美沙拉嗪的合成

1、美沙拉嗪的合成英文通用名称：Mesalazine 别名：马沙拉嗪其它名称：5-氨基水杨酸、艾迪莎、氨水杨酸、美少胺、颇得斯安、5-Aminosalicylic Acid、5-ASA、Asacolitin、Claversal、Enterasin、Etiasa、Fisalamine、Mesalamine、Mesalazinum、Mesasal、Pentasa、Pentasa-R、Rowasa、Salofalk、Saloflk化学名 5-氨基-2-羟基-苯甲酸化学结构理化性质：灰白色结晶或结晶状粉末。微溶于冷水、乙醇。美沙拉秦为抗溃疡药。本品通过作用于肠道炎症粘膜，抑制引起炎症的前列腺素合成及炎性介

2、质白三烯的形成，从而对肠道壁起显著的抗炎作用，对发炎的肠壁结缔组织效果尤佳。本药缓释片由乙基纤维素包衣的美沙拉秦微颗粒(直径为0.7-1mm)组成。在胃中开始崩解，微颗粒通过幽门进入小肠，在肠道内可持续均匀地释放美沙拉秦，约50%在小肠内释放，50%在大肠内释放。口服缓释片无需胃排空，无药物大量倾释现象，无血药峰浓度，在胃中残留时间短，服药后20分钟内血中即可测出美沙拉秦。缓释片还可防止美沙拉秦在近端小肠被过早吸收，从而保证它在远端小肠具有较高的生物利用度。 本药栓剂由缓释微囊组成，可直接到达作用部位，缓慢释放，局部浓度高。【药效学】本药为抗溃疡药，通过作用于肠道炎症粘膜，抑制引起炎症的前列腺

3、素合成及炎性介质白三烯的形成，从而对肠道壁起显著的抗炎作用，对发炎的肠壁结缔组织效果尤佳。试验表明本药对维持溃疡性结肠炎的缓解与柳氮磺吡啶同样有效，但不发生后者通常引起的不良反应(如骨髓抑制和男性不育)。 【药动学】 本药口服在结肠释放后转化为乙酰水杨酸。乙酸水杨酸一部分被肠道内细菌分解，从粪便中排出。另一部分由肠粘膜吸收，约40%与血浆蛋白结合，在体内代谢生成乙酰化物，此乙酰化物约80%与血浆蛋白结合，从尿中排出，半衰期为5-10小时，很少透过胎盘和分泌入乳汁。 【不良反应】与柳氮磺吡啶类似，但发生率和严重程度明显降低。 1.过敏反应 可出现不依赖剂量的过敏反应，如皮疹、药物热、支气管痉挛、

4、红斑狼疮样综合征等。 2.心血管系统 有报道患者同时服用本药和柳氮磺吡啶时出现胸痛和心电图改变，单独服用柳氮磺吡啶时症状消失，再次合用时心脏症状又出现。提示本药可能对心肌有影响。 3.精神神经系统 神经系统的不良反应很少发生。个别患者可出现头晕、头痛、定向力障碍。有个案报道用药后出现记忆力减退和精神集中障碍、下肢麻木等，停药2周后症状消失。 4.消化系统 可发生口干、恶心、呕吐、腹泻、便秘等，个别患者可出现氨基转移酶升高。也有引起胰腺炎的报道。 5.泌尿系统 个别患者可出现血尿素氮升高。在动物实验中有肾脏毒性。 6其它 可出现瘙痒、关节痛、肌肉痉挛性疼痛等。本药的不良反应与柳氮磺吡啶类似，但发

5、生率和严重程度明显降低。【适应症】可用于治疗溃疡性结肠炎、溃疡性直肠炎和克隆氏病。二、目的1、掌握硝化、还原反应原理2、熟悉硝化、还原反应的基本操作技能三、实验原理文献报到，美沙拉嗪的合成主要有：1.从水杨酸经硝化、还原；2.苯偶氮水杨酸还原制取；3.对氨基苯酚与二氧化碳一步合成。方法2偶氮还原需要高压条件下合成，方法3的催化剂未明确，方法1在常压下即可操作，操作相对简单，实验室条件下，本实验采用方法1，并对传统方法进行一点改进。四、实验主要仪器和试剂及物理常数理化常数及性质药品 分子量 熔点/ 沸点/ 性质水杨酸 138 157-159 211 76升华。常压下急剧加热分解为苯酚和二氧化碳。

6、pH=2.4 浓硝酸 63.01 83 易挥发，可以任意比例溶于水 冰醋酸 60.5 16.6 117.9 易挥发。是一种具有强烈刺激性气味的无色液体5-硝基水杨酸 183.12 229-233 浅黄色晶体，几乎不溶于水，热水中微溶，溶于乙醇乙醚 保险粉 174.11 300 不溶于乙醇，溶于氢氧化钠溶液，遇水发生强烈反应并燃烧。250自燃 美沙拉嗪 153.14 279-281 不溶于乙醇。溶于盐酸 试剂： 水杨酸、浓硝酸、冰醋酸、保险粉、活性炭、40%氢氧化钠、冰水、亚硫酸氢钠、活性炭、稀硫酸仪器： 磁力加热搅拌器、球形冷凝管（标准口）、100ml三颈瓶（标准口）、减压过滤装置(水泵、吸滤

7、瓶、布氏漏斗、滤 纸、玻璃塞、剪刀、玻璃棒)、滴液漏斗（标准口）、称量纸、表面皿、熔点测定仪、100温度计（标准口）、天平、50 ml量筒、100 ml量筒、50 ml烧杯、100ml 烧杯五、实验方法1、原料规格及配比原料名称 规格 用量 摩尔数 摩尔比水杨酸 CP 14g 0.1 2浓硝酸 CP d201.526 bp86 12ml 0.29 5.8冰醋酸 CP d201.049 bp118 3ml 0.05 15-硝基-2羟基苯甲酸 自制 2g 0.011 1 保险粉 CP 3g 0.017 1.54 2、操作2.1、水杨酸的硝化在装有冷凝器（附有空气导管和碱吸收装置）、温度计和滴液漏斗

8、的100ml三口瓶，加水杨酸14g（0.1mol）、水30ml，3ml冰醋酸，电磁搅拌下，升温至50时滴加1ml浓硝酸，升温至70时，继续缓慢滴加剩余的11ml浓硝酸，控制温度在70-80，滴毕继续保温反应1h。反应完毕，稍冷，倒入冰水150ml中，放置1h。抽滤，用水洗涤，得粗品，将粗品加入150ml水加热至完全溶解，热抽滤，滤液充分冷却，抽滤，得浅黄色结晶11.2g（60%），mp227-230.2.2、5-硝基水杨酸还原在三颈瓶中加入5-硝基水杨酸2g，水20ml，加温至沸腾，得橙色悬浊液。然后一勺勺缓慢加入保险粉3g，5min加完。沸腾一小时后，冷却，醋酸（约10ml）调pH=7，然后

9、改用稀硫酸调pH=1，有大量固体析出。NaCO3水溶液调pH=3，液面上漂着一层灰白色固体，抽滤，水洗，干燥，得粗品，mp2742.3、精制将粗品3g溶于35ml热水中，加亚硫酸氢钠0.33g、活性炭0.67，加热回流数分钟，趁热过滤，迅速冷却至5，保温1h后取出过滤，冰水洗涤两次，干燥，得白色针状结晶2.5g，测熔点。注释（1）、硝化反应是放热反应，滴加硝酸时，滴加速度要尽可能慢，同时电热套的电压应调节合适，以保持反应温度在7080为宜。 （2）、热过滤前，布氏漏斗应先放在烘箱中烤热。过滤速度尽可能快，以免产物在漏斗上析出。（3）、5-氨基水杨酸在PH23酸性环境中析出完全，可用硫酸调节PH

10、23，使5-氨基水杨酸析出完全。（4）、硝化过程应严格控制加料速度，控制硝化反应温度。硝化器应有良好的搅拌和冷却装置，不得中途停水断电机搅拌系统发生故障。（5）、利用5-硝基水杨酸在冷水和热水中的溶解度相差较大的性质，选用水做溶剂进行重结晶，操作方便，成本低。3、流程图3.1、水杨酸的硝化3.2、5-硝基水杨酸还原3.3、精制六、其它合成路线及改进1、水杨酸经硝化、还原制得MS按文献水杨酸硝化反应用70硝酸于70反应，收率仅为33，且所用硝酸浓度高，腐蚀性大。陆涛等以冰乙酸为溶剂，用普通硝酸在适宜温度下反应，收率为3115。第二步还原反应可用铁粉、盐酸进行。但存在后处理麻烦和三废问题。陆涛等以

11、氯化钯催化氢化法还原，粗品收率达90左右，且三废污染少，操作简便。本法硝化收率偏低，且硝化的异构体产物易带入下步反应，成品难以纯化。2、对氨基苯酚与C02进行羧基化反应，一步合成MS。此法收率高于90，产品含量超过99，主要的问题是反应条件需要高压，设备要求高，此外，所用催化剂没有报道出来。3、苯胺经重氮化，偶合，还原制得MS。本法以雷尼镍为催化剂，苯偶氮水杨酸溶液直接加氢还原，在强碱性的苯偶氮水杨酸溶液中，雷尼镍催化剂的加氢活性和选择性均高，而且催化剂可以多次使用。本法的产品纯度高(>99)，但收率仍不够理想，仅为605(以水杨酸计)。七、药物鉴别及结构确证1、红外吸收光谱法、标准物T

12、LC对照法。2、核磁共振光谱法。八、问题及讨论1.写出硝化反应的机理。答：芳香族化合物硝化的反应机理为：硝酸的OH基被质子化，接着被脱水剂脱去一分子的水形成硝酰正离子（nitronium ion，NO2+）中间体，最后和苯环行亲电芳香取代反应，并脱去一分子的氢离子。2.水杨酸类抗炎药的构效关系。答： 3.为什么要控制反应温度？答：反应温度大于70时，会有棕色NO2气体产生 ，所得产品呈浅褐色 ，生成其它杂质 ， 影响产品质量 。因此需注意严格控制反应温度。4.加水150ml加热至沸腾的目的 答：反应过程中除了有5-硝基水杨酸生成外，还有3-硝基水杨酸生成，而3-硝基水杨酸易溶于热水，5-硝基水

13、杨酸不溶。所以可以借此分离。5.加热溶解5-硝基水杨酸的粗品的目的是什么？答：3-硝基水杨酸易溶于热水，5-硝基水杨酸不溶。所以可以借此分离。6.在水杨酸的硝化步骤中是否必须分离出水杨酸？答：5一硝基水杨酸与水杨酸在热水中的溶解度相差不大，此处分离会造成5一硝基水杨酸损失过大，又鉴于水杨酸对5一硝基水杨酸的还原反应无影响，故可不经提纯，硝化后产物直接还原。九、相关资料水杨酸为白色结晶性粉末，无臭，味先微苦后转辛。熔点157-159,在光照下逐渐京变色。相对密度1.44。沸点约211/2.67kPa。76升华。常压下急剧加热分解为苯酚和二氧化碳。1g水杨酸可分别溶于460ml水、15ml沸水、2

14、.7ml乙醇、3ml丙酮、3ml乙醚、42ml氯仿、135ml苯、52ml松节油、约60ml甘油和80ml石油醚中。加入磷酸钠、硼砂等能增加水杨酸在水中的溶解度。水杨酸水溶液的pH值为2.4。水杨酸与三氯化铁水溶液生成特殊的紫色。溃疡性结肠炎(Ulcerative Colitis，UC)是一种病因尚未完全明确的大肠粘膜的慢性炎症和溃疡性病变。可能是通过环境因素中的感染，细菌产物等作用于宿主的免疫系统，由于遗传的易感性而使免疫应答的调节出现异常，反馈机制失调，从而激活靶细胞作出持续和明显的免疫反应导致发病。世界各地均有此病发生，尤以北欧和北美居多。近年来，该病在我国也有较明显的上升趋势。氨基水杨

15、酸类药物是治疗UC的最为的一类常用药物，自1942年应用于临床以来它有五十余年的应用历史。虽然在临床上得到了肯定的疗效，但亦存在较强的毒副作用。近年来，为了增强该类药物的效力，降低毒副作用，并扩大其治疗范围，人们一直在继续寻找更为有效的前体药物，并已取得了一定的进展沙拉嗪(mesalazine，MS)即为5-ASA，是SASP在体内代谢后产生的治疗UC的成分。李世荣等在临床上进行了MS与SASP中治疗UC的对比研究，结果发现，两者治疗效果相近，但服用SASP组的不良反应明显多于服用MS组。由于MS去掉了SP，毒副作用减少，因而可以通过提高剂量或延长疗程达到预期的治疗目的。此外，CannPA等发

16、现用MS代替SASP治疗UC后男性不育恢复，故认为服用MS对于许多服用SASP致使生育力受损的青年男性患者来说是一种更为安全的治疗手段。因此，近年来，越来越多的国华中科技大学同济医学院硕士学位论文家采用MS替代SASP治疗UC，并取得了满意的治疗效果。MS的作用机理尚不十分明确。有报道认为MS作用在四烯酸代谢途径中的脂氧化酶和环氧化酶，抑制炎性介质白细胞三烯(LTB4)和前列腺素(PGE2)的生成，从而促进炎性肠病的转归。齐清会等研究认为MS是一种有效的氧自由基清除剂，这可能是其治疗UC的一个重要机理。此外，还有研究发现，MS在体外可诱导人中性粒细胞凋亡，避免这类细胞释放大量的酶和炎性介质，从而不会对肠粘膜产生损害。这也可能是MS产生抗炎作用治疗UC机理之一。MS直接口服后可被胃和小肠迅速吸收，这样不能有足够量的药物到达结肠而起抗炎作用，同时吸收入体内的药物易产生肾毒性。因此常用高分子材料包裹MS微粒后压片，口服后至结肠释出MS发挥药效。也可以将MS制成栓剂或灌肠剂，局部给药，疗效好且副作用少。十、参考资料1.郑玉梅,金锡然.美沙拉嗪的合成J .黑龙江医药，1999,12（4）：204-205.2.朱志庆,吕自红,周聪颖.马沙拉嗪的催化氢解法制备J .中国医药工业，1999,30（1）：8-