计算机辅助药物分子设计

1、计算机辅助药物分子设计 药物：药物：是人类用来预防、治疗、诊断疾病，或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的化学品。 新药需求：对生活水平要求提高；对新疾病（HIV、SARS、H1N1）的诊断与治疗；耐药性。 药物的设计与研发：成为一门新的学科。新药研究的三个重要阶段 先导( 导向) 化合物( Lead compound) 的发现; 先导化合物的优化研究; 临床与开发研究。新药物研究的主要途径 天然产物的获得( 先导药物主要来源) ; 现有药物的开发( 包括部分结构改造) ; 生理学机理研究( 包括代谢研究) ; 90年代诞生了组合化学( Combinatorial Chemistry

2、 ) ； 偶然发现与随机筛选 药物合理设计与高通量筛选( Mass Screening or High Throughput Screening )青霉素的发现青霉素的发现 1928年的一天，弗莱明和往常一样，一到年的一天，弗莱明和往常一样，一到实验室，便观察培养皿里的葡萄球菌的生实验室，便观察培养皿里的葡萄球菌的生长情况。突然，他发现一个培养皿里生长长情况。突然，他发现一个培养皿里生长了一团青绿色的霉。了一团青绿色的霉。他注意到，青霉周围呈现出一片清澈。弗他注意到，青霉周围呈现出一片清澈。弗莱明立刻意识到，这是葡萄球菌被杀死的莱明立刻意识到，这是葡萄球菌被杀死的迹象。迹象。为了证实自己的判断

3、，弗莱明用吸管从培为了证实自己的判断，弗莱明用吸管从培养皿中吸取了一滴溶液，涂在干净的玻璃养皿中吸取了一滴溶液，涂在干净的玻璃上，然后放在高倍显微镜下观察。结果，上，然后放在高倍显微镜下观察。结果，溶液里一个葡萄球菌也没有。溶液里一个葡萄球菌也没有。发现，青霉所分泌的物质，对白喉菌、炭发现，青霉所分泌的物质，对白喉菌、炭疽菌等，都有强效的杀菌效果。疽菌等，都有强效的杀菌效果。计算机辅助药物设计 传统药物设计具有很大的盲目性，一般平均要筛选10000种化合物以上才能得到一种新药，因此开发效率很低。 随着计算机技术及计算化学、分子生物学和药物化学的发展，药物设计进入了理性阶段，它是依据生物化学、酶

4、学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对潜在的药物设计靶点，并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特征，利用计算化学和分子模拟方法设计出合理的药物分子。白血病青光眼 药物设计目标：设计一个与受体结合能力强的化合物依据酶催化反应物的结构设计计算受体与配体相互作用的方法 量子化学法QM 分子力学MM 量子化学与分子力学结合方法QM/MM分子力学方法分子力学优缺点优点：优点：计算速度快计算速度快概念清楚，便于理解及应用概念清楚，便于理解及应用缺点：缺点：不能处理电荷的极化现象不能处理电荷的极化现象不能很好处理金属原子不能很好处理金属原子不能处理化学键的断裂不能处理化学键的断裂0.51.0

5、类药5规则 类药五原则，是辉瑞公司资深药物化学家Christopher A. Lipinski在1997年提出的筛选类药分子的五条基本法则，符合Lipinski规则的化合物会有更好的药代动力学性质，在生物体内代谢过程中会有更高的生物利用度，因而也更有可能成为口服药物。类药五原则（rule of five）也称为Lipinski规则，其内容如下：一个小分子药物中要具备以下性质 1.分子量小于500； 2.氢键给体数目小于5； 3.氢键受体数目小于10； 4.脂水分配系数小于5； 5.可旋转键的数量不超过10个。 类药5规则 在长期的实践过程中，药物化学家们对Lipinski规则作出简化，形成“四

6、规则”和“三规则”，但是四规则和三规则有时仍然被称作“五规则”，这里的五指的是各条规则的判别值均为5或500。简化后的四规则去掉了关于可旋转键的数量限制关于可旋转键的数量限制；三规则进一步去掉了对氢键受体数量的去掉了对氢键受体数量的限制限制。这是根据口服药物总结出的经验型规律，是小分子药物设计的有效指导原则。 脂水分配系数脂水分配系数（lipo-hydro partition coefficient） 为化合物在脂相和水相间达到平衡时的浓度比值，通常是以化合物在有机相中的浓度为分子，在水相中的浓度为分母。脂水分配系数越大，越易溶于脂，反之则越易溶于水。易溶于脂的物质在机体内呈现亲脂性或疏水性，

7、而易溶于水的现象称为亲水性脂水分配系数以P表示，化合物在有机相中浓度Co，在水相的浓度Cw octwaterCPC脂水分配系数(cont.)Since the differences are usually on a very large scale, Log10(P) is used.OH1-octanolOHHwater基于密度泛函理论与蛋白模型基于密度泛函理论与蛋白模型的流感病毒抑制剂的设计的流感病毒抑制剂的设计Neuraminidases cleave host receptorshelp release of new virions 流感病毒神经氨酸酶与抑制剂的复合物基于密度泛函与蛋

8、白模型的基于密度泛函与蛋白模型的方法方法 传统力场计算方法：缺点：精度低，不具有普遍性；优点：速度快。 传统量子力学方法：缺点：速度慢，体系小，没有被广泛应用；优点：精度高； 基于蛋白模型与密度泛函的方法：简化计算体系，提高计算精度；蛋白模型方法的应用蛋白模型方法的应用流感病毒抑制剂的设计流感病毒抑制剂的设计 流感病毒的危害性：传染性强 ；威胁生命安全 ，例如H5N1、H1N1。 神经氨酸酶流感药物：扎那米韦(Zanamivir)、奥塞米韦(Oseltamivir) 。 新型流感病毒抑制剂的必要性：抗药性的新变异病毒的出现；提高药效。蛋白质三维晶体结构（PDB:1FKG）受体蛋白质模型（400

9、个原子）DFT方法优化各项构型（蛋白质模型，配体，蛋白质-配体复合体）计算各项能量受体蛋白与配体的相互作用能判断配体与受体的结合能力强弱配体设计配体设计蛋白质三维晶体结构（PDB code:1FKG）受体蛋白质模型（400个原子）DFT方法优化各项构型（蛋白质模型，配体，蛋白质-配体复合体）计算各项的能量受体蛋白与配体的相互作用能判断配体与受体的结合能力强弱配体设计配体设计FKBP12与抑制剂的复合物the binding pocket of FKBP12FKBP12与抑制剂的复合物DFT结果FKBP12与抑制剂的复合物Autodock结果ONHAcNH3+OOR2R1基于奥塞米韦(Oseltamivir)的抑制剂设计 已设计了5个化合物，其活性约为奥塞米韦的100倍。磺酰脲除草剂氯嘧磺隆（CE)与拟南芥乙酰乳酸合成酶复合物的晶体结构配体分子配体分子CE结论：结论：量子力学与模型蛋白相结合的方法