神经内分泌肿瘤疾病概述2

1、神经内分泌肿瘤疾病概述神经内分泌肿瘤疾病概述神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤 (NEN):神经内分泌肿瘤神经内分泌肿瘤 (NEN):神经内分泌肿瘤是一组起源于肽能神经元和神经内分泌细胞的异质性肿瘤NEN可以是功能性或非功能性 1. National Comprehensive Cancer Network. Neuroendocrine tumors. In: NCCN Practice Guidelines in Oncology: Neuroendocrine Tumors. V.1. 2008. 2. Modlin IM, Kidd M, Latich I, Zikusoka MN, Sha

2、piro MD. Gastroenterology. 2005;128(6):1717-1751.Yao JC et al. J Clin Oncol 2008;26:30633072.消化系统消化系统肺肺其它其它/ /未知未知分布情况百分比分布情况百分比 (%)17.2 直肠13.4 空肠/回肠6.40 胰腺6.00 胃4.00 结肠3.80 十二指肠3.20 盲肠3.00 阑尾0.80 肝脏消化道是消化道是NEN最常见的原发部位最常见的原发部位(美国美国 SEER 数据数据)胃胃 6%肝脏肝脏 4%胆管和胆囊 3%网膜/腹腔深部 1%肺 1%卵巢 1%直肠 1%Hwang T, Lang

3、B, Ovartlarnporn B, et al. Presented at: 8th Annual ENETS Conference; March 9-11, 2011; Lisbon, Portugal. Abstr C48.胰腺是胰腺是NEN最常见的原发部位最常见的原发部位(中东和亚太地区数据中东和亚太地区数据)6.006002.0001.003.004.005.0001002003004005005.25年年74 76 78 80 82 84 86 88 90 92 94 96 98 00 02 04所有恶性肿瘤的发病率所有恶性肿瘤的发病率神经内分泌肿瘤的发病率神经内分泌肿瘤的发病率

4、NEN的发病率（每的发病率（每10万人）万人）所有恶性肿瘤的发病率（每所有恶性肿瘤的发病率（每10万人）万人）来源: 美国 SEER数据库Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008:26:3063-3072.与其它恶性肿瘤相比，与其它恶性肿瘤相比，NEN总体发病率呈迅速增长总体发病率呈迅速增长77NEN命名的变迁命名的变迁1. Klppel G. Endocr Pathol. 2007;18:141-144. 2. Williams ED, Sandler M. Lancet. 1963;1:238-239. 3. Ong SL, Garcea G, Pollard C

5、A, et al. Pancreatology. 2009;9:583-600. 4. Klimstra DS, Modlin IM, Adsay NV, et al. Am J Surg Pathol. 2010;34:300-313. NETAPUD瘤类癌癌像不同部位NENNEN命名命名NEN (neuroendocrine neoplasm)是指所有高、中、低分化的肿瘤NETs（neuroendocrine tumors）是指高、中分化的神经内分泌瘤NEC（neuroendocrine carcinoma）是指低分化的神经内分泌癌中国胃肠胰神经内分泌肿瘤专家共识. 临床肿瘤学杂志. 20

6、13; 18(9):815.重要重要: 所有的神经内分泌肿瘤都是潜在恶性的所有的神经内分泌肿瘤都是潜在恶性的WHO Classification 2010: Neuroendocrine Neoplasms of the GEP SystemWHO Classification 2010WHO Classification 2010WHO 1980WHO 2000WHO 2010类类癌癌分化良好的内分泌分化良好的内分泌肿肿瘤瘤 (WDET)分化良好的内分泌癌分化良好的内分泌癌 (WDEC)分化差的内分泌癌分化差的内分泌癌/小小细细胞癌胞癌 (PDEC)神神经经内分泌瘤内分泌瘤1级级2级级神神经

7、经内分泌癌内分泌癌 3级级II. 粘液粘液类类癌癌III. 类类癌腺癌的混合癌腺癌的混合类类型型外分泌外分泌-内分泌混合癌内分泌混合癌 (MEEC)混合性腺神混合性腺神经经内分泌癌内分泌癌 (MANEC)IV. 假瘤病假瘤病变变肿肿瘤瘤样样病病变变 (TLL)增生及增生及肿肿瘤瘤发发生前病生前病变变Bosman FT, et al. WHO Classification of Tumours of the Digestive System. Lyon, France: IARC Press; 2010. 胃肠胰神经内分泌肿瘤的胃肠胰神经内分泌肿瘤的WHO分类分类9、 人的价值，在招收诱惑的一瞬

8、间被决定。2022-3-82022-3-8Tuesday, March 08, 202210、低头要有勇气，抬头要有低气。2022-3-82022-3-82022-3-83/8/2022 5:39:00 AM11、人总是珍惜为得到。2022-3-82022-3-82022-3-8Mar-228-Mar-2212、人乱于心，不宽余请。2022-3-82022-3-82022-3-8Tuesday, March 08, 202213、生气是拿别人做错的事来惩罚自己。2022-3-82022-3-82022-3-82022-3-83/8/202214、抱最大的希望，作最大的努力。2022年3月8日星

9、期二2022-3-82022-3-82022-3-815、一个人炫耀什么，说明他内心缺少什么。2022年3月2022-3-82022-3-82022-3-83/8/202216、业余生活要有意义，不要越轨。2022-3-82022-3-8March 8, 202217、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。2022-3-82022-3-82022-3-82022-3-8NEN根据是否具有激素分泌功能和有无出现激素引起的临床症状，可以分为功能性和非功能性两大类NEN能分泌有生物学活性的肽类和胺类，有时与类癌综合征以及其他功能性症状有关胃泌素瘤胰岛素瘤血管活性肠肽瘤胰高血糖素瘤最初的临床症状通常是

10、非特异性的多种症状如潮红、腹泻和腹部绞痛，且经常错被误地认为是由于其它病变造成的Vinik A, et al. Pancreas. 2009 Nov;38(8):876-89.NEN的临床表现的临床表现病史和体格检查肿瘤标记物3嗜铬蛋白A (CgA)尿5-羟吲哚乙酸 (5-HIAA)其它生物标记物, 包括胰高血糖素、胃泌素等影像学检查4生长抑素受体显像 （Octreoscan SRS)CT超声内镜 (仅对于胰腺NEN)正电子发射断层扫描 (PET)病理诊断1. Rorstad O. J Surg Oncol. 2005;89(3):151-160. 2. Toth-Fejel S, Pommi

11、er RF. Am J Surg. 2004;187(5):575-579. 3. Ferolla P, Faggiano A, Mansueto G, et al. J Endocrinol Invest. 2008;31(3):277-286. 4. Barakat MT, Meeran K, Bloom SR. Endocr Rel Cancer. 2004;11(1):1-18.诊断诊断NEN的系统方法的系统方法CgA 检测的灵敏度和特异度检测的灵敏度和特异度vs.其他胰腺神经内分泌肿瘤标记物其他胰腺神经内分泌肿瘤标记物2标记物标记物灵敏度灵敏度特异度特异度CgA60%-90% 68%

12、-100%5-HIAA5%-50% 100%NSE38%-70% 30%-85%Adapted from Ferolla et al. J Endocrinol Invest. 2008;31:277-286.MTC,甲状腺髓样癌; NSE,神经元特异性烯醇化酶; PP, 胰多肽; PD, 低分化.1. Campana D et al. J Clin Oncol. 2007;24(15):1967-1973. 2. Ferolla P et al. J Endocrinol Invest. 2008;31(3):277-286. 3. Eriksson B et al. Digestion.

13、2000;62(suppl 1):33-38. 现有现有NEN标记物中标记物中CgA检测的灵敏度与特异度检测的灵敏度与特异度结合得最好结合得最好1-3正常的CgA水平根据不同标本和检验方法而不同一般认为超过正常上限2-3倍为CgA水平升高在健康人群和NEN患者人群中， CgA每日的水平可波动在25%之间进食后能使CgA水平升高，因此应空腹检查CgA血清血清CgA 的正常值的正常值1. Barakat MT, Meeran K, Bloom SR. Endocr Rel Cancer. 2004;11(1):1-18. 2. Balon HR, Goldsmith SJ, Siegel BA,

14、et al. J Nucl Med. 2001;42:(7)1134-1138. 3. Modlin IM, Oberg K, Chung DC, et al. Lancet Oncol. 2008;9(1):61-72.生长抑素受体显像(SRS)1,2 敏感性约86%-95% 特异性80% 电脑断层扫描(CT)和核磁共振成像(MRI)1 有助于肿瘤定位 对于2020NEN病理诊断病理诊断肿瘤病理分级与生存率的相关性肿瘤病理分级与生存率的相关性1. Rindi G, Klppel G, Alhman H, et al. Virchows Arch. 2006;449:395-401. 2. R

15、indi G, Klppel G, Couvelard A, et al. Virchows Arch. 2007;451:757-762. 3. Pape UF, Jann H, Mller-Nordhorn J, et al. Cancer. 2008;113:256-265.050100150200250生存时间生存时间 (月月)0.00.20.40.60.81.0累积存活率累积存活率G1G2G3G1 vs G2G1 vs G3G2 vs G3P=0.040P0.001P0.001*ENETS 和 AJCC 分级体系N=193分级*核分裂象 (10 HPF)Ki67 指数 (%)G120

16、20Yao JC, et al. J Clin Oncol. 2008;26:30633072.中位生存期世界卫生组织没有定义，只在美国定义高分化和中分化NEN患者中位生存期数月95% CI局限病灶223208-238111104-1183331-35局部浸润远处转移0120.224364860728496 108 120时间 (数月)0.40.60.81.0存活率局限病灶局部侵润远处转移数据来源于确诊35,825例NEN患者转移性转移性NEN患者中位生存期仅有患者中位生存期仅有33个月个月pNENs的手术治疗的手术治疗 手术是pNENs的主要治疗手段 手术是目前唯一可能治愈pNENs的方法

17、手术目的是争取R0切除 术后随访术后随访所有pNENs均有恶性潜能，应进行长期随访。根治性切除术后的根治性切除术后的pNENs患者：患者：每612个月随访1次，随访10年，若出现症状随时复查。未手术切除的低危患者：未手术切除的低危患者：第1年应每3个月随访1次，之后每半年随访1次，至少3年，之后每年1次。有远处转移的有远处转移的pNENs患者：患者：应每36个月随访1次，接受治疗的患者随访时间应相应缩短。pNEC患者：患者：应按照导管腺癌的随访要求进行随访。随访内容至少应包括血清CgA和NSE；影像学检查包括CT或MRI检查，对于表达生长抑素受体2a的pNENs患者，也可联合生长抑素显像进行随访。 辅助治疗辅助治疗目前尚无高质量的循证医学证据支持长效生长抑