冠状动脉粥样硬化性心脏病抗栓治疗专家共识(第四版更新)

1、精选优质文档-倾情为你奉上冠状动脉粥样硬化性心脏病抗栓治疗专家共识(第四版更新)自去年冠状动脉粥样硬化性心脏病抗栓治疗专家共识推出以来，中国医师协会循证医学专业委员会通过网站和长城会广泛征求临床医师的意见,得到了临床广大医师的热烈响应.从2005年9月至今，参与冠状动脉粥样硬化性心脏病抗栓治疗专家共识的医师已经达到10000多人，提出意见或者修改建议2000多条。中国医师协会循证医学专业委员会根据大家提出的修改意见和建议，同时结合最新公布的临床研究结果，对冠状动脉粥样硬化性心脏病抗栓治疗专家共识进行了再次的修改。为真实反映修改内容，文中增加的文字用红色黑体标注，删除的内容也进行删除标注，请各位

2、医师注意。我们将陆续推出系列指南,欢迎各位医师广泛参与.前言:血栓栓塞是动脉粥样硬化进展及并发症的重要因素，无论是抗血小板治疗还是抗凝治疗，都已成为冠状动脉疾病治疗的基石。抗栓治疗的重点是非ST段抬高急性冠状动脉综合征（NSTE ACS）患者、经皮冠状动脉介入治疗（PCI）围手术期辅助治疗和ST段抬高心肌梗死（STEMI）辅助溶栓、冠状动脉旁路移植术（CABG）后的治疗等，恰当应用抗栓治疗可改善患者的早期和远期临床预后及预防介入治疗的并发症。迄今为止，针对冠心病抗栓治疗的新型药物不断出现并进行了大量循征医学研究，但仍存在一些没有明确的问题，有待于更多的研究和统一认识。此外，更重要的是如何促使中

3、国的临床医生将已经明确的治疗策略积极转化为日常的临床实践。因此，制定一个适合中国国情的治疗策略很有必要。中国医师学会循证医学专业委员会力图根据已有临床试验证据并充分汇总国内专家意见，为临床提供一个简明的抗栓治疗指南，指导冠心病的血栓防治。抗血小板治疗 目前，具有循证医学证据的抗血小板药物包括三类：、二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂、静脉血小板膜糖蛋白GP IIb/IIIa拮抗剂。1不可逆性抑制血小板环氧化酶，从而阻止血栓烷A2的形成，对其他激动剂所引起的血小板聚集没有影响，因此是一种较弱的血小板抑制剂。主要不良反应是出血，特别是胃肠道（GI）出血，但在使用小剂量（75150mg/天）时

4、较少见，没有证据支持常规应用抑酸药物如质子泵抑制剂进行预防。所有怀疑或确诊急性冠状动脉综合征的患者都应当给予，除非有明确禁忌证或存在其他抗栓治疗的禁忌证，如主动脉夹层。的禁忌证包括：不能耐受和过敏（表现为哮喘），活动性出血、严重未控制的高血压、活动性消化性溃疡、活动性出血、血友病或可疑颅内出血。在早期和晚期就诊的冠心病患者中疗效是一致的，一旦就诊，治疗应尽早开始。不同情况下的剂量略有差异：NSTEACS患者，即刻75300mg口服，随后均长期治疗，每天75150mg；l        STEMI：怀疑为STEMI的胸痛患者，

5、应该给予150-300mg嚼服，非肠溶制剂较肠溶制剂经口腔粘膜吸收更快，除非有禁忌证或已经服用；STEMI患者无论是否接受纤溶治疗，初诊时150300mg嚼服，随后长期使用，每天75150mg；l        稳定型、慢性冠状动脉疾病的患者每天75150mg；l        NSTEACS或STEMI后，CABG术前不应停药。且CABG术后应尽快（24小时内）开始（75-300mg）；l     

6、60;  因的生物利用度及抗血小板作用可能延迟，PCI术前至少2小时给予75mg300mg。若应用小剂量（75mg100mg）至少应于术前24小时服药。l        一级预防的获益取决于患者的冠心病危险。对于冠状动脉事件风险大于1.5/年的患者，用于一级预防是安全和值得的；有中等冠状动脉事件风险的患者，（以年龄和心脏危险因素为标准，10年心脏事件风险>10），建议使用75-150mg/天，优于维生素k拮抗剂（VKA）或不接受抗栓治疗。服用后出血或有出血危险因素的患者，推荐使用小剂量(100mg/d)。不能

7、耐受或禁忌使用的患者，可考虑长期使用氯吡格雷75mg/d替代。药物相互作用：不应同时使用布洛芬，布洛芬可能阻断的抗血小板作用。非类固醇抗炎药物不能替代的抗栓作用，不能停用，需要合用非类固醇抗炎药物者，应选择环氧化酶-2（COX-2）抑制剂。正确认识“无效”或“抵抗”：估计有5.240服用患者存在一定程度的耐受性差异，即所谓“抵抗”。抗血小板药物的抵抗可能广泛存在，不能因此而放弃抗血小板治疗。目前，还不推荐常规应用实验室方法测定血小板功能以评价的抗血小板作用。2ADP受体拮抗剂噻吩并吡啶抑制ADP诱导的血小板聚集和活化，其通过与P2Y型特殊巯基受体结合，抑制ADP受体的激活。两种噻吩并吡啶衍生物

8、氯吡格雷和噻氯匹定目前正作为抗血小板药物用于冠心病的治疗和预防。氯吡格雷与噻氯匹定抑制血小板效果相当，但由于噻氯匹定毒性反应中性粒细胞、血小板减少风险更大，现较少使用。和噻吩并吡啶类衍生物的作用机制相互补充，联合应用主要用于NSTE ACS和PCI。氯吡格雷还是过敏者的替代用药。用药方法：氯吡格雷75mg，每日一次，需要快速起效时，负荷剂量300-600mg。噻氯匹定：250mg，每日二次，需要快速起效时，负荷剂量500mg。治疗期间应监测血小板计数和白细胞计数。正在服用氯吡格雷患者，如准备进行CABG，可能的情况下，至少停用5天，最好7天，除非血运重建紧急程度大于出血危险。拟行择期冠状动脉旁

9、路移植手术的患者，建议择期手术前停用氯吡格雷5-7天。一级预防CHARISMA研究针对氯吡格雷对心血管疾病的一级预防进行了探讨，研究入选了至少具有一项危险因素且年龄大于45岁患者15603例，低剂量75-160mg联合或未联合氯吡格雷。结果，在没有明确心血管疾病而仅具有多重危险因素的患者，在基础上加用氯吡格雷并不能明显降低主要疗效终点MI、卒中和心血管死亡。而具有明确心血管疾病的患者，如确诊冠心病和脑血管疾病，有症状外周血管疾病的患者联合应用双重抗血小板药物能降低主要终点。CHARISMA研究提示长期双重抗血小板治疗不适于一级预防，而是对明确冠心病、脑血管疾病和外周动脉疾病的患者能够降低心肌梗

10、死/卒中/心血管死亡的危险12.5，无严重出血危险增加。仅具有多重危险因素的患者，双重抗血小板治疗没有益处。 NSTE ACS急性期和长期治疗CURE研究明确了多靶点抗血小板治疗获益增加，特别是高危NSTE ACS患者。在接受治疗的基础上使用氯吡格雷治疗的患者，24小时的心血管原因死亡、心肌梗死、脑卒中及严重缺血发生的相对风险下降了34。氯吡格雷组致命性出血、需要手术治疗的出血及出血性脑卒中的机率没有增加。不准备进行早期（5天内）介入治疗或冠状动脉旁路移植术的患者，在基础上，尽可能早使用氯吡格雷（首剂300mg负荷剂量，随后75mg每日一次），并维持912个月。氯吡格雷导致的出血增加

11、与手术相关，因此短期内（24小时）进行冠状动脉造影的NSTEACS患者，在冠状动脉病变明确之后尽早开始氯吡格雷治疗。PCI和一种噻吩并吡啶类衍生物合用已成为预防冠脉支架植入术后并发症的标准治疗。氯吡格雷仍优于噻氯匹定。PCI术前：噻吩并吡啶类药物的抗血小板抑制作用滞后，但给予负荷量后抗血小板作用迅速出现，应于PCI术前6小时以上预先给予氯吡格雷负荷量300mg。PCI术前给更高剂量的氯吡格雷（450600mg）较常规负荷量300mg可以使其抗血小板作用更为迅速，从而使行紧急介入治疗术的患者获得更多的益处，6小时内行PCI患者可加大负荷剂量致600mg。PCI-CLARITY研究，证实即使急性S

12、TEMI患者溶栓后在PCI前应用氯吡格雷（负荷300mg）可使死亡、心肌梗死复发或脑卒中减少38。此外，如果由于病变的特殊性(不适合PCI)或PCI相关并发症而需要考虑急诊CABG术的患者，在考虑预先给予氯吡格雷治疗获益的同时，还需要权衡其增加出血的风险。PCI术后：CREDO、PCI-CURE和CLASSIC研究支持急性冠状动脉综合征患者在PCI术后或选择性血管成形术后，长期联合应用和氯吡格雷可降低缺血性事件的发生率。对拟行PCI术的患者，应尽早在基础上应用氯吡格雷（75mg/d）至少9-12个月。对于出血风险不大的患者，应使用至12个月。如术前未用药，应给与负荷剂量（300-600mg）如

13、应用噻氯匹定，植入裸金属支架术后患者应用噻氯匹定2周。如应用氯吡格雷，根据植入支架的种类采取不同疗程：裸金属支架术后至少1个月；雷帕霉素术后应用3月，紫杉醇术后无出血风险可用6-12个月。出于对费用和潜在出血并发症的顾虑，孤立冠状动脉病变或动脉粥样硬化危险较低的患者PCI后氯吡格雷治疗时间可相应缩短：裸金属支架术后至少2周；雷帕霉素术后2-3月，紫杉醇术后6个月。 STEMI以往在STEMI治疗中，氯吡格雷只用于严重过敏或明确抵抗时的替代用药，以及已经进行诊断性冠脉造影并准备行PCI或支架植入术后（见PCI）。最新发表的CLARITY-TIMI28研究和COMMIT/CCS-2研究均

14、支持急性心肌梗死在未接受直接PCI患者在基础上应用氯吡格雷可以获益。对年龄小于75岁，发病12小时内的ST段抬高急性心肌梗死患者，氯吡格雷辅助溶栓能使梗死相关动脉闭塞、死亡和心肌梗死复发减少36，30天时进一步改善预后，包括死亡、心肌梗死和需进行血运重建的缺血复发的复合终点下降20，而严重出血和颅内出血并发症没有增加。COMMIT/CCS-2研究则发现STEMI早期患者无论是否进行纤溶治疗，氯吡格雷每治疗1000例患者可预防10例主要心血管事件（包括死亡）。两项研究均显示，在标准治疗（无论是否采用纤溶治疗）基础上，氯吡格雷均未明显增加严重出血或颅内出血的风险。由于现有治疗下仍有10的STEMI

15、患者于出院后一个月内死亡，18的男性和35的女性在6年内将再发心肌梗死，因此对急性心肌梗死患者采用早期和长期的积极抗血小板治疗，正受到极大关注，必将成为新的治疗趋势。在STEMI患者中无论是否采用纤溶治疗，早期应用氯吡格雷（负荷300mg,75mg/d）可能使75岁以下患者获益。3GPIIb/IIIa受体拮抗剂在高剪切力状态下，血小板通过纤维蛋白原与GPb/a受体相结合，使相邻的血小板桥联在一起，是血小板聚集的“共同最后通路”。北美已批准使用三种静脉GPb/a受体拮抗剂单克隆抗体阿昔单抗（abciximab）；肽类抑制剂埃替非巴肽（eptifibatide）以及非肽类抑制剂替罗非班（tirof

16、iban）。，可使急性冠状动脉综合征患者的临床事件下降35-50。应用GPIIb/IIIa抑制剂所要考虑的主要问题之一是药物种类。现有的临床试验证据支持阿昔单抗和埃替非巴肽适用于PCI患者抗栓治疗，而埃替非巴肽和替罗非班则被批准应用于NSTEACS患者。NSTE ACS急性期治疗在常规抗血小板和抗凝治疗的基础上应用GPIIb/IIIa拮抗剂的获益不确定，而出血并发症可能增加。已报道了GPIIb/IIIa拮抗剂在肌钙蛋白水平升高的高危患者中良好的疗效，部分是因其在介入治疗中的价值。中、高危患者的早期，在及基础上加用埃替非巴肽或替罗非班。不准备作PCI者，不建议使用阿昔单抗。STEMI最初，许多溶

17、栓联合应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂的临床试验都采用全剂量，结果再灌注率提高，但出血风险也增加。随后进行了部分剂量纤溶药物和GPIIb/IIIa受体拮抗剂联合应用的试验。联合治疗中发现开通率增加，进一步减少死亡率并优于传统纤溶治疗。联合用药组比标准治疗组再梗死绝对减少1.2，对30天的死亡率几乎没有影响。联合用药组严重出血明显高于纤溶治疗组(13.3比4.1)。因此年龄大于75岁的患者，不宜采用溶栓联合应用GPIIb/IIIa受体拮抗剂。 PCIGPb/a拮抗剂主要降低PCI的急性缺血事件，如存在残余夹层、血栓或干预效果欠佳时，常常在PCI术中或术后即刻使用阿昔单抗来进行补救，但

18、是这种作法并没有经过前瞻性研究验证。在PCI尤其是直接PCI者或顽固性心绞痛、其他高危患者，使用GPIIb/IIIa拮抗剂（阿昔单抗或埃替非巴肽）。若伴有肌钙蛋白水平升高接受PCI的NSTEMI/UA患者，在介入干预前24h内开始使用阿昔单抗。GPIIb/IIIa受体拮抗剂在STEMI患者中的使用是有争议的。接受PCI的STEMI患者，阿昔单抗优于埃替非巴肽，替罗非班或埃替非巴肽的研究资料有限。ISAR-REACT和ISAR-SWEET研究曾显示糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂阿昔单抗对于低危的PCI患者不必要。ISAR-REACT2研究探讨了在600mg氯吡格雷基础上应用阿昔单抗对进行PCI的高

19、危ACS患者的作用，2022例入选前48小时有心绞痛发作并且伴肌钙蛋白升高或ST段压低超过0.1mv或一过性ST段抬高超过0.1mv（<20分钟）或新出现束支传导阻滞，原位血管或静脉桥具有明显的病变可进行PCI，至少术前2小时应用大剂量氯吡格雷。与安慰剂组比较，阿昔单抗组主要终点事件30天内的死亡、MI、缺血导致目标血管紧急血运重建下降(8.9比11.9)。住院期间的严重出血（均为1.4）和轻微出血事件均没有显著差异。亚组分析中肌钙蛋白阴性患者两组间总死亡率没有显著性差异，而肌钙蛋白阳性者明显获益。 4其他抗血小板治疗没有证据支持急性冠状动脉综合征患者急性期应用双密达莫来替代或

20、ADP受体拮抗剂，或与二者联合治疗。选择性磷酸二脂酶抑制剂西洛他唑（Cilostazol）、双密达莫等在预防PCI术后的急性并发症和方面没有作用或作用极小。如患者合并外周动脉闭塞性疾病，伴有间歇性跛行可应用西洛他唑。 抗凝治疗1普通（UFH）普通临床应用中最重要的问题是剂量和监测。临床试验均采用aPTT的经典范围5070秒，而不考虑不同研究机构采用的凝血酶原活化剂反应的不同，这种统一化的aPTT治疗范围并不合理。合理的aPTT范围应该按照所用特异性凝血酶原活化剂的不同而具体制定。普通的初始剂量可按体重调节，60-70U/kg（最大剂量5000U），随后12-15U/kg持续静脉输注（

21、最大剂量1000U/kg）。普通剂量调整方案，可参见下表。剂量调整的方案aPTT重复推注量U停止静脉滴注时间改变滴注速率(ml/h)（U/24h）下次测aPTT时间<5050-5960-8586-9596-120>1205000 000030603(2880)3(2880)0(0)-2(1920)-2(1920)-4(3840)6h6h次日晨次日晨6h6h注：首剂5,000 U静脉推注，随后32,000 U/24h持续输注(40 U/mL)。第一次测定aPTT在静脉推注后的6小时，根据上述表格调整剂量，再根据最右侧一栏的时间再次测定aPTT。aPTT范围60-85s相当于

22、抗Xa活性在0.35-0.7 U/mL。NSTE ACSs 急性期治疗UFH抗凝治疗的理想水平尚未充分确定。现有证据支持根据体重调整剂量方案，静脉冲击量60-70U/kg（最大量5000U），然后以12-15U/kg/小时（最大量1000U）静点，逐渐调节以达到aPTT值目标值范围在50-75s。治疗结束时采用“断乳”的方法逐渐停用，可能有助于减少反跳性血栓形成及缺血/血栓事件的发生。STEMI抗凝药物作为溶栓的辅助治疗和栓塞高危患者的预防。l        链激酶溶栓的高危患者，可以考虑静脉普通5,000U冲击量，随后以1

23、,000U/h(>80kg)或800U/h（<80kg），aPTT目标值为50-75秒，或者皮下注射普通12,500U，q12h，维持48小时。l        使用非选择性纤溶剂且具有体循环或静脉血栓栓塞风险的高危患者（大面积或前壁心肌梗死、泵衰竭、栓塞史、心动、已发现左室血栓、心源性休克），给予静脉普通。l        tPA、阿特谱酶、替奈普酶或瑞替普酶溶栓的患者,按体重调整给予(60U/kg冲击量，最大量4,000U)随后12U/kg

24、/h(最大量1,000U/h)维持48小时，调整剂量保持aPTT在50-75秒。l        没有进行再灌注治疗的STEMI，没有抗凝禁忌，静脉或皮下UFH或皮下LMWH至少48小时。临床中延长卧床时间和/或限制活动时，应该持续抗凝，直至患者可以活动。l        预防深静脉血栓形成，皮下LMWH或UFH（7500-12000U），至患者下床能活动。PCIUFH是PCI术中最常用的抗凝剂，由于需要达到的抗凝水平超过aPTT测量范围，在导管室测定AC

25、T来确定PCI术中的剂量。未联用GPIIb/IIIa抑制剂时，建议剂量为60100IU/kg，靶ACT 250350s（HemoTec法）或300-350s（Hemachron法）；联合使用GPIIb/IIIa抑制剂时，靶ACT为200S。随机研究表明，延长用药时间并不能减少缺血并发症，尚可增加鞘血管部位的出血，无合并症的成功PCI（包括单纯PTCA和支架植入）术后不常规应用静脉。2低分子（LMWH）LMWH是由UFH裂解和纯化得到的LMWH（2000-10000d）组成的混合物。LMWH与UFH相比具有更多的药物代谢动力学和药效学优势。目前，绝大多数UFH的适应证可用LMWH取代。LMWH制

26、剂对凝血酶的抑制程度较UFH为小，引起aPTT延长程度较轻。大部分临床试验均不要求根据抗Xa监测来调整药物剂量。LMWH主要通过肾脏清除，严重肾功能不全可使药物清除下降，此时有必要监测抗Xa因子活性，此时用静脉UFH优于LMWH。NSTE ACS 急性期治疗多项研究（FRISC、FRIC、TIMI 11B、FRAXIS、FRISC II、ESSENCE）证实了LMWH的疗效和安全性。FRISC研究结果显示，与安慰剂比较，达显著减少治疗后6天的死亡率和再梗死率，并且显著减少对静脉普通和血晕重建的需要。在治疗后40天时，差别依然存在。与UHF比较，LMWH疗效相似或更优，其中TIMI 11B和ES

27、SENCE研究中依诺略优于普通，FRIC 和FRAXIS研究显示，达和那屈与普通的疗效与安全性类似。但不同研究在人群、用药方案、治疗方案和预后终点有所不同。总体上，LWMH至少与UFH等效，但在无需监测和操作方便等方面具有优势。因此，LWMH已取代UFH作为NSTEACS急性期治疗的一线用药。如果患者由于某些原因，推迟进行血运重建（PCI和CABG），可考虑延长LMWH的用药时间（大于7天），作为血运重建的“桥梁”。应用LMWH治疗的ACS患者，Xa因子抑制的理想水平尚未确定。现有的非随机临床研究表明，抗Xa活性>0.5U/mL时，缺血/血栓及出血事件的发生率较低。发生严重出血患者的抗X

28、a活性大约在1.82.0IU/mL。 STEMISTEMI患者的大规模随机临床试验对LMWH作为溶栓的辅助治疗进行探索性研究。总的来说，尽管小型和中型试验中LMWH显示出优势，但常规应用LMWH替代UFH还需进一步研究。早期有一些较小规模的研究显示，LMWH可以代替UFH用于溶栓的辅助抗凝治疗。l       年龄75岁，肾功能良好（在男性，肌酐2.5mg/dL和女性肌酐2.0mg/dL），应用替奈普酶和依诺(30 mg静脉推注，随后以1mg/kg皮下注射，q12h，用到7天或出院)，是目前研究证据最多的一种给药方法。75岁以上患者或

29、75岁以下合并明显肾功能障碍的患者，不应以LMWH代替UFH辅助溶栓。l       ExTRACT-TIMI 25研究为LMWH与多种溶栓药物的联合应用和75岁以上患者提供了确实的证据。ExTRACT-TIMI 25随机入选超过2万例STEMI住院患者接受依诺（静脉推注30mg，随后1.0mg/kg每12小时一皮下注射，年龄75岁以上者，不予静脉推注，仅皮下注射0.75mg/kg每12小时一次）或普通静脉推注60u/kg（最大4000u）随后12U/kg/H静脉（最大1000u/h），联合应用150-325mg。80患者接受纤维蛋白

30、特异性溶栓治疗，20链激酶溶栓。平均治疗时间UFH组为2天，而依诺组为7天。主要终点30天的死亡和MI，依诺组低于UFH组（9.9比12.0，相对危险RR 0.83, p<0.001）。次要终点（死亡、MI或心肌缺血导致紧急血运重建）也明显降低。TIMI严重出血和轻微出血的发生率在依诺组较高，但颅内出血没有差异。包括死亡、MI和致残性卒中的净获益，依诺组较优。l        对未行再灌注治疗的患者，无抗凝禁忌，给与LMWH至少48小时。l      

31、0; STEMI伴发DVT或肺栓塞时，给予足量LMWH至少5天，直至华法林充分抗凝（INR2.0-3.0）。l        STEMI后发生充血性心力衰竭，住院延长，不能行走或有其他DVT高危，未抗凝者，应用LMWH预防性抗凝。PCI许多NSTEACS患者接受PCI，LMWH逐渐取代了UFH，但PCI术中监测LMWH的抗凝水平困难，因此目前多为经验剂量LMWH的方案。STEEPLE研究是第一个PCI术中应用LMWH（依诺）与UFH比较的大规模临床试验，入选了3528例非急诊介入治疗患者，被随机分为三组：依诺（0.5mg/k

32、g）组、依诺（0.75mg/kg）组和UFH组，结果依诺组严重出血减少57。STEEPLE研究推进了PCI术中LMWH取代UFH的进程。在PCI中依诺与替罗非班或埃替非巴肽联合应用是安全的，有报告在PCI术中达与阿昔单抗联合应用获有益结果。PCI术后继续应用LMWH并没有显著减少早期缺血事件，成功无并发症的PCI术后无需常规应用。 3维生素K拮抗剂早年研究显示中危和低危冠心病患者应用调整剂量和固定剂量的华法林并不优于，而出血并发症增加。但某些临床情况下，仍然会涉及华法林单独或与联合用药的问题，包括下列情况：l      &#

33、160; 对于高危MI患者包括大面积前壁MI、严重心力衰竭、超声心动图发现心脏血栓和血栓栓塞病史），推荐MI后3个月联合应用中等剂量华法林 (INR 2.03.0)和小剂量（100mg/天）。l        无过敏，有抗凝治疗的指征，如持续性心动、左心室功能不全和广泛室壁运动障碍等，采取两种治疗策略：（75-150mg）加华法林（INR 2.0-3.0）或较高强度华法林（INR 2.5-3.5）抗凝。如植入支架术后可联合（75-150mg）加氯吡格雷（75mg）加华法林（INR 2.0-3.0）。l  

34、      过敏：年龄<75，出血危险小且可监测INR，华法林维持INR 2.5-3.5，可用于替代氯吡格雷治疗。过敏且有抗凝指征：如未植入支架，较高强度华法林（INR2.5-3.5）；如植入支架，服用氯吡格雷75mg加中等强度华法林（INR2.0-3.0）。l        STEMI患者发生缺血性卒中并有持续性心动应终生华法林抗凝（INR2.0-3.0）。l        STEMI患者伴心源性栓

35、塞危险（心动、附壁血栓或节段性运动障碍），华法林（INR2.0-3.0）。疗程取决于临床具体情况，附壁血栓或节段性运动障碍至少3个月。早期重叠LMWH或，至华法林达到充分抗凝。l        STEMI后二级预防：可以按标准方法并常规严密监测INR的医疗机构，MI后高危和低危患者，年龄<75岁，长期（4年）应用高强度VKAs (目标INR 3.5; 3.04.0)不联合，或中等强度的口服华发林中等强度抗凝 (目标INR 2.5，2.0-3.0)联用。 4直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂（DTIs）在某些方面

36、克服了类药物局限性，包括：无需抗凝血酶，对血栓结合的凝血酶仍有效，抑制凝血酶介导的血小板活化，与PF-4无相互作用，血浆半衰期短25分钟，无需抗凝监测，主要为水蛭素及其衍生物。水蛭素（Hirudins）是一种强效的二价直接凝血酶抑制剂，其半衰期为60分钟，主要通过肾脏清除。临床实践中所采用的水蛭素剂量可使aPTT和ACT等凝血指标延长，且与血浆药物浓度具有很好的相关性。阿加曲班（Argatroban）是精氨酸衍生的小分子肽，只与凝血酶活性部位结合，在肝脏代谢并产生多种活性中间代谢产物。尽管阿加曲班的半衰期不受肾功能的影响，其清除受肝功能的影响较明显。比伐卢定（Bivalirudin）是由20个

37、氨基酸组成的多肽，可与凝血酶的活性部位及阴离子结合部位相互作用。这类药物在冠心病抗凝治疗的适应证较窄证据正在积累。NSTE ACS患者，不推荐使用DTIs作为最初常规的抗凝治疗，用于诱导血小板减少症（HIT）的患者。针对进行介入治疗的中高危NSTE ACS患者，ACUITY研究随机比较下列三组：在阿斯匹林和氯吡格雷基础上，UFH或依诺加b/a受体拮抗剂；直接凝血酶抑制剂比伐卢定加b/a受体拮抗剂；单独应用比伐卢定。各组间缺血事件的联合终点没有统计学差异，但单独应用比伐卢定组，严重出血终点事件明显降低，比伐卢定组的临床净获益明显优于另外两组。该研究为临床中高危NSTE ACS患者早期进行介入治疗

38、的抗凝治疗提供新的思路，比伐卢定可以替代普通或依诺，但是当与糖蛋白b/a受体拮抗剂合用时，单独应用比伐卢定的临床净获益更多。STEMI溶栓辅助治疗中DTIs没有显著的临床益处，当存在或怀疑HIT时，DTIs应该作为的替代用药，如链激酶溶栓时，联合比伐卢定替代。对出血高危患者如高龄、肾功能不全者以及联合应用GPIIb/IIIa抑制剂者，比伐卢定较UFH更优。 5新型抗凝药物对凝血机制的深入研究及重组DNA技术的发展，加速了新抗凝药物的研究步伐，研发了一系列以凝血过程中特定凝血因子或抗凝机制为靶标的新抗凝剂。如组织因子途径抑制物（TFPI）、活化蛋白C、NAPc等。其中临床研究最广泛的是

39、Xa因子抑制剂和口服直接凝血酶抑制剂。Xa因子抑制剂FondaparinuxFondaparinux（分子量为1728d）是一种合成戊糖，戊糖序列是与抗凝血酶结合及灭活凝血因子的关键结构，可以促进抗凝血酶介导的因子Xa抑制。该药物的抗Xa因子活性随血浆药物浓度的增高而增加，用药后3小时内达高峰。肾脏是唯一清除途径，其血浆半衰期为17-21小时。目前多项研究支持Fondaparinux用于髋部骨折、髋关节置换及膝关节置换术后和内科住院患者深静脉血栓的预防和治疗。迄今关于ACS的最大规模临床试验OASIS-5研究，入选了2万例不稳定性心绞痛和NSTEMI患者，比较Fondaparinux（2.5m

40、g,qd）和依诺（1mg/kg,bid）皮下注射，9天后，死亡、MI和难治性心绞痛在两组之间没有差异，但Fondaparinux组严重出血减少50。研究支持Fondaparinux在NSTEACS的抗凝治疗中优于低分子，尤其是出血并发症，并且与死亡率相关。评价STEMI 患者Fondaparinux的安全性及有效性的大规模随机临床试验正在进行中。评价STEMI 患者Fondaparinux的安全性及有效性的大规模随机临床试验OASIS-6，比较戊糖与普通或安慰剂，12092例ST段抬高心肌梗死患者症状发作24小时内，随机接受戊糖2.5mg/d共8天或出院。对照进行分层，即没有指征的患者接受戊糖

41、或安慰剂，有指征的患者接受戊糖或UFH。直接PCI占31，溶栓占45（多数采用链激酶），24患者未进行再灌注治疗。30天死亡和心肌梗死主要终点，戊糖组明显低于安慰剂组（9.7比11.2，p=0.008）。主要终点下降主要来源于戊糖与安慰剂的比较，而戊糖与UFH没有显著性差异。进行PCI的患者主要终点事件也没有差异，直接PCI中导管内血栓和冠脉并发症戊糖组较高。治疗组出血并发症没有差异，颅内出血的发生率两组均为0.2。研究证实只有那些没有UFH指征的患者应用戊糖可获益，也仅限于没有进行PCI的患者。口服直接凝血酶抑制剂XimelagatranXimelagatran是与凝血酶活性位点直接结合并产

42、生抑制作用的前体药物，经小肠吸收后迅速被转化为Melagatran，经肾脏清除。血浆半衰期为34小时，口服给药，每日2次。迄今为止，未发现可能影响其吸收的食物或药物。Ximelagatran抗凝反应的可预测性良好，不需要凝血监测。但肾功能不全患者和老年人需要调整剂量。Ximelagatran在高危矫形外科患者血栓的预防、静脉血栓栓塞的治疗、非瓣膜性心动患者血栓栓塞事件的预防等方面获得了大量的证据。ESTEEM试验结果显示，在近期发生心急梗死（ST抬高或无ST抬高）的患者，比单用，联合Ximelagatran和可显著减少死亡、非致命心肌梗死和严重的缺血复发。Ximelagatran引起一过性肝酶

43、的增高方面的安全性也在进一步监测中。 总 结 作为最古老的抗血小板药物仍然是冠心病的首选药物，其适应证取决于获益与风险比。不应该因关于“抵抗”和“无效”等研究的报道，而怀疑的抗栓疗效和用药的迟疑。与单药治疗相比，联合氯吡格雷治疗NSTEACS获益更多。COMMIT和CLARITY研究结果是对多项动脉粥样硬化血栓形成性疾病的临床研究的补充，不稳定性心绞痛和NSTEMI、PCI、STEMI患者均可能从联合抗血小板治疗中获益。联合应用GPIIb/IIIa抑制剂主要获益的是高危PCI患者。抗凝药物仍以UFH和LMWH为主，LMWH因疗效确实，用药方便，无需监测等优势，取代了UFH，

44、对急性冠状动脉综合征患者在抗血小板治疗基础上广泛应用。在导管室LMWH替代UFH已有了临床试验的初步证据。发生诱导的血小板减少时，可用直接凝血酶抑制剂替代。某些情况下，传统的口服抗凝药物华法林仍需要与抗血小板药物合用或替代抗血小板药物。目前，国内还没有戊糖和口服直接凝血酶抑制剂上市，从这些药物研发的趋势上来看，抗栓治疗药物的主要趋势是在安全有效的前提下用药易化。推荐阅读相关指南1.Harrington RA, Becker RC, Ezekowitz M, Meade TW, OConnor CM, Vorchheimer DA, Guyatt GH. Antithrombotic thera

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