《胃癌化疗路径解读》

1、胃癌：流行病学胃癌：流行病学胃癌现状胃癌现状：胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤，同时也是：胃癌是消化系统最常见的恶性肿瘤，同时也是 全全球发病率最高的癌症之一，致死率居各类肿瘤的第球发病率最高的癌症之一，致死率居各类肿瘤的第2位。位。我国则是胃癌的高我国则是胃癌的高 发区，胃癌年患病率和死亡率均是世发区，胃癌年患病率和死亡率均是世界平均水平的界平均水平的2倍多，是我国发病率最高的肿瘤。倍多，是我国发病率最高的肿瘤。 临床特点临床特点：三高三高：发病率高：发病率高3070/10万，转移率高万，转移率高50%，死亡率高，死亡率高30/10万万三低三低：早诊断率低：早诊断率低10%,切除率低切除率低5

2、0%，五年生存率低，五年生存率低50%21世纪临床医学界公认的趋势世纪临床医学界公认的趋势循证医学循证医学诊疗规范化诊疗规范化诊疗个体化诊疗个体化胃癌整体治疗策略胃癌整体治疗策略可切除胃癌可切除胃癌以手术治疗手术治疗为主的综合治疗不可切除胃癌不可切除胃癌以化学治疗化学治疗为主的综合治疗不可切除不可切除31%31%可切除可切除69%69%近近50%50%患者患者术后复发术后复发中文版中文版2012 V22012 V2；2. 2. 卫生部胃癌诊疗规范卫生部胃癌诊疗规范精选精选ppt胃癌化疗的目标胃癌化疗的目标 新辅助化疗降低肿瘤分期，提高R0切除率 辅助化疗降低复发率，提高生存率 晚期姑息化疗缓解

3、症状，提高生存质量胃癌化疗面临的困惑胃癌化疗面临的困惑l 如何来评价目标的实现？l 如何来平衡化疗的“利”和“弊”？ 疗效疗效 vs vs 毒性毒性l 如何来制定化疗方案？ 药物的选择药物的选择 单药单药 vs vs 联合（两药或三药）联合（两药或三药） - - 疗程疗程l 是否有生物标志物可以预测疗效？ 化疗前必查项目：化疗前必查项目：1.基线检查项目（第一次化疗前）：基线检查项目（第一次化疗前）：（1）胃镜、胸片（正侧位）或胸部）胃镜、胸片（正侧位）或胸部CT、腹部增强、腹部增强CT、盆腔超声、颈部及锁骨、盆腔超声、颈部及锁骨上淋巴结超声；上淋巴结超声；（2）病理学活组织检查与诊断。）病理

4、学活组织检查与诊断。（3）心肺功能评估）心肺功能评估2.每周期化疗前检查项目：每周期化疗前检查项目：（1）血常规、尿常规、粪常规）血常规、尿常规、粪常规+粪隐血；粪隐血；（2）肝肾功能、电解质、血糖、凝血功能、）肝肾功能、电解质、血糖、凝血功能、CEA；（3）心电图。）心电图。3.根据情况可选择的检查项目：根据情况可选择的检查项目：（1）AFP、CA199、CA125、CA724、CA242、Her2免疫组化检测；免疫组化检测；（2）上消化道造影，特别是气钡双重造影（对疑有幽门梗阻的患者建议使用水）上消化道造影，特别是气钡双重造影（对疑有幽门梗阻的患者建议使用水溶性造影剂）；溶性造影剂）；（3

5、）必要时可以于基线和评效时行超声胃镜检查；）必要时可以于基线和评效时行超声胃镜检查；（4）必需检查的项目提示肿瘤有转移时，可进行相关部位）必需检查的项目提示肿瘤有转移时，可进行相关部位CT或或MRI；（5）骨扫描：对怀疑有骨转移的胃癌患者，应骨扫描筛查；）骨扫描：对怀疑有骨转移的胃癌患者，应骨扫描筛查；（6）合并其他疾病相关检查。）合并其他疾病相关检查。 新辅助化疗新辅助化疗/围手术期化疗围手术期化疗 新辅助化疗的适应征新辅助化疗的适应征局部进展期胃癌治疗新模式局部进展期胃癌治疗新模式!新辅助化疗的目标：实现肿瘤降期；实现肿瘤降期；提高手术切除率提高手术切除率减少术后复发转移减少术后复发转移延

6、长患者生存期延长患者生存期尽量减少对患者身体状况和脏器功能的影响以减少围手术尽量减少对患者身体状况和脏器功能的影响以减少围手术期并发症期并发症 新辅助化疗适用于：无远处转移的局部进展期胃癌（2A）新辅助化疗药物及方案的选择新辅助化疗药物及方案的选择来源于晚期胃癌化疗：非单药！来源于晚期胃癌化疗：非单药！高效、低毒：降期、安全高效、低毒：降期、安全手术根治性切除率高手术根治性切除率高循证医学证据循证医学证据个体化个体化MAGIC研究研究: 结论结论Cunningham et al NEJM 2006et al NEJM 2006新辅助化疗评价及手术时机新辅助化疗评价及手术时机首方案无效的患者不在

7、手术前再选择二线化疗首方案无效的患者不在手术前再选择二线化疗新辅助化疗尽量及时评价，最好不超过新辅助化疗尽量及时评价，最好不超过6周周新辅助化疗有效患者应根据分期和患者对治疗的反应程新辅助化疗有效患者应根据分期和患者对治疗的反应程度，决定手术时机。度，决定手术时机。如达到目的，尽早手术，如患者一般状况允许，化疗停如达到目的，尽早手术，如患者一般状况允许，化疗停止三周左右手术为佳止三周左右手术为佳.新辅助化疗推荐方案及疗程新辅助化疗推荐方案及疗程ECF（推荐分级为（推荐分级为1）或其衍生方案）或其衍生方案ECX、EOX、EOF（2A）氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂（推荐分级氟尿嘧啶

8、类药物包括卡培他滨联合顺铂或奥沙利铂（推荐分级为为2），联合紫杉烷类（），联合紫杉烷类（2?）如）如FOLFOX/XELOX/XELOPTX等等术后辅助化疗术后辅助化疗术后辅助化疗循证医学术后辅助化疗循证医学胃癌术后辅助化疗的争议已久胃癌术后辅助化疗的争议已久从欧美到亚洲国家进行了许多相关研究（随机对照研从欧美到亚洲国家进行了许多相关研究（随机对照研究和荟萃分析）究和荟萃分析）早年研究对辅助化疗多趋向于否定，早年研究对辅助化疗多趋向于否定， 近年来的研究中，疗效渐趋向于肯定近年来的研究中，疗效渐趋向于肯定方法方法: 术后辅助化疗组术后辅助化疗组: 2441 术后观察组术后观察组 (单纯手术单纯

9、手术): 2478 分析结果分析结果: 3年总生存率年总生存率: 化疗组化疗组60.6%,单纯手术组单纯手术组 53.4% 胃癌根治术后进行辅助化疗胃癌根治术后进行辅助化疗 能提高生存率和无病生存期，能提高生存率和无病生存期，减少复发率减少复发率08年最新辅助化疗年最新辅助化疗Meta分析分析术后辅助化疗术后辅助化疗目前术后辅助化疗尚未达成共识目前术后辅助化疗尚未达成共识适用人群：有淋巴结转移者或适用人群：有淋巴结转移者或T3/T4患者，高危患者，高危I期患者期患者（分化程（分化程度差；淋巴管、血管、神经受侵）度差；淋巴管、血管、神经受侵）国内推荐方案：国内推荐方案：ECFECF（ECX/EO

10、X/EOFECX/EOX/EOF？) )氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1S1联合顺铂或奥沙利铂联合顺铂或奥沙利铂:FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S1 :FOLFOX/XELOX/5-FU/CAPE/S1 氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、氟尿嘧啶类药物包括卡培他滨、S1S1联合紫杉烷类（联合紫杉烷类（? ?）卡培他滨、卡培他滨、S1S1单药单药术后辅助化疗基本原则术后辅助化疗基本原则术后辅助化疗开始时间：术后辅助化疗开始时间：术后各脏器功能基本恢复正常，应尽早进行，最好在术后术后各脏器功能基本恢复正常，应尽早进行，最好在术后4周周左右开始，不宜超过左右开始

11、，不宜超过8-12周周如超过如超过3月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处手术分期越晚、淋巴结清扫越不彻底、高危因素越多，术后辅助手术分期越晚、淋巴结清扫越不彻底、高危因素越多，术后辅助化疗的力度就应该越强。化疗的力度就应该越强。还需结合患者术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病来进行选还需结合患者术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病来进行选择。择。如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又具有辅助化如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又具有辅助化疗适应征者，推荐采用口服氟尿嘧啶类单药如卡培他滨化疗疗适应征者，推荐采用口服氟尿嘧啶类单药如卡培他滨化疗。胃癌术

12、后辅助化疗的疗程胃癌术后辅助化疗的疗程l尚无一致结论，欧美倾向于数月，日本多施行尚无一致结论，欧美倾向于数月，日本多施行1 1年年l由于没有进一步的循证医学依据，部分专家建议沿用结肠由于没有进一步的循证医学依据，部分专家建议沿用结肠癌的经验癌的经验 以以6 6月为合适月为合适? ? 最长不超过最长不超过1212月？月？术后放疗术后放疗术后放疗目的：减少局部复发术后放疗目的：减少局部复发D0D0或或D1D1切除术后患者，放疗有助于改善生存期。切除术后患者，放疗有助于改善生存期。D2根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素。根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素。术后放疗是否会改善术后放

13、疗是否会改善D2根治术后患者的远期生存有待探讨根治术后患者的远期生存有待探讨晚期胃癌的姑息化疗晚期胃癌的姑息化疗晚期胃癌的姑息化疗晚期胃癌的姑息化疗l治疗的目的：缓解症状，改善治疗的目的：缓解症状，改善QOLQOL，延长，延长OSOSl适应证：可能从全身化疗中受益者适应证：可能从全身化疗中受益者l基本条件：基本条件： KPS评分评分60 预期寿命预期寿命2个月个月 重要脏器功能、血液生化学检查基本正常重要脏器功能、血液生化学检查基本正常l禁忌证：禁忌证： 伴有任何不可控制的内科疾病或严重感染需要治疗者；伴有任何不可控制的内科疾病或严重感染需要治疗者； 伴有完全或不全肠梗阻、消化道活动性出血、穿

14、孔等；伴有完全或不全肠梗阻、消化道活动性出血、穿孔等； 生化、血液学检查存在禁忌症者生化、血液学检查存在禁忌症者晚期姑息化疗晚期姑息化疗与最佳支持治疗相比化疗可改善生存与最佳支持治疗相比化疗可改善生存 联合化疗优于单药联合化疗优于单药三药疗效优于两药，但毒性明显增加三药疗效优于两药，但毒性明显增加对于老年体弱患者可选择单药希罗达或对于老年体弱患者可选择单药希罗达或S1个体化治疗：肿瘤全身播散、恶液质，肿瘤出血并发个体化治疗：肿瘤全身播散、恶液质，肿瘤出血并发贫血等并发症，这些患者无法耐受常规的联合化疗，贫血等并发症，这些患者无法耐受常规的联合化疗，临床上可给予个体化的单药化疗，如化疗有效，一般

15、临床上可给予个体化的单药化疗，如化疗有效，一般情况改善后可获得联合化疗的机会情况改善后可获得联合化疗的机会 疗程尚未达成共识疗程尚未达成共识 胃癌常用化疗药物（胃癌常用化疗药物（2012）药物药物给药剂量给药剂量mg/(m2)及给药及给药途径途径给药时间给药时间(天天)及周期间隔及周期间隔替吉奥替吉奥40 Bid pod1-14 q3w卡培他滨卡培他滨1000 Bid pod1-14 q3w5-FU425-750 civ 24h800-1200civ 22hd1-5 q3wd1-2 q2w顺铂顺铂60-80 iv dripd1或分或分2-3d q3w奥沙利铂奥沙利铂130 iv drip85

16、iv dripd1 q3wd1 q2w紫杉醇紫杉醇150-175 iv dripd1或分为或分为d1,d8 q3w多西紫杉醇多西紫杉醇60-75 iv dripd1 q3w表阿霉素表阿霉素50-60 iv d1 q3w醛氢叶酸醛氢叶酸20-200 ivd1-2 q2w伊立替康伊立替康180mg ivd1 q2w胃癌辅助化疗进展胃癌辅助化疗进展第一代方案第一代方案：以含：以含MMCMMC为主的方案：为主的方案：FAMFAM方案方案第二代方案第二代方案：主要是基于：主要是基于5-FU5-FU、MTXMTX、PDDPDD或或ADMADM的联合方案的联合方案, ,包包括括EAP EAP 、ELFELF

17、、ECFECF、FAMTX FAMTX 、PFPF方案方案. .第三代方案第三代方案：主要是新药包括紫杉类药物、奥沙利铂、伊立替：主要是新药包括紫杉类药物、奥沙利铂、伊立替康，卡培他滨康，卡培他滨 , ,替吉奥等替吉奥等, ,如如TCF TCF 、 FOLFIRI FOLFIRI 、FOLFOXFOLFOX 、XP XP 、 SP SP 方案方案 等。等。胃癌常规方案的选择胃癌常规方案的选择所有的选择所有的选择:5FU/CAPE/S-1DDP+5FUOXA+CAPE/5FUECFECF（ECX/EOX/EOFECX/EOX/EOF？) )DCF（PF/DF/ wDCF/ DC/ DX ）CPT

18、-11+5FU/CAPE/S-1/DDP分子靶点药物分子靶点药物XP/FP两药方案的优化选择两药方案的优化选择小结：两药方案小结：两药方案胃癌化疗胃癌化疗首选首选两药联合方案两药联合方案卡培他滨卡培他滨 Vs 5FUVs 5FU 奥沙利铂奥沙利铂 Vs Vs 顺铂顺铂 适合选择三药化疗方案的患者适合选择三药化疗方案的患者体力状况好体力状况好mX/FP+ 三药方案的优化选择三药方案的优化选择小结：三药方案小结：三药方案三药方案是基于三药方案是基于“XP/FP”XP/FP”的优化基础上增加蒽环或紫杉类药物的优化基础上增加蒽环或紫杉类药物鉴于其高效高毒的特性，各指南推荐对于体力状况评分较高的鉴于其高

19、效高毒的特性，各指南推荐对于体力状况评分较高的患者考虑使用三药联合方案患者考虑使用三药联合方案）卡培他滨卡培他滨 Vs 5FU氟尿嘧啶氟尿嘧啶+铂类铂类+蒽环类蒽环类 氟尿嘧啶氟尿嘧啶+铂类铂类+紫杉类紫杉类mX/FP+分子靶向药物的选择分子靶向药物的选择常用化疗药物简介常用化疗药物简介氟尿嘧啶类氟尿嘧啶类包括：包括：5FU5FU、替吉奥、卡培他滨、替吉奥、卡培他滨5-Fu5-Fu一直是世界上应用最广的抗癌药，也是治疗胃癌的一直是世界上应用最广的抗癌药，也是治疗胃癌的首选和基本用药。治疗胃癌总的有效率为首选和基本用药。治疗胃癌总的有效率为2121。副作用为骨髓抑制引起的白细胞、血小板减少，停药

20、后副作用为骨髓抑制引起的白细胞、血小板减少，停药后2323周可恢复。还可出现食欲不振、恶心、呕吐、腹泻周可恢复。还可出现食欲不振、恶心、呕吐、腹泻等胃肠道反应和口唇处皮肤粘膜损害。等胃肠道反应和口唇处皮肤粘膜损害。蒽环类抗生素蒽环类抗生素包括：阿霉素及表阿霉素：包括：阿霉素及表阿霉素：对胃癌有较明显的效果，有效率为对胃癌有较明显的效果，有效率为21213131。本药诱导。本药诱导缓解迅速，但持续时间不一定长。缓解迅速，但持续时间不一定长。+副作用有骨髓抑制造成的白细胞和血小板减少以及贫副作用有骨髓抑制造成的白细胞和血小板减少以及贫血、脱发、口腔炎。为减少副作用，推荐间歇给药血、脱发、口腔炎。为

21、减少副作用，推荐间歇给药(6075mg/m2(6075mg/m2，间隔，间隔3 3周周) )。+用表阿霉素的病人第一疗程必须格外谨慎，经常监测用表阿霉素的病人第一疗程必须格外谨慎，经常监测红细胞、白细胞、血小板。通常有一过性白细胞下降，红细胞、白细胞、血小板。通常有一过性白细胞下降，用药的用药的10141014天降到最低，天降到最低，2121天可恢复至正常。在治疗天可恢复至正常。在治疗开始及治疗过程中应检查肝功能开始及治疗过程中应检查肝功能(SGOT(SGOT、SGPTSGPT、碱性磷、碱性磷酸酶、胆红素、酸酶、胆红素、BSP)BSP)。紫杉醇类紫杉醇类包括包括: :紫杉醇（紫杉醇（PTXPT

22、X）、多西紫杉醇（）、多西紫杉醇（TAXTAX）、）、 紫杉类药抗瘤谱广，治疗卵巢癌，乳腺癌、肺癌及食管紫杉类药抗瘤谱广，治疗卵巢癌，乳腺癌、肺癌及食管癌有效，是近年抗癌药最重要进展之一。此类药主要癌有效，是近年抗癌药最重要进展之一。此类药主要有紫衫醇（有紫衫醇（TAXTAX）与多西紫衫醇（）与多西紫衫醇（TXTTXT），），在单药治疗晚期胃癌有效基础上开展联合化疗研究。在单药治疗晚期胃癌有效基础上开展联合化疗研究。近近1010年来，紫杉类药物广泛用于胃癌的化疗，单药治疗年来，紫杉类药物广泛用于胃癌的化疗，单药治疗胃癌的有效率可以达到胃癌的有效率可以达到20%20%以上以上。 铂类化合物铂类化

23、合物包括：顺铂及奥沙利铂包括：顺铂及奥沙利铂顺铂（顺铂（PDD）：为胃癌的基础用药。）：为胃癌的基础用药。与多种临床巳知的抗肿瘤药如阿霉素、长春新碱及与多种临床巳知的抗肿瘤药如阿霉素、长春新碱及VP-16等合并等合并应用均有程度不同的协同作用。还有报道，顺铂与热及放射治疗应用均有程度不同的协同作用。还有报道，顺铂与热及放射治疗联合也有协同作用。联合也有协同作用。顺铂的毒副作用主要是肾功能损伤，特别是对肾近曲小管的损伤，顺铂的毒副作用主要是肾功能损伤，特别是对肾近曲小管的损伤，是剂量限制性毒性。顺铂可引起实验动物的广泛胃粘膜损伤，可是剂量限制性毒性。顺铂可引起实验动物的广泛胃粘膜损伤，可导致丧失

24、食欲甚至绝食。导致丧失食欲甚至绝食。奥沙利铂奥沙利铂(L-OHP)作为第三代铂类作为第三代铂类: 与与 PDD 和和 CBP 具有不完全交叉耐药性具有不完全交叉耐药性 L-OHP与与 5-FU 具有协同作用具有协同作用 对对 5-FU 耐药的患者也有效耐药的患者也有效伊立替康伊立替康 CPT-11 是一种是一种 S 期依赖的喜树碱类化疗药物，特异性地抑制拓扑异期依赖的喜树碱类化疗药物，特异性地抑制拓扑异构酶构酶 I ，阻止拓扑异构酶，阻止拓扑异构酶 I 对断裂对断裂 DNA 链的修复，最终导致肿瘤链的修复，最终导致肿瘤细胞死亡。细胞死亡。临床研究证实，临床研究证实， CPT-11 对大肠癌、宫

25、颈癌、卵巢癌和肺癌等均有活对大肠癌、宫颈癌、卵巢癌和肺癌等均有活性；近年来性；近年来 CPT-11开始用于开始用于 治疗胃癌的临床研究治疗胃癌的临床研究 。在在CPT-11治疗中，治疗中，UGT1A1*28等位基因的存在导致活性代谢产物等位基因的存在导致活性代谢产物SN-38的显著增加，从而发生腹泻的显著增加，从而发生腹泻/中性粒细胞减少的几率显著增加中性粒细胞减少的几率显著增加。UGT1A1启动子区启动子区7/7TA纯合子基因型患者在使用伊立替康治疗时应纯合子基因型患者在使用伊立替康治疗时应减量。减量。UGT1A1启动子区启动子区TA重复序列进行检测以预测毒副作用的重复序列进行检测以预测毒副作用的发生。