麻风病的临床治疗进展.总结

1、麻风病的 临床治疗 进展四川省冕宁 县疾病控制中心615600 关键词 麻风病；联合化疗；氨苯砜；免疫治疗麻风病是由麻风分枝杆菌引起的一种慢性传染病，主要侵犯包括皮肤和周围神经等部位。得到早期治疗的麻风病人可以没有任何畸残，若得不到及时治疗可以导致严重的畸残。1982 年世界卫生组织(WHO) 推荐麻风联合化疗(muhidrug therapy， MDT) 方案以来，麻风病的治疗取得了突飞猛进的成绩，可以达到满意的疗效。本文就近年麻风的临床治疗进展做一概述。1 麻风病 MDT的药物1.1氨苯砜 (diam inodimethyl sulfone， DDS)上世纪五六十年代,氨苯砜 (diam

2、inodimethylsulfone ，DDS) 是麻风病标准化疗药物，广泛用于多菌和少菌型麻风病的治疗。氨苯砜对麻风杆菌主要为抑菌作用。氨苯砜治疗的优点是疗效肯定， 服用简便，耐受良好和价格低廉，当时是治疗麻风的首选药物。缺点是疗效慢，疗程长，需终身服用。但长期DDS 单疗在许多地区出现D D S 耐药，导致治疗失败。有人用长效的氨苯砜衍生物二乙酰氨苯砜对高危人群进行预防性治疗，获得较好的效果。更多的抗麻风菌药物如利福平( rifamipin， RFP)和氯苯吩嗪 ( clofazimine,CFM， B663 )陆续用于治疗麻风病1 。1.2利福平( rifamipin，RFP)RFP是迄

3、今为止对麻风杆菌最有效的杀菌性药物之一。近来发现利福平的同类药物利福喷丁 ( rifapentine， RPT) 对麻风杆菌的杀菌活性比利福平强8 倍2。1.3 氯苯吩嗪 ( clofazimine, CFM， B663 )CFM是一种吩嗪染料，通过与分支杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分支杆菌生长的效果，对结核分支杆菌和牛分支杆菌的MIC为 0.1 0.33 g/ml 。一般起始剂量为200 300mg/d，当组织饱和 （皮肤染色） 时减为 100mg/d。它的另外一个重要作用是与干扰素合用，可以恢复由结核分支杆菌25 片段引起的细胞吞噬和杀菌活性的抑制作用，从而成为吞噬细胞的激发剂，属于

4、免疫治疗的一部分3。具有抗麻风杆菌和抗炎作用，对麻风性结节性红斑有治疗和预防作用。CFM已作为多菌型麻风标准联合化疗方案的药物之一。然而每月1 次大剂量服用时，其潜在的胃肠道不良反应令人关注。不良反应有：皮肤色素沉着、鱼鳞病样改变、消化道反应、眼变化等。1.4氧氟沙星 (Ofloxacin)有温和的抗麻风菌作用，其对麻风杆菌作用机理未知,但通过对其他细菌研究结果显示，其是通过抑制细菌DNA合成而起杀菌作用的。它的作用靶位有2 个，分别为D N A 旋转酶及拓扑异构酶，两者均参与了DNA的复制。细菌对氧氟沙星的耐药可由染色体和质粒介导，由染色体介导的此类抗菌药的耐药机制有:作用靶位的改变、 细胞

5、膜的主动泵出机制和外膜孔蛋白缺失造成外膜通透性降低，已证实麻风杆菌GyrA 基因错义突变导致产生耐氧氟沙星麻风菌4 。1.5甲红霉素 (clarithromycin , CLARI)属于大环内酯类抗生素，在小鼠和人体内对麻风菌有显著的杀菌作用。500mg / d 口服 ,在治疗 28d 和 56d 可分别杀死患者体内99%、99.9 %的麻风菌。其杀菌作用认为与红霉素相似, 抑制细菌蛋白质的合成相结合的核糖, 抑制肽酰转移酶的活性 , 影响肽链从受位移位至供位的过程 , 阻止肽链延长 , 从而抑制细菌蛋白质合成。推测甲红霉素的耐药似乎与23SrRNA基因的错义突变相关， 而也有研究发现麻风菌耐

6、甲红霉素菌株与23SrRNA 基因突变不相关 5。1.6米诺环素 ( minocycline )属于四环素族抗生素, 有显著的杀灭麻风菌的作用。其对麻风菌的杀菌作用比甲红霉素强，但比RFP和氧氟沙星低 , 标准剂量是100mg/ d 。四环素类药物抑菌的主要机制是通过与核糖体30S 亚基结合， 从而抑制氨基酰2tRNA 与核蛋白体结合 , 阻断蛋白质的合成 6 。对四环素耐药的微生物大都产生一种核蛋白体保护蛋白，这种蛋白能与核蛋白体相互作用使其不受四环素的作用，从而使微生物蛋白质合成不受影响, tetM 基因则是这种核蛋白体保护蛋白的编码基因。2 麻风的联合化疗2.1 WHO 推荐的麻风病联合

7、化疗方案多菌型方案：利福平600mg每月1次，监服；氨苯砜100mg d，自服；B6633600mg每月1次，监服和5 0 mg d，自服；疗程24个月 7 。少菌型方案：利福平 600mg 每月 1 次， 监服；氨苯砜 100mg d，自服；疗程 6个月。单皮损少菌型方案：由利福平600mg、 氧氟沙星400mg 和米诺环素100mg3种药物组成，仅服用1 次，适用于单皮损少菌型麻风比例较高的国家8 。2.2联合化疗的疗效多菌型麻风：联合化疗方案能迅速终止传染和防止耐药的发生。多菌型麻风用联合化疗治疗，细菌指数( BI) 每年平均下降 0.62 。用现有抗麻风药物无论单疗还是联合化疗，均不能

8、改变多菌型麻风细菌指数的下降速率， 这是由于多菌型患者固有的免疫缺陷所致。 然而多菌型麻风用世界卫生组织 2 年固定疗程的 MDT 方案治疗， 由于利福平的强效杀菌作用， 在停止 MDT后，细菌指数还会继续下降，直至阴转 9 。故一般认为多菌型麻风无需采用MDT连续治疗到皮肤查菌阴性。有人 10 对 158 例多菌型病人 MIYF 2 年后， 59.5的病例皮损全部消退。余40.5 的病人皮损转为不活动。BI 3 的 42 例转为阴性，其余的病人BI 也逐渐下降。 MDT的复发率比 DDS单疗低得多，一般在1 以下。但也有高的报告，有人11 报告 BI > 2.71的患者完成 2 年联合

9、化疗后随访12 年 , 复发率为 13 . 多菌型麻风用联合化疗治疗2 年的复发危险与疗前的菌量有关，BI 愈高复发的危险愈大。有人 12 把固定 2年的 MDT和治疗至细菌阴性的 MDT对比，结果前者的复发率为2.04 人年，后者的复发率为1.01人年。复发率的差异主要表现在停止MDT4年以后。同时发现， BI 4 病人的复发率 4.29 人年，比 BI< 4 的病人 1.27 人年高得多 (P<0.01) ，因此建议高BI 的病人 MDT至细菌阴性 13 。少菌型麻风：由于少菌型患者机体有一定的免疫力， 停止治疗后， 活动性皮损会继续逐渐消退。 报告 14 ，对 2892 例少

10、菌型患者于 MDT后平均随访 10 年，复发率为 1.9 。2.3 世界卫生组织推荐用于特殊情况的联合化疗方案因变态反应或肝病不能服用利福平或对利福平耐药的多菌型麻风 15 ： B663 d 加氧氟沙星 400mg d、米诺环素 100mg d、克拉霉素 500mg d 中的两种，治疗50mg 6 个月，继之以 B663 50m g d 加米诺环素100mg d 或氧氟沙星400mg d，再治疗18 个月。因皮肤色素沉着而完全不能接受B663 治疗的多菌型麻风：以氧氟沙星400mg d或米诺环素100 mg d 替代联合化疗方案中的B663； 鉴于 B663 对 型麻风反应有预防和治疗作用，应

11、尽量说服患者接受B663 治疗 16 。对氨苯砜治疗有严重毒性作用者：应立即停止氨苯砜治疗。多菌型麻风用多菌型方案中的利福平和B663 两种药物治疗即可，可以不服氨苯砜，亦无需加用其它药物；少菌型麻风其菌荷在 106 以下，对任一抗麻风药物治疗均不会产生耐药 17 性。如果少菌型患者对氨苯砜治疗有严重不良反应，可以 B663 代替，剂量同多菌型方案，疗期为 6 个月，也可单用利福平治疗。3 麻风的免疫治疗麻风免疫治疗的临床实验始于上世纪 五十年代。由于有相当一部分病人 ( 瘤型 ) 对麻风杆菌有特异性免疫缺陷， 使得药物治疗瘤型麻风效果不够理想，易复发。因此，通过免疫治疗提高机体抵抗力，杀灭残

12、留活菌，对麻风病的治疗来说具有特殊的意义。3.1 卡介苗 ( BCG)BCG 可通过刺激T、B 细胞增殖，活化和增强巨噬细胞吞噬能力，促进IL-1、IL-2和肿瘤坏死因子等细胞因子的产生和释放，并增强NK 细胞杀伤活性，从而非特异地增强机体免疫功能。实验研究显示18 ，重组 BCG能刺激机体产生IL-18 ，增强免疫调节功能，由巨噬细胞产生的IL-18有助于 Thl 细胞分化，它和 IL-12一起在抗细胞内感染的细胞免疫中起关键性作用，且与干扰素起协调作用。有人19 把36 个高菌荷病人分为 3 组： 1 组 MDT+BCG0.1mg每 6 个月 1 次，2 组 MDT+w疫苗每6个月 1次，

13、3 组 MDT+安慰剂对照， 3 组病人均治疗至细菌阴性，结果细菌阴转时间分别是3.5 年、 3 年、 5 年，疫苗组均无不 良反应。等亦获得类似的结果，他把 60 个多菌型病人随机分为3 组， A 组用 MDT+ BCG， B 组用 MDT+w疫苗， C组用 MDT+盐水对照。结果A 组和 B 组临床改善均比 C 组明显。每年 BI 下降 A 组为 2.4O， B组为 2.05 ， C 组则为 0.85。3.2 DNA 疫苗DNA疫苗近年研究较多，但仅限于动物试验。在这方面，有人20 把麻风杆菌和鸟分枝杆3Pjw4303，制备 DNA疫苗菌( Mav) 编码 35× 10 蛋白基因

14、克隆人含巨细胞病毒启动子的质粒Mav35和 DNA-ML35，用 C57BL 6 (H-2) b 鼠和远系繁殖瑞士白化鼠来测定疫苗的免疫性，结果显示，接种 DNA-ML35疫苗后，针对相应疫苗 T 细胞和干扰素增加；接种麻风杆菌7 个月后，鼠垫活菌量减少，其保护作用和BCG相当。另外发现 21 DNA-Mav35和含 IL-12基因的质粒共用，比 DNA-Mav35单用更能刺激有关淋巴细胞亚群和干扰素产生，加快Mav 的清除，由于 DNA-Mav35与 DNA-ML35存在 95同源， 预示着 DNA-ML35和含 IL-12基因的质粒共用，对麻风杆菌更有保护作用22 。3.3免疫调节剂锌作为

15、免疫调节剂常用于临床，在麻风治疗中也有报告。锌的缺乏会引起免疫功能早熟，使占优势的Thl细胞分化转向Th2 细胞分 23 化。其它作为免疫治疗的物还有RACA854、秋水仙碱、左旋咪唑等药经过长期的临床实践与研究， 麻风病已由单一的氨苯砜治疗， 发展到有多种药物可供选择的联合化疗。 联合化疗可减少耐药的产生， 降低复发率，使麻风病可以治愈。高菌荷病人结合免疫治疗，能提高疗效，但大面积推广应用于临床尚在研究阶段。参考文献1 尤卫平 , 谭又吉 , 王景权 , 等 . 59 例麻风下肢溃疡患者临床及细菌感染情况分析J.中国麻风皮肤病杂志, 2007, 23(7): 595-596.2 贺彦瑾 ,

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