主要组织相容性复合体概述

1、主要组织相容性复合体概述器官移植器官移植排斥反应排斥反应免疫反应免疫反应抗原抗原 相同相同 相近不同相近不同不排斥不排斥 弱排斥强排斥弱排斥强排斥组织相容性抗原组织相容性抗原（histocompatibility Ag)histocompatibility Ag)主要组织相容性抗原（分子）主要组织相容性抗原（分子） 主要组织相容性基因复合体主要组织相容性基因复合体（MHCMHC）(major histocompatibility gene complex)(major histocompatibility gene complex)一、 概述v20世纪世纪40年代已发现，小鼠近交系之间年代已发

2、现，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。上的多个基因决定。v机体参与排斥反应的抗原系统很多，其机体参与排斥反应的抗原系统很多，其中能引起强而迅速排斥反应的抗原被称中能引起强而迅速排斥反应的抗原被称为主要组织相容性抗原（为主要组织相容性抗原（MHC分子）。分子）。vMHC最初是因免疫移植排斥现象而被发现，最初是因免疫移植排斥现象而被发现，进一步研究表明，进一步研究表明，MHC在抗原递呈和免疫应在抗原递呈和免疫应答调控方面具有极为重要的功能。答调控方面具有极为重要的功能。v由于群体中不同个体之间由于群体中不同个体之间MHC存在高度多态

3、存在高度多态性，不同个体对抗原的免疫应答强度和能力性，不同个体对抗原的免疫应答强度和能力也存在一定的差异，因而在对疾病的易感性也存在一定的差异，因而在对疾病的易感性 和抗性也有所不同。和抗性也有所不同。基本概念：vMHC：是脊椎动物某一染色体上编码主要组织：是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制免疫细胞间相互识别、调节相容性抗原、控制免疫细胞间相互识别、调节机体免疫应答的一组紧密连锁的基因群机体免疫应答的一组紧密连锁的基因群（I、II、III类）类）。v小鼠的小鼠的MHC：H-2v人的人的MHC：HLAv概念区分：概念区分： MHC、H-2复合体、复合体、HLA复合体复合体-基因基

4、因 MHC分子、分子、H-2分子、分子、HLA分子分子-抗原抗原 小鼠的小鼠的MHC H-2复合体复合体 人的人的MHC HLA复合体复合体 大鼠的大鼠的MHC H-1复合体复合体 黑猩猩的黑猩猩的MHC chLA复合体复合体 鸡的鸡的MHC B复合体复合体各种动物各种动物MHCMHC的名称的名称小鼠的小鼠的MHC：H-2复合体复合体v位于小鼠的第位于小鼠的第17号染色体号染色体v由由类、类、类、类、类基因组成类基因组成v类和类和类基因参与免疫应答的遗传调控类基因参与免疫应答的遗传调控v类基因编码补体成分和炎症相关的免疫类基因编码补体成分和炎症相关的免疫分子分子v通常所说为通常所说为MHC类和

5、类和MHC类基因类基因小鼠的小鼠的MHCMHC着丝点着丝点17号号 K IA IE S D LMHC-MHC- MHC-MHC-人的人的MHC：HLA复合体复合体vHLA（human leukocyte antigen) : 最初在最初在人的白细胞上发现的人的白细胞上发现的vHLA：即人类白细胞抗原，是人的：即人类白细胞抗原，是人的MHC，位，位于第于第6号染色体短臂上的一群紧密连锁的基因号染色体短臂上的一群紧密连锁的基因群，长约群，长约4000kb，其编码产物参与免疫应答，其编码产物参与免疫应答和免疫调控和免疫调控 vHLA基因复合体位于人基因复合体位于人6号染色体号染色体v由由HLA 类、

6、类、类、类、类基因组成类基因组成vHLA-I类基因集中在远离着丝点的一端，包括类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位（经典基因）三个座位（经典基因）vHLAII类基因在复合体中位于近着丝点一端，类基因在复合体中位于近着丝点一端，由由DP、DQ、DR三个亚区组成三个亚区组成vHLA类基因包括编码补体成分的基因和炎类基因包括编码补体成分的基因和炎症相关基因症相关基因二、二、HLA复合体的基因结构复合体的基因结构（一）（一）HLA 类基因类基因v经典的经典的HLA 类基因（类基因（HLA Ia ）：HLA-A、HLA-B、HLA-C三个基因座位，参与内源性三个基因座位，参与内源性抗原的

7、递呈和免疫调控抗原的递呈和免疫调控v非经典的非经典的HLA 类基因类基因（HLA Ib）：HLA-E、HLA-F、HLA-G等基因座位，参与母胎免疫等基因座位，参与母胎免疫vMHC 类链相关基因（类链相关基因（MIC）：功能基因和）：功能基因和假基因假基因（二）（二） HLA II类基因类基因v经典的经典的HLA II类基因：类基因：HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR亚区，每个亚区包括亚区，每个亚区包括A、B两个座位，两个座位，参与外源性抗原的递呈和免疫调控参与外源性抗原的递呈和免疫调控v抗原加工相关基因：抗原加工相关基因： HLA-DM：HLA-DMA/DMB-正调作用正调作用 HLA

8、-DO：HLA-DOA/DOB-负调作用负调作用 TAP基因基因 LMP基因基因参与内源性抗原的加工参与内源性抗原的加工vTAP（transporter associated with antigen processing)：协助抗原肽通过内质协助抗原肽通过内质网膜网膜，参与内源性抗原加工中抗原肽的转运，参与内源性抗原加工中抗原肽的转运vLMP（low molecular weight peptide)：编：编码蛋白酶码蛋白酶LMP2和和LMP7，具有蛋白酶活性具有蛋白酶活性 能选择性降解内源性抗原能选择性降解内源性抗原（三） HLA 类基因类基因v中央区基因：位于中央区基因：位于HLA 类和

9、类和 类基因之间类基因之间v该区域发现基因座位该区域发现基因座位60多个多个v补体相关基因补体相关基因C2、C4和和Bf，肿瘤坏死因子，肿瘤坏死因子（TNF）基因和炎症相关基因）基因和炎症相关基因三、三、HLA复合体的遗传特征复合体的遗传特征v从遗传水平上调控免疫应答功能从遗传水平上调控免疫应答功能v单元型遗传单元型遗传v共显性表达共显性表达v多态性多态性v连锁不平衡连锁不平衡单元型遗传（单元型遗传（haplotypes)v单元型：紧密连锁在一条染色体上的单元型：紧密连锁在一条染色体上的HLA各各位点的基因特定组合。位点的基因特定组合。v任何一个个体都有两个单元型任何一个个体都有两个单元型v单

10、元型遗传：单元型遗传：HLA单元型作为一个单位遗传单元型作为一个单位遗传给下一代。给下一代。HLA 单元型终生不变，可作为单元型终生不变，可作为个体的遗传标志。个体的遗传标志。v基因型：基因型：HLA基因在体细胞两条染色体上的基因在体细胞两条染色体上的组合。组合。l HLA的单元型的遗传特点的单元型的遗传特点l l 亲代与子代之间必然有一个单元型相同亲代与子代之间必然有一个单元型相同l 同胞之间同胞之间HLA单元型会出现三种可能单元型会出现三种可能l 两个单元型完全相同的机率为两个单元型完全相同的机率为 25 %l 两个单元型完全不同的机率为两个单元型完全不同的机率为 25 %l 一个单元型相

11、同的机率为一个单元型相同的机率为 50 %共显性表达共显性表达vHLA基因均为显性基因，都能编码相应的分子基因均为显性基因，都能编码相应的分子v位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因。为等位基因。v每对等位基因都能转录、翻译成抗原，共同表每对等位基因都能转录、翻译成抗原，共同表达于细胞膜上达于细胞膜上医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室多态性现象（多态性现象（polymorphism）v多态性：是指在一随机婚配的群体中，染色多态性：是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码两

12、种以上的产物。编码两种以上的产物。v一般认为，一般认为，HLA复合体通过基因突变、基因复合体通过基因突变、基因重组、基因转换等机制可导致其基因结构发重组、基因转换等机制可导致其基因结构发生变异，这些都是在进化过程中由选择压力生变异，这些都是在进化过程中由选择压力造成的，这是造成的，这是HLA多态性产生的基础。多态性产生的基础。医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室连锁不平衡（连锁不平衡（linkage disequilibrium) v连锁：在同一条染色体上，两个特定的基因连锁：在同一条染色体上，两个特定的基因座位同时表达在一块的现象。座位同时表达在一块的现象。v由于由于HLA复合体的各座位是紧

13、密连锁的，若复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位基因随机组合构成单元型，则各座位的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型别的出现频率应等于组成该单元某一单元型别的出现频率应等于组成该单元各基因频率的乘积（理论）。各基因频率的乘积（理论）。连锁不平衡连锁不平衡 HLA HLA多基因座位组成单体型时，多基因座位组成单体型时，并非完全随机组合，某些基因连锁在并非完全随机组合，某些基因连锁在一起的频率高于统计值，这种现象叫一起的频率高于统计值，这种现象叫连锁不平衡（实际）。连锁不平衡（实际）。如北欧白人：如北欧白人：HLA-A1: 0.17HLA-A1: 0.17HLA-B8: 0.11HLA

14、-B8: 0.11预期：预期：0.0190.019，实测：，实测：0.0880.088连锁不平衡参数连锁不平衡参数0.0880.0880.0190.0190.0690.069四、四、HLA分子的结构及其分布分子的结构及其分布vHLA 类分子类分子vHLA 类分子类分子HLA-AHLA-A、-B-B、-C-C分子分子异二聚体：异二聚体：、（2m2m，1515# #） ：11、22、33 ：（一）（一）HLA 类分子类分子vHLA-I类分子由类分子由链和链和2m非共价结合组成非共价结合组成v分为胞外区、跨膜区和胞内区分为胞外区、跨膜区和胞内区v链的胞外区有链的胞外区有1 、2、3三个功能区，三个功

15、能区，链只有一个功能区。链只有一个功能区。v1 和和2组成肽结合区（结合抗原肽）组成肽结合区（结合抗原肽）v3和和2m组成免疫球蛋白样区组成免疫球蛋白样区v3和和T细胞表面的细胞表面的CD8分子结合分子结合（一）（一）类分子类分子1987年 链（重链）链（重链）44kD 367个个aa 2m 12kD 99个个aa 一、一、医学免疫学医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室上海第二医科大学免疫教研室广泛表达广泛表达有核细胞有核细胞肽结合区肽结合区IgIg样区样区跨膜区跨膜区胞质区胞质区 I I类分子类分子功能功能 1 1、22结合结合AgAg肽（多态区）肽（多态区） 3 3、2m2m维持构型、结合

16、维持构型、结合CD8CD8（单态区）（单态区）固定固定 信号转导信号转导肽结合区肽结合区（1 1、2 2，各，各9090个个aaaa） 沟槽大小：沟槽大小：2.52.5* *1.01.0* *1.1nm1.1nm MHC MHC呈递的抗原不是完整的，是肽片段呈递的抗原不是完整的，是肽片段抗原结合槽抗原结合槽（antigen binding cleft) v由由11和和22结构域组成的肽结合区结构域组成的肽结合区v结合、递呈内源性抗原肽给结合、递呈内源性抗原肽给CD8CD8+ +T T细胞细胞v由由2 2个个螺旋和螺旋和8 8个个片层组成片层组成v两端呈封闭状态两端呈封闭状态v容纳容纳8 811

17、11个氨基酸残基组成的抗原肽个氨基酸残基组成的抗原肽v多态性区：决定多态性区：决定HLAHLA类分子多态性的主要类分子多态性的主要部位部位分布特点分布特点：v膜型：膜型：广泛分布于各组织有核细胞及血小广泛分布于各组织有核细胞及血小板和网织红细胞的表面，但在神经细胞、板和网织红细胞的表面，但在神经细胞、成熟的红细胞和滋养层细胞表面没有表达成熟的红细胞和滋养层细胞表面没有表达v可溶性形式：血清、尿液等可溶性形式：血清、尿液等（二）（二）HLA 类分子类分子vHLA-IIHLA-II类分子（类分子（HLA-DP、-DQ、-DR）由由链链和和链组成的异源二聚体（糖蛋白）链组成的异源二聚体（糖蛋白）v分

18、为胞外区、跨膜区和胞内区分为胞外区、跨膜区和胞内区v胞外区各有两个结构域（胞外区各有两个结构域（1 /21 /2、1 /21 /2）v1 1 和和11组成肽结合区（结合抗原肽）组成肽结合区（结合抗原肽）v22和和22组成免疫球蛋白样区组成免疫球蛋白样区v22和和T T细胞表面的细胞表面的CD4CD4分子结合分子结合（二）（二）类分子类分子1993年（年（DR分子）分子） 链：链：3234kD 链：链：2932 kD医学免疫学医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室上海第二医科大学免疫教研室 II II类分子类分子功能功能 1 1、 1 1结合结合AgAg肽（多态区）肽（多态区）22、22构型、结合

19、构型、结合CD4CD4（单态区）（单态区）固定固定 ？肽结合区肽结合区IgIg样区样区跨膜区跨膜区胞质区胞质区肽结合区肽结合区( 1, 1) 两条螺旋末端开放两条螺旋末端开放 可结合可结合14-1814-18个个aa,aa,最长可达最长可达3030个个aaaa抗原结合槽（抗原结合槽（antigen binding cleft)v1 1 和和11结构域组成的肽结合区结构域组成的肽结合区v结合、递呈外源性抗原肽给结合、递呈外源性抗原肽给CD4CD4+ +T T细胞细胞v由由2 2个个螺旋和螺旋和8 8个个片层组成片层组成v两端呈开放结构两端呈开放结构v容纳容纳10103030个氨基酸残基组成的多肽

20、个氨基酸残基组成的多肽v多态性区：决定多态性区：决定HLA HLA 类分子多态性的主要类分子多态性的主要部位（部位（11）分布特点分布特点：v有限表达，主要分布于有限表达，主要分布于APC细胞、胸腺上皮细胞、胸腺上皮细胞和活化的细胞和活化的T细胞表面细胞表面v可溶性形式可溶性形式HLA I 和HLAII类分子结构比较v肽链肽链v结构域结构域v抗原结合槽抗原结合槽v与与T细胞细胞CD分子结合分子结合v递呈抗原递呈抗原v分布分布五、五、HLA分子与抗原肽的相互作用分子与抗原肽的相互作用vHLA分子结构上的差异主要集中于分子结构上的差异主要集中于MHC分子分子的肽结合槽的肽结合槽v特定的特定的HLA

21、分子可结合数种、数十种或更多分子可结合数种、数十种或更多的不同抗原肽的不同抗原肽v锚定位：抗原肽上能和锚定位：抗原肽上能和HLA分子结合槽相互分子结合槽相互作用的特定位点作用的特定位点v锚定残基锚定残基抗原肽与抗原肽与HLA分子相互作用的共同基序分子相互作用的共同基序v锚定残基相同的抗原肽可以与同一种锚定残基相同的抗原肽可以与同一种HLA分分子结合子结合v共同基序：一种共同基序：一种HLA分子所能结合的不同抗分子所能结合的不同抗原肽带有相同或相似的锚定位或锚定残基原肽带有相同或相似的锚定位或锚定残基v一种型别的一种型别的HLA分子可以结合多种不同特异分子可以结合多种不同特异性的抗原肽性的抗原肽

22、l MHC MHC分子对抗原肽的识别并非严格分子对抗原肽的识别并非严格的专一性，而是一种的专一性，而是一种MHCMHC分子可识别并结分子可识别并结合带有特定共同基序的一群肽段，因此合带有特定共同基序的一群肽段，因此具有一定的宽容性。具有一定的宽容性。l由于由于MHC-IIMHC-II类分子的肽结合槽呈开放类分子的肽结合槽呈开放型，因此其肽结合槽具有更大的宽容性。型，因此其肽结合槽具有更大的宽容性。 MHCMHC分子与抗原肽结合的特征分子与抗原肽结合的特征HLA分子与抗原肽相互作用的特点分子与抗原肽相互作用的特点vMHC限制性：限制性：T细胞只能识别由细胞只能识别由MHC分子结分子结合、递呈的抗

23、原肽合、递呈的抗原肽vHLA分子与抗原肽的结合是选择性的、低特分子与抗原肽的结合是选择性的、低特异性的异性的六、六、MHC的生物学功能的生物学功能v加工、递呈抗原加工、递呈抗原v启动、调节免疫应答启动、调节免疫应答v诱导诱导T细胞的成熟细胞的成熟-功能性功能性T细胞库的形成细胞库的形成（T细胞在胸腺内的分化成熟）细胞在胸腺内的分化成熟）医学免疫学医学免疫学上海第二医科大学免疫教研室上海第二医科大学免疫教研室APCMHC递呈递呈Ag识别识别T B应答应答MHCMHC分子的分子的基本功能是基本功能是将抗原呈递将抗原呈递给给T T淋巴细胞淋巴细胞v抗原加工：蛋白质抗原在细胞内被降解成抗原加工：蛋白质

24、抗原在细胞内被降解成能与能与MHCMHC分子结合的肽的过程。分子结合的肽的过程。v抗原递呈：抗原递呈：MHCMHC分子与抗原肽结合，将其展分子与抗原肽结合，将其展示于细胞表面供示于细胞表面供T T细胞识别的过程。细胞识别的过程。v内源性抗原：细胞内产生的蛋白质抗原，内源性抗原：细胞内产生的蛋白质抗原，- -MHC-MHC分子递呈。分子递呈。v外源性抗原：由细胞外摄入细胞内的蛋白外源性抗原：由细胞外摄入细胞内的蛋白质抗原，包括非己抗原和自身抗原质抗原，包括非己抗原和自身抗原-MHCMHC分子递呈。分子递呈。一、对蛋白质抗原的处理与加工一、对蛋白质抗原的处理与加工vHLA-IHLA-I类分子：内源性抗原的递呈分子类分子：内源性抗原的递呈分子vHLA-IIHLA-II类分子：外源性抗原的递呈分子类分子：外源性抗原的递呈分子二、启动、调节免疫应答二、启动、调节免疫应答1.1.形成形成MHC-MHC-抗原肽抗原肽-TCR-TCR复合物，启动免疫应答，复合物，启动免疫应答， 在在TCRTCR特异性识别特异性识别APCAPC所提呈的抗原肽过程中，所提呈的抗原肽过程中，必须同时识别与抗原肽结合成复合物的必须同时识别与抗原肽结合成复合物的MHCMHC分子，分子，才能产生才能产生T T细胞激活的第一信号。细胞激