egfrtki治疗nsclc脑转移研究进展

1、EGFR-TKI治疗治疗NSCLC脑转移脑转移研究进展研究进展目录目录l NSCLC脑转移的概况脑转移的概况l 血脑屏障与血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗脑转移的治疗l EGFR-TKIs治疗治疗NSCLC脑转移的临床应用脑转移的临床应用l EGFR-TKIs联合放疗治疗联合放疗治疗NSCLC脑转移脑转移2目录目录l NSCLC脑转移的概况脑转移的概况l 血脑屏障与血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗脑转移的治疗l EGFR-TKIs治疗治疗NSCLC脑转移的临床应用脑转移的临床应用l EGFR-TKIs联合放疗治疗联合放疗治疗NSCLC脑转移脑转移3NSCLC脑转移的发病率脑转移的发病率l 颅内

2、的转移性肿瘤是原发肿瘤的10倍，其中肺癌脑转移占40-50%l NSCLC患者约30-50%会出现脑转移，年轻、腺癌均是高危因素l 近年来肺癌脑转移发生率提高-患者生存期延长、药物CNS穿透性有限l NSCLC脑转移患者mOS 7月左右，月左右，1年生存率约年生存率约20% Sperduto PW, et al. J Clin Oncol. 2012 Feb 1;30中位OS (月)不治疗3WBRT (标准治疗)3-6化疗3-6WBRT+化疗7.6-8NSCLC脑转移的治疗脑转移的治疗l 决策因素：决策因素：病理类型，全身疾病状况，生存预期，神经状态，病灶位置、数量、大小l 治疗方式：治疗方式

3、：手术，WBRT，SRS，化疗，靶向治疗靶向治疗l 支持治疗：支持治疗：脱水、抗惊厥，皮质激素l 治疗目的：治疗目的：不需清除病灶，尽量改善症状、控制病灶、维持功能l 评价标准：评价标准：神经系统症状改善，PS评分，皮质激素需要量，影像学表现， 生存时间（需区别死亡原因为颅内或颅外进展；多数患者死于全身疾病进展而非直接由于脑转移）非小细胞肺癌脑转移情况及非小细胞肺癌脑转移情况及EGFR突变状态的研究设计突变状态的研究设计l 回顾性分析回顾性分析2007-2014年在India UNMC和TMH中心进行EGFR突变检测的非小细胞肺癌患者。l 组织诊断组织诊断-通过原发灶或转移灶的活检标本、胸水细

4、胞学、支气管镜刷片l 分层分层-年龄、性别、种族、吸烟状态、饮酒史、组织病理类型l 肿瘤分期肿瘤分期-AJCC第7版l EGFR突变分析突变分析 UNMC-ARMS方法和EGFR RGQ PCR Kit技术（Qiagen ）； 检测受限-2.5-10%由特定突变决定（点突变或缺失/插入） TMH-实时荧光定量法，灵敏度1%Bhatt VR et al.2015 WCLC 非小细胞肺癌脑转移情况及非小细胞肺癌脑转移情况及EGFR突变状态的研究结果突变状态的研究结果l 样本量样本量-1522例l 组织类型组织类型-腺癌87%l 不同中心患者特征差异不同中心患者特征差异 UNMCTMCp平均年龄64

5、570.0001女性比例48%34%0.0007白种人比例93%00.0001吸烟比例78%38%0.0001酒精摄入30%15%0.0001无转移灶36%8%0.0001EGFR突变13%31%0.0001Bhatt VR et al.2015 WCLC 因素因素变量变量EGFR突变发生率突变发生率性别男性39%女性25%种族亚裔31%白种人13%吸烟状态非吸烟40%吸烟15%病理类型腺癌33%非腺癌10%酒精摄入有16%无32%转移情况脑转移39%颅外转移30%无转移15%Bhatt VR et al.2015 WCLC 研究结果研究结果EGFR突变状态突变状态研究结果研究结果-EGFR突

6、变影响因素突变影响因素因素因素变量变量OR95%CIP值值性别女性vs.男性1.130.87, 1.480.37种族亚裔vs.其他2.141.16, 3.950.015吸烟状态非吸烟vs.吸烟2.752.04, 3.720.0001饮酒史有vs.无1.611.07, 2.410.022分期IV期vs.I/II期1.760.33, 9.350.14III期vs.I/II期0.510.14, 1.90病理类型腺癌vs.其他3.071.87, 5.030.0001转移情况脑转移vs. 颅外转移1.851.34, 2.540.0008无转移vs. 颅外转移1.640.46, 5.83Bhatt VR

7、et al.2015 WCLC l 脑转移患者脑转移患者EGFR突变率高突变率高l 非小细胞肺癌脑转移患者，非小细胞肺癌脑转移患者，建议均进行建议均进行EGFR突变检测突变检测。Bhatt VR et al.2015 WCLC 非小细胞肺癌脑转移情况及非小细胞肺癌脑转移情况及EGFR突变状态的研究结论突变状态的研究结论目录目录l NSCLC脑转移的概况脑转移的概况l 血脑屏障与血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗脑转移的治疗l EGFR-TKIs治疗治疗NSCLC脑转移的临床应用脑转移的临床应用l EGFR-TKIs联合放疗治疗联合放疗治疗NSCLC脑转移脑转移11血脑屏障（血脑屏障（blood-

8、brain barrier, BBB）l 血脑屏障的组成血脑屏障的组成 第一层：脑毛细血管的内皮细胞，互相衔接紧密 第二层：脑毛细血管内皮细胞外的基底膜，为连续的 第三层：脑毛细血管壁外表面积的85%都被神经胶质细胞的终足所包围Steeg PS et al. Nat Rev Cancer. 2011 May;11(5):352-63Svokos KA et al. Int J Mol Sci.2014 May 28基底膜基底膜星形胶质细胞星形胶质细胞周细胞周细胞内皮细胞内皮细胞l 脑组织被脑膜包绕，多数血管周都有BBB形成，限制了物质通过（小分子、离子可小部分通过，大分子、蛋白等几乎无法通过）

9、，减少脑对循环抗原的暴露l 药物透过血脑屏障的决定因素：脂溶性、亲水性、与血浆蛋白结合程度、载体转运系统l CNS疾病可引起血脑屏障结构和功能改变，电离辐射、超声波等也可使通透性增加化疗对脑转移灶的疗效有限化疗对脑转移灶的疗效有限l 很多患者在脑转移发生前已接受多种化疗药；转移到脑的肿瘤细胞亚群对化疗药敏感性差；血脑屏障限制水溶性药物以及大分子的通过l 颅内ORR与颅外ORR相关，但稍低，化疗用药时，肿瘤对化疗药敏感性较单纯理论药物BBB透过率更关键Zimmermann S, et al. Cancer Treat Rev.2014 Jul作者作者病例数病例数化疗方案化疗方案脑病灶脑病灶RR（

10、%） MST（月）（月）Cortes et al.26顺铂/紫杉醇/长春瑞滨/吉西他滨385Fujita et al.30顺铂/异环磷酰胺/伊立替康5012.7Cotto et al.31顺铂/福莫司汀234Minotti et al.23顺铂/替你泊苷355Bernardo et al.22卡铂/长春瑞滨/吉西他滨457Franciosi et al.43顺铂/依托泊苷378Robinet et al.76顺铂/长春瑞滨27NABarlesi et al.43顺铂/培美曲塞41.97.4Bailon et al.26卡铂/培美曲塞309.1l 一线化疗治疗一线化疗治疗NSCLC脑转移汇总脑转

11、移汇总绝大部分的化疗药物在脑脊液中皆不绝大部分的化疗药物在脑脊液中皆不能达到有效的药物浓度能达到有效的药物浓度全身性的化疗对于全身性的化疗对于 NSCLC 的脑转移灶无效的脑转移灶无效即使脑转移灶周围的血脑屏障已受破即使脑转移灶周围的血脑屏障已受破坏，病变内的化疗药物浓度依然很低坏，病变内的化疗药物浓度依然很低可能与肿瘤细胞可通过外可能与肿瘤细胞可通过外流泵将化疗药物泵出有关流泵将化疗药物泵出有关Me-CCNU(司莫斯汀），替莫唑胺脂溶司莫斯汀），替莫唑胺脂溶性好，可以一定程度透过血脑屏障性好，可以一定程度透过血脑屏障对中枢神经系统原发性恶对中枢神经系统原发性恶性肿瘤（如脑胶质瘤）有性肿瘤（如

12、脑胶质瘤）有效，对效，对 NSCLC 疗效欠佳疗效欠佳多数化疗药物对脑转移灶效果不佳多数化疗药物对脑转移灶效果不佳TKI对对NSCLC的原发灶和脑转移灶都有治疗作用的原发灶和脑转移灶都有治疗作用TKI TKI 作为小分子的靶向治疗药物，能一定比例透过血脑屏障，有着得天独厚作为小分子的靶向治疗药物，能一定比例透过血脑屏障，有着得天独厚的优势；对于的优势；对于NSCLCNSCLC的原发灶、脑转移灶都有治疗作用的原发灶、脑转移灶都有治疗作用Villano JL,et al. Ann Oncol,2003,14:656-8.首例首例Gefibinib治疗治疗NSCLC脑转移脑转移在鼠模型中显示当脑转移

13、瘤直径在鼠模型中显示当脑转移瘤直径时时血脑屏障通透性增加血脑屏障通透性增加 脑转移发生后，脑转移发生后，TKIs在在CSF中的浓度增加？中的浓度增加？ Fidler IJ,et al.Lancet Oncol,2002,3:53-7.发生脑转移发生脑转移可能导致血可能导致血脑屏障的破脑屏障的破坏坏脑转移的发生可改变血脑屏障结构脑转移的发生可改变血脑屏障结构CSF通透率 %吉非替尼在有脑转移的吉非替尼在有脑转移的NSCLC中中CSF通透率更高通透率更高 检测吉非替尼在22例中国NSCLC患者脑脊液中的浓度l通常认为吉非替尼不能大量的通过血脑屏障. 在中国的临床实验中, 接受每天250mg给药的伴

14、脑转移的患者中吉非替尼在CSF中的通透率约为2%l该研究显示，伴有脑转移的患者吉非替尼在CSF中的浓度表现出高于不伴有脑转移的患者的特征。其中一种假说就是脑转移会破坏脑转移会破坏血脑屏障血脑屏障. Jin Zhao, et al Clin Lung Cancer. 2013 Mar;14(2):188-93.Mckillop D,et al.Xenobiotica,2004,34(10):917-34.Cbrain/Clung：2%吉非替尼吉非替尼在在健康小鼠脑组织中浓度健康小鼠脑组织中浓度结论：结论：lCSF 药物浓度药物浓度/血药浓度与既往报道人类研究数据相似；血药浓度与既往报道人类研究数

15、据相似；l 脑组织药物浓度远高于脑组织药物浓度远高于CSF药物浓度药物浓度（数十倍甚至上百倍的差距），与人体药代动力（数十倍甚至上百倍的差距），与人体药代动力学肿瘤组织药物浓度学肿瘤组织药物浓度/血药浓度相似，再次验证吉非替尼血药浓度相似，再次验证吉非替尼富集于肿瘤组织富集于肿瘤组织的特性。的特性。l 提高吉非替尼的剂量提高吉非替尼的剂量可使脑转移灶的药物浓度升高。可使脑转移灶的药物浓度升高。吉非替尼在吉非替尼在NSCLC脑转移瘤组织的浓度脑转移瘤组织的浓度 Mengzhao Wang, et al. Lung Cancer.2013 Nov;82(2):313-8.造影剂钆注射后头颅造影剂钆

16、注射后头颅MRI的的T1加权图像：加权图像：小脑有两个增强信号的转移病灶小脑有两个增强信号的转移病灶把把C11-厄洛替尼作为示踪剂的厄洛替尼作为示踪剂的PET/CT图图像和头颅像和头颅MRI图像进行整合：图像进行整合：小脑的这两个转移病灶有明显的小脑的这两个转移病灶有明显的C11-厄洛替尼浓聚厄洛替尼浓聚正常脑组织则没有正常脑组织则没有C11-厄洛替尼浓聚厄洛替尼浓聚J Thorac Oncol. 2011;6: 12871289.EGFR-TKI可在可在NSCLC颅内转移灶聚集颅内转移灶聚集透过血脑屏障的比例透过血脑屏障的比例1.Yosuke Togashi et al, Cancer Ch

17、emother Pharmacol, 2011, 68:1089-1092;2.Aleberto B et al. Clin Cancer Res 2007;13:1511-1515;3. Masuda T,et al.Cancer Chemo Pharm,2011,67:1465-1469;4. Togashi Y,et al.J Thorac Oncol,2010,5:950-955; 5.Tohoku J. Exp. Med 2008,214,359-363;3.J Clin Oncol. 2006 Sep 20;24(27):4517-20;6.Wang M et al. J Clin

18、 Oncol, 29,2011,abstract 76081TKI在脑脊液中的浓度在脑脊液中的浓度厄洛替尼透过血脑屏障的比例高于吉非替尼厄洛替尼透过血脑屏障的比例高于吉非替尼65432厄洛替尼厄洛替尼3吉非替尼吉非替尼4血浆蛋白结合率93%97%厄洛替尼厄洛替尼1( 150mg/d )吉非替尼吉非替尼2( 225mg/d )吉非替尼吉非替尼2( 525mg/d )吉非替尼吉非替尼2( 700mg/d )Cmax(ng/ml)2,1203079032,146AUC0-24(nghour/mL)38,4205,04114,72736,0771.Hidalgo M, et al. J Clin On

19、col 2001;19:32673279. 2. Ranson M, et al. J Clin Oncol 2002;20:224022503. Johnson JR, et al. Clin Cancer Res 11:64146421. 4. Li J,et al. Invest New Drugs 24:291297.推荐剂量下： 厄洛替尼的血药浓度远高于吉非替尼厄洛替尼的血浆蛋白结合率低于吉非替尼厄洛替尼透过血脑屏障的比例高于吉非替尼的可能原因厄洛替尼透过血脑屏障的比例高于吉非替尼的可能原因吉非替尼和厄洛替尼的吉非替尼和厄洛替尼的CSF浓度和脑转移灶缓解率对比浓度和脑转移灶缓解率对比

20、Togashi et al. Cancer Chemother Pharmacol (2012) 70:399405.在该实验中，尽管厄洛替尼组的在该实验中，尽管厄洛替尼组的CSF浓度高于吉非替尼，但两组在脑转移患者中的疗效浓度高于吉非替尼，但两组在脑转移患者中的疗效没有显著差异没有显著差异 (G1/3 vs. E4/7, Fisher检验检验, P = 1.00)目录目录l NSCLC脑转移的概况脑转移的概况l 血脑屏障与血脑屏障与NSCLC脑转移的治疗脑转移的治疗l EGFR-TKIs治疗治疗NSCLC脑转移的临床应用脑转移的临床应用l EGFR-TKIs联合放疗治疗联合放疗治疗NSCLC

21、脑转移脑转移24比较比较EGFR-TKI与化疗对与化疗对EGFR突变型晚期突变型晚期NSCLC患者患者CNS进展的影响进展的影响的研究设计的研究设计EGFR-TKI (n=101)化疗化疗 (n=54)P值值中位年龄 (范围) (岁)63 (35-84)60 (32-85)0.38男/女 (%)23/7739/610.04白-非西裔/亚裔/黑/西 (%)85/12/3/092/0/4/410包年 (%)57/19/2437/30/330.05ECOG PS 0-1/2+ (%)94/685/110.34腺/鳞/大细胞/NSCLC NOS (%)9/0/0/987/4/2/70.11既往脑转移

22、(%)24221.00既往脑转移治疗：放疗/切除+放疗/无 (n)21/1/26/4/2-Heon S, et al. Clin Cancer Res 2012; 18(16):4406-4414. 日本多中心回顾性研究日本多中心回顾性研究 IV期或全身复发的期或全身复发的I-IIIA期期NSCLC EGFR敏感突变敏感突变 随访至少随访至少1年年 N=155EGFR-TKI(吉非替尼吉非替尼89%或或厄洛替尼厄洛替尼11%) (n=101)化疗化疗 (n=54)含铂两药含铂两药91%；单药；单药7%；其他联合方案其他联合方案2%CNS进展进展累积风险累积风险研究结果：研究结果：EGFR-TK

23、I较化疗显著降低累积较化疗显著降低累积CNS进展率进展率 (全组全组)6个月个月12个月个月24个月个月EGFR-TKI (n=101)1%6%21%化疗 (n=54)7%19%32%Heon S, et al. Clin Cancer Res 2012; 18(16):4406-4414.研究结果：研究结果：EGFR-TKI较化疗显著降低累积较化疗显著降低累积CNS进展率进展率 (既往无既往无CNS侵犯亚组侵犯亚组)Heon S, et al. Clin Cancer Res. 2012. 18(16): 44064414.6个月个月12个月个月24个月个月EGFR-TKI (n=77)1%

24、3%15%化疗 (n=42)7%17%30%研究结果：研究结果：EGFR-TKI与化疗的累积与化疗的累积CNS进展率相似进展率相似 (既往有既往有CNS侵犯亚组侵犯亚组)Heon S, et al. Clin Cancer Res 2012; 18(16):4406-4414.研究结果：两组总生存期相似研究结果：两组总生存期相似l 两组中，出现两组中，出现CNS风险患者的死亡风险较未出现者增加风险患者的死亡风险较未出现者增加4-5倍倍 (P5 (%)44.4/55.655.6/44.40.29脑转移大小： 20mm/20mm (%)93.3/6.777.8/22.2-EGFR突变：阴性/阳性/未知 (%)11.1/11.1/77.86.7/15.6/77.80.71颅外转移器官数：0/1/2 (%)24.4/35.6/4017.8/51.1/31.10.33既往化疗数：0/1/2 (%)42.2/35.6/22.260.0/26.7/13.30.23既往胸部放疗：是/否 (%)13.3/86.713.3/86.71.00 组织学诊断为肺腺癌 确认脑转移 至少1个可测量脑转移且直径10mm 既往未接受手术、手术放疗、EGFR-TKI或WBRT 完