茶多酚促口腔溃疡愈合机制

1、王春风,刘建国,张绍伟等.茶多酚治疗口腔疾病的研究现状J.口腔医学研究,2008,24(5):591-593茶多酚(tea polyphenols,TP)生物活性：抑制口腔细菌、除口臭作用、促进溃疡愈合、抗口腔辐射伤害、调节免疫功能、抗口腔癌l 促进溃疡愈合：TP为植物性抗氧化剂，能清除体内过量自由基，增强口腔黏膜的抵抗力和代谢作用，保护口腔黏膜的完整性、促进口腔黏膜溃疡愈合；同时TP可增强微血管弹性、韧性，防止出血、改善血液循环，减轻疼痛，抑制口腔炎症发生；此外口还可有效抑制溃疡面上细菌生长繁殖，增强黏膜的再生能力，以加快溃疡面愈合速度。l 调节免疫功能：TP对多种免疫功能紊乱或降低的疾病如

2、舍格林综合症和系统性红斑狼疮具有较好的疗效，临床使用TP可改善和恢复骨髓造血功能，提升白细胞和免疫球蛋白水平，增强吞噬细胞活性，调节T一淋巴细胞亚群间的平衡。TP与口腔炎：TP能有效延缓和减轻口腔炎的发生，预防口腔感染和口腔溃疡，采用TP含漱液进行化疗后口腔护理，口腔疼痛、出血、溃疡、颌下淋巴结肿大的临床缓解率显著高于对照组，同样用TP漱口液进行口腔颌面外科围术期患者口腔护理，结果观察组牙龈出血、伤口感染、口腔溃疡、口干、口臭、咽痛发生率显著低于对照组。王春风.茶多酚对复发性口腔溃疡的初步应用研究D.遵义医学院,2007 临床试验TP治疗ROU的依据：研究表明，TP可通过抗氧化、改善微循环、调

3、节免疫等多种生物学活性促进溃疡愈合32。又由于口可通过口腔粘膜吸收，唾液TP的t1/2为10-20 min，较血浆t1/2短，TP的这种代谢特性使锝穰用四糊剂局部防治口腔黏膜病成为可能12。郭玉苏等33的动物实验也证实TP可以促进ROu模型大鼠溃疡愈合、缩短疗程、减少复发，具有较好的治疗作用，而且发现，TP灌胃组及TP糊剂+灌胃组与TP糊剂组之间有统计学差异，其效果优于TP糊剂组，认为TP对ROU的治疗以全身用药结合局部用药为效果最佳。疗效评价：指标为Ø 局部用药：疼痛指数和溃疡的持续时间Ø 全身用药：评价时段无溃疡时间总和及溃疡复发数目总和临床疗效：用药后TP糊剂+胶囊组

4、患者溃疡的持续时间明显缩短、疼痛指数明显减少和总溃疡数目明显减少、间歇期明显延长，说明TP可通过对机体的调节来延长复发周期以抑制ROUl的复发，减少病人ROU的发作次数。（疼痛感觉结果不准确）总有效率TP比六味地黄胶囊高。可能机制：n 调节细胞免疫平衡：ROU患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+比值下降，CD8+升高。两组药物都能调节，TP更强。n 清除氧自由基(Oxygen-derived free radical，OFR)，增强SOD活性：大量的OFR堆积，可使生物膜产生过氧化脂质和醛类物质，造成组织的损伤，造成膜的空隙扩大，通透性增加，毛细血管内皮细胞损伤，导致炎症反应。另一方面，

5、机体有一系列防御体清除OFR，如SOD、过氧化氢酶(Cafalase，CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(Glutathine peroxidea,GSHPx)。正常健康机体内自由基的形成和清除处于一种动态平衡。一旦平衡遭遇到破坏，既自由基在体内积累过多或过少，机体就会患病，如心血管疾病。n 改善微循环：ROU患者唇血管形态、血液流速、血管排列、缺血区、渗出与出血现象与健康组比较，差异有统计学意义45。另有许多学者证实ROU患者很大程度上是因血液内纤维蛋白溶解系统功能低下，血液粘度增高，血小板聚集增强，红细胞聚集，血流速度缓慢。血液淤滞，导致微血栓形成和血管炎症，最终致口腔粘膜组织缺血、坏死而造成病

6、损，形成溃疡46-49。结论：1、TP对ROU有较好的临床治疗效果：可明显缩短病程、减少溃疡数目、筵长复发周期。其疗效优于传统药物六味地黄胶囊。2、TP可提高ROU患者机体免疫力和抗氧化能力。3、TP可降低ROU患者纤维蛋白原、改善微循环。4、TP糊剂在减轻患者疼痛方面效果缓慢。33郭玉苏，刘建国，梁文红，等茶多酚对复发性阳弗他溃疡治疗作用的实验研究D遵义医学院硕士学位论文，2004 动物实验梁文红,刘建国,郭玉苏等.茶多酚对复发性阿弗它溃疡大鼠模型外周血T淋巴细胞亚群的影响J.口腔医学研究,2005,21(4)结论： RAU的发生与细胞免疫功能抑制有关，TP对大鼠RAU具有免疫调节作用，其免

7、疫调节作用与给药方式无关。增强细胞免疫CD4+促进免疫应答，CD8+抑制其反应，细胞免疫的稳定有赖于两亚群间的平衡，这种平衡失调，造成CD4+/CD8+比值的相应改变。CD4+/CD8+比值的下降增强了细胞内对各种非特异性和特异性致病因子的易感性，导致了口腔黏膜的局部破坏、坏死和溃疡的形成。尚无定论王春风,张绍伟,刘建国等.茶多酚对复发性阿弗它溃疡患者血液流变学的影响J.口腔医学研究,2011,27(3):238-240.结论：TP可明显降低RAU患者血液流变学增高状态，对RAU患者有较好疗效。Hamaishi K1, Kojima R, Ito M. Anti-ulcer effect of

8、 tea catechin in rats. Biol Pharm Bull. 2006 Nov;29(11):2206-13.Mark Hamer. The beneficial effects of tea on immune function and inflammation:a review of evidence from in vitro, animal, and human research. Nutrition Research 27 (2007) 373379黄酮类对免疫作用Bin Huang and Huangqin Chen. ()-Epigallocatechin-3-

9、gallate inhibits matrix metalloproteinases in oral ulcers. RSC ADVANCES.5(30): 23758-23766 动物实验表没食子儿茶素没食子酸酯能够通过抑制基质金属蛋白酶MMP-1和MMP-9来促进溃疡的愈合。通过AP-1（激活蛋白-1）信号通路.口腔溃疡的粘膜组织变化与细胞外基质（ECM）的减少有关。MMP可以在溃疡进展过程中使ECM减少，也能够在胚胎发育和人体生长过程中改变ECM。所以MMP在维持黏膜完整性和调控正常生理过程中非常重要。过多会使细胞外基质退化，从而导致组织损伤，溃疡愈合减慢。最初的MMP抑制药物研究是四环

10、素（抗胶原溶解），与MMP竞争，跟阳离子结合。现在开始研究天然药物，表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）IL-1是炎症反应的主要细胞因子，结果显示EGCG能够抑制IL-1促进的相关蛋白（包括MMP-1，MMP-9）AP-1是细胞外信号通路ERK 1/2和JNK的下游靶点，实验结果证明EGCG抑制了AP-1的表达和活性（与浓度相关）。Ho YC, Yang SF, Peng CY, Chou MY, Chang YC. Epigallocatechin-3-gallate inhibits the invasion of human oral cancer cells and decreases

11、 the productions of matrix metalloproteinases and urokinase-plasminogen activatorJ. Oral Pathol Med (2007) 36:588593 细胞实验EGCG能够抑制口腔癌细胞的侵袭和迁移（与浓度有关），可能是因为抑制了MMP-2, MMP-9, and uPA的生成（与浓度有关）。Albrecht DS, Clubbs EA, Ferruzzi M, Bomser JA. Epigallocatechin-3-gallate (EGCG) inhibits PC-3 prostate cancer c

12、ell proliferation via MEK-independent ERK1/2 activation. Chem Biol InteractJ (2008)171:8995 细胞实验EGCG抑制前列腺癌细胞增殖的作用与ERK1/2通路（与蛋白激酶激酶MEK无关，与磷脂酰肌醇-激酶PI3-K有关）的激活有关。Kuo PL, Lin CC. Green tea constituent (-)- epigallocatechin-3-gallate inhibits Hep G2 cell proliferation and induces apoptosis through p53-de

13、pendent and Fasmediated pathways. J Biomed Sci (2003) 10:219227EGCG抑制肝癌细胞增殖通过诱导细胞凋亡和将细胞周期阻断在G1期。EGCG可以显著增加p53和p21/WAF1蛋白的表达，并导致细胞周期阻滞。诱导细胞凋亡的效应与FAS/APO-1及其两种形式的配体（膜结合Fas配体mFasL和可溶性Fas配体sFasL），以及Bax蛋白的增加有关。结论：p53基因的诱导和Fas/FasL凋亡系统的活性在EGCG抑制肝癌细胞Hep G2增殖过程中起重要作用。/pubmed/?term=

14、epigallocatechin-3-gallate+inhibits+Hep+G2+cell+proliferation+and+induces+apoptosis+through+p53-dependent+and+FasmediatedBrahma N. Singh, Sharmila Shankar, Rakesh K. Srivastava. Green tea catechin, epigallocatechin-3-gallate (EGCG): Mechanisms, perspectives and clinical applications. Biochemical Pha

15、rmacologyJ.82(12)15. December 2011:18071821 主要是抗癌体外研究证明EGCG的抗癌作用通过广泛的信号传导途径包括JAK/STAT, MAPK, PI3K/AKT, Wnt and Notch.诱导细胞凋亡和细胞周期阻滞（见下表）Table 1.Molecular targets of EGCG for prevention and therapy of cancer.S. no.Molecular mechanismsMolecular targetsReferences1Induction of cell cycle arrest cyclin D;

16、 cyclin E; CDK1; CDK2; CDK4; CDK6; PCNA; 16; p18; p21; p27; pRb; p53; mdm221, 48,51 and 612Antioxidant (s) H2O2-induced apoptosis; H2O2production; ROS; GSH; Nrf-2-mediated HO-1 activation9, 33,38, 39,40, 41,42, 43,44 and 46Phase I and II enzyme(s) CYP1A1

17、CYP2E57,58 and 593Induction of apoptosis ROS; caspase-3; caspase-8; caspase-9; cytochrome c; Smac/DIABLO; Bax; Z Bak; cleaved PPAR; Bcl-2; Bcl-xL; Bid; c-myc; = c-IAP1; c-IAP2; Mcl-1; survivin; XIAP4, 14,21, 47,48, 49,50, 51,54 and 564Inhibition of prolif

18、eration and inflammation PI3K; AKT; ERK; p90RSK; FKHR; PDGF; PDGFRb; EGFR; c-fos; egr-1; AP-1; NFB; IKK; COX-2; JNK; Ras; MEKK1; MEK3; p38; IjB; AMPK; PGE2; TNF-10, 14,20, 64,66, 67,68 and 745Angiogenesis HIF-1; VEGF; VEGFR1; VEGFR2 ErbB2; ErbB3 FOXO6, 20,69, 72,86,87 and 886Metastasis MMP-2; MMP-9; FAK; proMMP-2; MRLC; vimentin; laminin; integrina2b1; uPA; HuR; proMMP-7; TIMP-2; MT1-MMP30, 31,92,93 and 947Epigenetic modifier(s) DNMTs; HAT acetylation of H3/H423, 24,35,79