血栓药物研究进展

1、血栓药物研究进展 利伐沙班合成研究姓名：黄晓俊 学号：S1211W213一、血栓症简介血栓形成 （thrombosis） 是指在一定条件下，血液有形成分在血管（多数为小血 管）形成栓子，造成血管部分或完全堵塞、相应部位血供障碍的病理过程。血栓栓塞 （thromboembolism） 是血栓由形成部位脱落，在随血流移动的过程中部分或全部堵塞某些血管，引起相应组织和（或）器官缺血、缺氧、坏死（动脉血栓）及瘀血、水肿（静脉血栓） 的病理过程。以上两种病理过程所引起的疾病，临床上称为血栓性疾病。血栓性疾病严重威胁人类的生命健康，其发病率高居各种疾病之首，且近年来还有渐增之势，是当代医学研究的重点和热点

2、之一。常见的治疗血栓症的药物有溶栓药、抗血小板药、抗凝药。下面将对这三种类型的药物做简单介绍。二、抗血小板类药物根据其作用机制分为2类: 抑制血小板代谢类药物和血小板膜GPIIb/ IIIa受体拮抗剂。到目前研究比较多的是血小板膜GPIIb/ IIIa受体拮抗剂类药物。目前用于临床的抗血小板类药物主要有：噻氯匹定、氯吡格雷、双嘧达莫、曲克芦丁、阿司匹林。噻氯吡啶/硫酸氯吡格雷 硫酸氯吡格雷 噻氯吡啶 与其他抗血小板药物相比，硫酸氯吡格雷具有疗效强、费用低、副作用小等优点。 噻氯匹定能抑制血小板聚集，作用较强。并有一定的抑制血小板释放反应的作用。用于慢性血栓闭塞性脉管炎。双嘧达莫 双嘧达莫 双嘧

3、达莫抗血小板聚集作用主要用于心脏手术或瓣膜置换术，可减少血栓栓塞的形成。阿司匹林 阿司匹林 阿司匹林是最经济，应用最广泛的抗血小板制剂；抗血小板作用相对较弱,有一定的胃肠道副作用。凝血过程凝血的过程就是由液态的纤维蛋白原变为固态的纤维蛋白的过程，是由一系列因子的激活与相互作用的过程。 血液凝固是凝血因子按一定顺序激活，最终使纤维蛋白原转变为纤维蛋白的过程，可分为：凝血酶原激活物的形成；凝血酶形成；纤维蛋白形成三个基本步骤，即：1.凝血酶原激活物的形成 凝血酶原激活物为Xa、V、Ca2+和PF3（血小板第3因子，为血小板膜上的磷脂）复合物，它的形成首先需要因子x的激活。根据凝血酶原激活物形成始动

4、途径和参与因子的不同，可将凝血分为内源性凝血和外源性凝血两条途径。（1）内源性凝血途径：由因子活化而启动。当血管受损，内膜下胶原纤维暴露时，可激活为a，进而激活为a.a在Ca2+存在时激活a，a再与激活的a、PF3、Ca2+形成复合物进一步激活X。上述过程参与凝血的因子均存在于血管内的血浆中，故取名为内源性凝血途径。由于因子a的存在，可使a激活的速度加快20万倍，故因子缺乏使内源性凝血途径障碍，轻微的损伤可致出血不止，临床上称甲型血友病。（2）外源性凝血途径：由损伤组织暴露的因子与血液接触而启动。当组织损伤血管破裂时，暴露的因子与血浆中的Ca2+、共同形成复合物进而激活因子。因启动该过程的因子

5、来自血管外的组织，故称为外源性凝血途径。2.凝血酶形成在凝血酶原激活物的作用下，血浆中无活性的因子（凝血酶原）被激活为有活性的因子a（凝血酶）。3.纤维蛋白的形成在凝血酶的作用下，溶于血浆中的纤维蛋白原转变为纤维蛋白单体；同时，凝血酶激活为a，使纤维蛋白单体相互连接形成不溶于水的纤维蛋白多聚体，并彼此交织成网，将血细胞网罗在内，形成血凝块，完成血凝过程。血液凝固是一系列酶促生化反应过程，多处存在正反馈作用，一旦启动就会迅速连续进行，以保证在较短时间内出现凝血止血效应。三、溶栓药血栓的主要成分之一是纤维蛋白原，溶栓药物能够直接或间接激活纤维蛋白溶解酶原变成纤维蛋白溶解酶（纤溶酶）。纤溶酶能够降解

6、不同类型的纤维蛋白（原），包括纤维蛋白原、单链纤维蛋白，但对交链纤维蛋白多聚体作用弱。同时，纤溶酶原激活剂抑制物也参与调节该过程，活化的纤溶酶受-抗纤溶酶的抑制以防止纤溶过度激活。溶栓药物多为纤溶酶原激活物或类似物，其发展经历从非特异性纤溶酶原激活剂到特异性纤溶酶原激活剂，从静脉持续滴注药物到静脉注射药物。溶栓药物现有3代产品。其中大部分产品已通过FDA批准用于临床。随着基因工程技术和蛋白质工程技术的发展, 针对一代、二代溶栓药的弊端进行改造开发出新的第三代溶栓药。此类药的优点可使其滴注的速度更快, 专一性更强。它们都是通过对组织型纤溶酶原激活剂( tissue plas.minogen ac

7、tivator, t.PA) 进行蛋白质工程技术的改造获得。目前, 利用基因工程手段根据不同目的构建各种突变体、嵌合体和双特异性制剂成为近年来研究的热点。改良的第三代溶栓药简介如下。瑞替普酶( reteplase, rt.PA) 1996 年通过FDA 认证,Rt.PA 是t.PA 突变体, 由德国Boehringer Mannheim 公司利用基因定点突变克隆技术, 在coli 中表达获得。相对分子质量为4.0*104。在体外rt.PA 与纤维蛋白的结合力很低, 但在体内对纤维蛋白具有选择性。它有较长的t1/ 2,无抗原性,是一种长效、专一性强的抗血栓药物。目前为了评价rt.PA在急性心肌梗

8、死中的疗效, 正在进行一项大规模的临床研究。孟替普酶( monteplase) 1998年上市, 日本Eisai 筑波研究所开发, 为单弹丸药。相对分子质量6.8 * 103 , t.PA 的表皮生长因子结构域中的Cys84 被Ser取代, t1/2为23 min, 无致命性出血的危险。孟替普酶不依赖于PAI.1 的活性而独立作用。由于传统的溶栓治疗能够促进PAI.1 活性, 导致血管再堵塞, 因此, 在心肌梗死( myocardial infarction, MI) 患者接受冠脉血管成形术和孟替普酶联合治疗的安全性和有效性还存在争议。抗体导向药物,抗体靶向治疗是一种具有双重功能的分子, 既有

9、特异的抗体结合位点, 使分子浓集到血栓上, 又有溶栓效应的位点。为了选择抗体和疗效均最强的药物来进行基因重组, 利用化学交联UK，t.PA，SK，scu.PA 的方法, 创造出一些抗纤维蛋白和抗血小板抗体, 或抗他们的Fab片段的分子模型。这些分子已显示比他们的上一代纤溶酶原激活剂强几倍到20倍。但是这些分子均有潜在的抗原性, 且价格昂贵, 目前还没有一种用于人体实验。四、抗凝血药抗凝血药有肝素、低分子肝素、替地肝素、依诺肝素、藻酸双酯钠、香豆素类抗凝剂( 包括双香豆素、醋硝香豆素、新双香豆素、华法林等 ) 、水蛭素( 凝 血酶的直接抑制剂 ) 、重组水蛭素、硫酸皮肤素、fondaparinu

10、x sodium 和 exanta 等。其中重组水蛭素、fondaparinux sodium 和 exanta 为近年发展的新型抗凝血药。肝素：在体内外均有很强的抗凝作用，这是通过抗凝血酶来实现的，对凝血过程的多个环节均有抑制作用，其作用迅速。该制剂只能静脉给药，因为使用方便（皮下注射），常用于需迅速抗凝治疗者或用作口服抗凝血剂前用药。 代表物质法安明、速碧林。 法安明主要用于治疗急性深静脉血栓。 速碧林（1）在外科手术中,用于静脉血栓形成中度或高度危险的情况; （2）治疗已形成的深静脉血栓。 香豆素类：常用的有双香豆素 、华法林和新抗凝等，通过拮抗维生素K使肝脏合成凝血酶原及因子、和减少而

11、抗凝，因为用药开始体内仍有足量凝血因子，故只有当这些因子耗尽后才能发挥抗凝作用，所以其作用开始较慢，但作用持续时间较长，适用于需较长时间抗凝者如深静脉血栓形成和肺栓塞等。代表药物：华法林。 华法林适用于需长期持续抗凝的患者： 能防止血栓的形成及发展，用于治疗血栓栓塞性疾病； 治疗手术后或创伤后的静脉血栓形成，并可作心肌梗塞的辅助用药；对曾有血栓栓塞病患者及有术后血栓并发症危险者，可予预防性用药。五、抗凝血药：利伐沙班 5-氯-氮-(5S)-2-氧-3-4-（3-氧-4-吗啉基）苯基-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺利伐沙班(Rivaroxaban)是全球第一个口服的直接Xa因子抑制剂，由

12、拜耳/强生公司研制开发。2008年10月，在加拿大和欧盟获得批准上市，商品名为Xarelto。2009年3月，美国FDA有良好效益-风险比。目前，利伐沙班已经在加拿大、欧盟、南美、中国、澳大利亚等多个国家和地区获得注册批准，2009年下半年已在中国举行了上市会，商品名为拜瑞妥。适应症：（1）预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓（DVT）；（2）肺栓塞（PE）性心房纤颤患者脑卒中；（3）非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发的风险等。合成路线：路线一： 此法总收率很高，约为 37% ，但Mitsunobu 反应需要严格无水无氧，操作比较复杂，所用试剂 DEAD较为昂贵，三苯基膦对环境的

13、污染较大。路线二： 此法中使用了易燃物正丁基锂，反应条件需要无水无氧，且 78 的反应温度在工业上较难达到; 同时叠氮化钠易爆炸，不利于大规模的工业化生产。路线三：此法中所用原料廉价易得，唑烷酮的环合方法为常规操作。路线四：此法反应步骤短、收率高，但使用了溴化氢、光气等有毒试剂，对环境产生的污染较大，不利于环保，同时对“三废”的处理也会增加最终产物的生产成本，不适合工业化生产。路线五：此法收率高，但同样使用了剧毒试剂光气。由以上反应可知，一法和五法收率高，但存在反应条件苛刻、使用剧毒试剂、环境污染大等缺点; 二法和四法都使用到许多危险、有毒、环境不友好的试剂; 三法相对简捷，原料廉价易得，反应

14、条件温和，操作简易，收率较高，后处理简单，对环境产生的污染较小，适于工业化生产。展望：抗凝药物急需有所突破，因为肝素不能口服，华法林因为需要频繁监测凝血指标和随时调整使用剂量而应用十分受限。利伐沙班的约代动力学和药效学参数较少受性别、体重或年龄的影响，较少发生与其他药物的相互作用，每天1次固定剂量，不需监测特殊血液指标，是一种比较理想的口服抗凝新药。已经完成的期和期临床试验结果表明，利伐沙班用于髋关节或膝关节置换术后的患者，预防DVT和主要心血管病事件的效益等于甚至优于依诺肝素，而出血风险并不增高。利伐沙班已于2008年9月15日和l0月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准，并且正在静脉血栓患者

15、的二级预防、治疗心房颤动和急性冠状动脉综合征等领域中进行新的临床试验。我们希望这些研究能够取得成功，让更多有适应证的患者能得到方便、安全而有效的抗凝预防和治疗。专利情况：序号申请号专利名称1200980155411.55-氯-N-（5S）-2-氧代-3-4-（3-氧代吗啡-4-基）苯基恶唑烷-5-基甲基的制备方法2201110330009.5一种利伐沙班及其中间体的制备方法以及中间体化合物320120298440.0一种利伐沙班的合成方法4200880107169.X取代的恶唑烷酮衍生物5200980121859.5利伐沙班和丙二酸新的共晶体化合物6201010534364.X包含坑凝血类药物

16、的分散片及其应用7201110141019.4一种利伐沙班中间体和利伐沙班的制备方法8201110160836.4一种利伐沙班中间体及其用于合成利伐沙班的方法9201110148542.X4-（4-氨基苯基）-3-吗啡酮中间体酰胺、合成方法和用途10201110004455.7一种合成利伐沙班中间体的新工艺11201210013714.74-（4-氨基苯基）-3-吗啡酮的一种合成方法12201210204321.4利伐沙班的合成方法参考文献：1 STRAUB A，LAMPE T，POHLMANN J Substituted oxazolidinones and their use in the

17、 field of blood co-agulation: WO，0147919P 2001 07 052 ALEXANDER G，KUANGCHAO W，HSIU L，et alStudies on quinazolines Asymmetric synthesis of ( S) -( + ) and ( R) -( ) -3- 4-( 2-methoxyphe-nyl) piperazin-1-yl methyl -5-methylthio-2，3-di-hydroimidazo1，2-cquinazolinesJ Tetrahedron:Asymmetry，1996，7( 6) : 1

18、641 16483 DELORME D，HOUGHTON T Phosphonated ox-azolidinones and uses thereof for the prevention and treatment of bone and joint infections: WO，2007138381P 2007 12 064 JAIN R，TREHAN S，KAUR G，et al Novel antimi-crobials: WO，2008090570P 2008 07 315 PERRAULT W R，PEARLMAN B A，GODREJ D B，et al The synthesis of N-aryl-5( S) -aminomethyl-2-oxazolidinone antibacterials and deriv