小肝癌，外科切除仍是首选 对于肝脏深部或中央型3 cm的肝癌，局部消融获得微创根治性消融，可优先选择四、经导管动脉内化疗栓塞（

14、四、经导管动脉内化疗栓塞（TACETACE） 适合于肿瘤多发或切除术后复发，不宜再手术者 可缩小肿瘤，部分病人获得二期手术机会 多项随机对照研究证实其改善生存 TACE并发症可高达23%肝细胞癌，25y, f, 手术日期 2010.11.32010.3.25 2010.10.21 （3次TACE后）五、分子靶向药物治疗五、分子靶向药物治疗索拉非尼索拉非尼(Sorafenib)(Sorafenib) 多激酶抑制剂引领肝细胞癌分子靶向治疗的研发o2008版NCCN指南推荐SorafenibSorafenib作为晚期HCC的一线治疗用药o欧洲药品管理局(EMEA)和美国食品药品管理局(FDA)于20

15、07年先后批准SorafenibSorafenib用于治疗无法手术切除的HCC2 2项国际多中心随机双盲安慰剂对照项国际多中心随机双盲安慰剂对照期临床试验期临床试验 Llovet JM et al. N Engl J Med.2008；359：378-90 Cheng AL et al. Lancet Oncol. 2009；10：25-34OrientalSHARPSorafenib (n=150) placebo (n=76)HRSorafenib (n=299) placebo (n=303)HR中位中位OS6.5月月4.2月 0.6910.7月月7.9月0.68中位中位TTP2.8月月

16、1.4月0.585.5月月2.8月0.57结果结果: : OS期分别延长47%和44%TTP分别延长73%和74%，不良反应（腹泻、手足皮肤反应、脱发等）结论：结论：循证医学证实的首个延长晚期HCC生存的药物正在进一步探索正在进一步探索SorafenibSorafenib与其他抗肿瘤治疗的与其他抗肿瘤治疗的联合应用联合应用与化疗药物或其他分子靶向药物联合治疗晚期HCC与肝动脉化疗栓塞联合治疗中期HCC根治性治疗根治性治疗( (肝切除或局部消融肝切除或局部消融) )后辅助治疗预后辅助治疗预防复发防复发A Phase III randomized, double-blind, placebo-co

17、ntrolled study of sorafenib as adjuvant treatment for hepatocellular carcinoma after surgical resection or local ablationWith 1114 patients in 29 countries over the last 6 yearsPatients were randomized to receive either 400 mg of sorafenib twice daily or matching placebo for four years or until disease recurrence, whichever comes first.The primary endpoint of the study was recurrence-free survival. Secondary endpo