高血压合并糖尿病患者的血压管理

1、.高血压合并糖尿病患者的高血压合并糖尿病患者的血压管理血压管理.血压目标值？血压目标值？目目 录录如何选择降压药物？如何选择降压药物？如何解决达标难的问题？如何解决达标难的问题？如何早期干预糖代谢异常？如何早期干预糖代谢异常？.高血压合并糖尿病患者应将高血压合并糖尿病患者应将血压降至什么水平？血压降至什么水平？2011年2月Hypertension研究证实T2DM患者应根据是否合并血管并发症制定个体化降压治疗目标2011年1月ADA糖尿病指南强调糖尿病患者应个体化制定血压目标值Zanchetti A, Mancia G, et al. J Hypertens 2009, 27(5):92393

2、4.2011年年2月月28日日Hypertension在线发表：在线发表：Intensive Blood Pressure Control Affects Cerebral Blood Flow in Type 2 Diabetes Mellitus PatientsKim YS, et al. Hypertension. 2011 Feb 28. Epub ahead of printn 研究目的：研究目的：评价强化降压治疗3个月和6个月对2型糖尿病患者大脑血流速度（CBFV）的影响n 研究对象：研究对象：17例合并微血管并发症的2型糖尿病的患者，18例无微血管并发症的2型糖尿病患者，16例

3、非糖尿病的高血压患者在2型糖尿病患者中强化降压对脑血流的影响.强化降压治疗后，强化降压治疗后，无微血管并发症的无微血管并发症的T2DM患者出现患者出现一过性一过性大脑血流速度下降大脑血流速度下降合并微血管并发症的合并微血管并发症的T2DM患者出现患者出现持续进展持续进展的大脑血流速度下降的大脑血流速度下降Kim YS, et al. Hypertension. 2011 Feb 28. Epub ahead of print采用经颅多普勒超声检测右大脑中动脉近端血流量表示大脑血流速度（CBFV）高血压高血压+T2DM高血压+T2DM+微血管并发症151147146129129136129125

4、128SBP（mmHg）5758565754*52*48 * # 5656CBFV（cm/s）*P0.05 vs.基线；#P0.05 vs.3个月；P0.05 vs.高血压； P0.05 vs.2型糖尿病.糖尿病患者降压治疗目标应个体化糖尿病患者降压治疗目标应个体化Kim YS, et al. Hypertension. 2011 Feb 28. Epub ahead of print结论：结论：n2型糖尿病患者脑血管自动调节功能受损n为达到最佳的心血管获益，T2DM患者在早期发生高血压、大脑自动调节功能足以抵消灌注压下降的影响时即应开始强化降压治疗n对于合并血管并发症的患者，降压治疗应个体化

5、，以使血压的下降和CBFV的维持达到平衡状态，达到“最佳”血压优于“血压越低越好”.2011年年1月美国糖尿病协会（月美国糖尿病协会（ADA）公布）公布最新的糖尿病诊疗指南同样强调个体化制定血压目标最新的糖尿病诊疗指南同样强调个体化制定血压目标American Diabetes Association. Diabetes Care 2011;34:S3.American Diabetes Association. Diabetes Care 2011;34:S11-S61.2011ADA指南重要更新之一：n “高血压/血压控制”章节中根据新的证据强调个体化制定血压目标的重要性.既往指南关于高血

6、压糖尿病患者血压目标值的推荐既往指南关于高血压糖尿病患者血压目标值的推荐年年指南指南高血压糖尿病患者血压目标值高血压糖尿病患者血压目标值2003JNC-7高血压合并糖尿病患者必须降至130/80mmHg2007ESH/ESC高血压指南2007KDOQI糖尿病和CKD指南2009ASH糖尿病高血压治疗声明2010ADA糖尿病指南2010中国糖尿病患者血压管理共识2009ESH/ESC指南再评价u糖尿病患者血压140/90mmHg时通常必须开始降压治疗。在正常高值血压范围开始降压治疗并未得到终点试验证据的支持u传统推荐的糖尿病患者血压目标值130/80mmHg也未得到终点试验证据的支持，且大多数患

7、者极难达标。因此，仅推荐大幅的血压降低而不推荐一个未被证实的目标值是现实的u根据现有的数据，对所有高血压患者，推荐将血压降至130-13980-85mmHg范围内并尽可能接近130/80mmHg可能是审慎的。.修订的主要依据：uACCORDuINVEST2011ADA最新指南强调：最新指南强调：高血压糖尿病患者应高血压糖尿病患者应个体化个体化制定血压目标值制定血压目标值2011ADA推荐的糖尿病患者血压目标值：推荐的糖尿病患者血压目标值：u收缩压130mmHg的目标值对于大多数糖尿病患者是合适的（C）u基于患者特征和对治疗的反应，较高或较低的收缩压目标值可能是合适的（B）u糖尿病患者舒张压应降

8、至80mmHg（B）American Diabetes Association. Diabetes Care 2010;33:S11-S61.American Diabetes Association. Diabetes Care 2011;34:S11-S61.糖尿病患者：强化降压未显著降低主要终点，糖尿病患者：强化降压未显著降低主要终点，仅显著降低卒中和非致死卒中风险仅显著降低卒中和非致死卒中风险The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2010;362:1575-85.标准降糖组：强化降压降低主要终点标准降糖组：强化降压降低主要终点强化降糖组：强化降压未能

9、降低主要终点强化降糖组：强化降压未能降低主要终点The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2010;362:1575-85.American Diabetes Association. Diabetes Care 2011;34:S11-S61.1.892.47主要终点事件发生例数/年1.851.73主要终点事件发生例数/年标准降糖组（目标A1C：7.0%-7.9%）强化降压(收缩压目标值120mmHg)标准降压(收缩压目标值140mmHg)强化降糖组（目标A1C：6.0%）标准降糖治疗与强化降糖治疗亚组分析的异质性：.ACCORD研究关于糖尿病患者强化降压的启

10、示研究关于糖尿病患者强化降压的启示u启示一：收缩压从130mmHg降至120mmHg可能并不能进一步降低冠脉事件或死亡，降低血压的大部分获益在血压140mmHg时即可获得u启示二：对于目标A1C 7.0%-7.9%的患者，强化降压（目标收缩压120mmHg）可能获益；对于目标A1C 6.0%的患者，强化降压的获益可能被削弱American Diabetes Association. Diabetes Care 2011;34:S11-S61.糖尿病合并冠心病患者糖尿病合并冠心病患者血压目标值血压目标值130/80mmHg？来自来自INVEST研究的启示研究的启示Cooper-DeHoff RM

11、, et al. JAMA. 2010;304(1):61-68.差异在随访30个月后开始显现，并持续至5年INVEST结果：对于糖尿病合并冠心病患者，强化降压(收缩压130mmHg)与常规降压(收缩压130-140mmHg)相比，未减少主要心血管事件，却显著增加死亡风险未减少主要心血管事件，却显著增加死亡风险.基于基于ACCORD和和INVEST研究：研究：2011ADA修订糖尿病患者修订糖尿病患者“血压目标值血压目标值”u强化降压无明显不利作用，有卒中获益的趋势，其获益的潜在异质性与强化降糖有关，这些均说明既往推荐的血压目标值需要进一步的分析和结果支持。u对于个体患者，根据其对治疗的反应、

12、治疗耐受性和个体特征，制定较140mmHg时预后将更差.Bangalore S, et al. Circulation 2011;123;2799-2810.2011年年6月月21日日 Circulation荟萃分析荟萃分析:2型糖尿病患者型糖尿病患者/IFG/IGT患者的血压目标值患者的血压目标值l 13项RCTl 37736例糖尿病/IFG/IGT患者l 随访年l 标准降压：SBP140mmHgl 强化降压： SBP135mmHg Less强化降压：SBP130mmHg-135mmHg More强化降压：SBP130mmHg.强化降压降低强化降压降低全因死亡全因死亡10%：主要是由主要是由

13、SBP130-135mmHg的试验驱动的试验驱动卒中卒中全因死亡全因死亡糖尿病患者血压目标.卒中卒中强化降压降低强化降压降低卒中卒中风险风险17%：SBP130mmHg获益更显著，降低卒中获益更显著，降低卒中47%糖尿病患者血压目标.强化降压降低强化降压降低显性肾病显性肾病风险风险27%：SBP130mmHg获益更大，降低显性肾病获益更大，降低显性肾病36%显性肾病显性肾病糖尿病患者血压目标.贝叶斯随机效应模型敏感性分析：贝叶斯随机效应模型敏感性分析：强化降压降低全因死亡和卒中风险强化降压降低全因死亡和卒中风险Bangalore S, et al. Circulation 2011;123;2

14、799-2810.糖尿病患者血压目标.其他结果其他结果l 强化降压组与标准降压组CV死亡、心梗和心衰均无显著性差异，但均趋向有利于强化降压组，主要是由SBP130-135mmHg的试验驱动l 强化降压组较标准降压组显著增加严重不良事件(SAE)20%，130mmHg的试验SAE风险增加幅度更大(40%)Bangalore S, et al. Circulation 2011;123;2799-2810.糖尿病患者血压目标.结论结论l 该研究证据表明强化降压(135mmHg)降低2型糖尿病/IFG/IGT患者的大血管事件（死亡和卒中）风险l 与ACCORD试验标准治疗组达到的血压相似，治疗目标值

15、130-135mmHg是可接受的(acceptable)l 对于卒中风险较高的患者可考虑更强化的目标值120mmHgl 然而，收缩压130mmHg时，靶器官存在异质性，虽然可使脑血管获益，但会增加严重不良事件风险，且心、肾和视网膜终点缺少获益Bangalore S, et al. Circulation 2011;123;2799-2810.糖尿病患者血压目标.高血压合并糖尿病患者如何高血压合并糖尿病患者如何选择降压药物？选择降压药物？n 各国指南一致推荐：ACEI/ARB作为糖尿病高血压首选降压药或基础用药RAS抑制剂对糖尿病高血压患者具有更为优越的肾脏保护作用RAS抑制剂独特肾脏保护的作用

16、的病理生理基础：糖尿病肾脏存在RAS过度激活Zanchetti A, Mancia G, et al. J Hypertens 2009, 27(5):923934.各国指南一致推荐：各国指南一致推荐：ACEI/ARB作为糖尿病高血压首选降压药或基础用药作为糖尿病高血压首选降压药或基础用药年年指南指南RAS阻断剂治疗糖尿病高血压的推荐阻断剂治疗糖尿病高血压的推荐2007ESH/ESC指南u当单一药有效时，首选一种RAS阻断剂u当需要联合治疗时，应常规包括一种RAS阻断剂2007NKF-KDOQIu高血压合并糖尿病、CKD1-4期患者必须应用ACEI或ARB治疗2008ASH糖高声明u所有患者均

17、应给予ARB或ACEI起始治疗，并在治疗1个月内加至达标所需最大剂量2009ESH/ESC指南更新u糖尿病患者通常需要联合治疗以更有效降压，而联合治疗通常应包括一种RAS阻断剂2010中国糖高共识uACEI/ARB推荐作为糖尿病合并高血压初始降压药或基础用药2011ADA糖尿病指南u糖尿病高血压患者应采用包括ACEI或ARB的治疗方案，如一种不能耐受，可换用另一种.为什么为什么RASRAS抑制被推荐为糖尿病抑制被推荐为糖尿病高血压首选或基础降压药物？高血压首选或基础降压药物？nRAS抑制剂在有效降压、与其他类降压药物同等减少心血管事件的同时，对糖尿病高血压患者具有更为优越的肾脏保护作用nRAS

18、抑制剂独特肾脏保护的作用的病理生理基础：糖尿病肾脏存在RAS过度激活.糖尿病高血压降压药物选择时的考虑因素糖尿病高血压降压药物选择时的考虑因素降压达标降压达标安全性安全性依从性依从性心心肾肾保护作用保护作用代谢影响代谢影响2010中国糖尿病患者血压管理共识.RR of ESRD RR of ESRD 干预组干预组 对照组对照组 RR (95%) RR (95%) 有利于其他药物有利于其他药物所有试验所有试验(13)304 / 11065525 / 26024ACEI/ARB vs 其他抗高血压药物其他抗高血压药物 有利于有利于 ACEI/ARB 500 患者患者 (9) 500 患者患者 (3

19、)无糖尿病无糖尿病 (8)仅伴糖尿病仅伴糖尿病 (4)45 / 596133 / 1415130 / 6584160 / 442663 / 579140 / 1142203 / 15958305 / 100110.87 (0.75-0.99)0.68 (0.48-0.96)0.76 (0.61-0.95)0.80 (0.59-1.08)0.89 (0.74-1.07)Lancet荟萃分析：荟萃分析：RAS抑制剂较其它降压药物抑制剂较其它降压药物更有效保护肾脏、延缓肾病进展更有效保护肾脏、延缓肾病进展Juan P Casas, Lancet 2005; 366: 2026-3313项比较ACEI

20、/ARB与其他降压药物对终末期肾病发生率的影响的试验(n=37089).RAS抑制剂被推荐为糖尿病高血压首选降压药或基础用药：抑制剂被推荐为糖尿病高血压首选降压药或基础用药：主要源于其卓越的循证证据，尤其是主要源于其卓越的循证证据，尤其是对肾脏独特的保护证据对肾脏独特的保护证据五大类降压药物在糖尿病患者中的循证医学证据分析降压减少心血管事件减少肾脏事件.RAS抑制剂独特肾脏保护作用的病理生理基础：抑制剂独特肾脏保护作用的病理生理基础：糖尿病肾脏存在糖尿病肾脏存在RAS过度激活过度激活Toma I, et al. J Clin Invest 2008;118(7):2526-2534.14001

21、20010008006004002000 肾小球旁器肾素含量（um2）非糖尿病小鼠（n=4）糖尿病小鼠（n=4）*P0.05 vs 非糖尿病糖尿病小鼠非糖尿病小鼠AA：入球小动脉；G：肾小球；绿色荧光代表肾素糖尿病小鼠肾小球旁器肾素含量较非糖尿病显著增加.高葡萄糖促进肾小球系膜细胞产生高葡萄糖促进肾小球系膜细胞产生Ang II从雄性Sprague-Dawley大鼠肾脏分离肾小球系膜细胞，进行细胞培养，并暴露于不同浓度（5-60mmol/L）的葡萄糖浓液中，放置24小时。采用ELISA法进行检测AngIISingh R, et al. Diabetes. 1999;48(10):2066-73.

22、*P0.05 vs 葡萄糖5mmol/L.Ang II促进糖尿病肾病发生发展的机制促进糖尿病肾病发生发展的机制血压依赖性效应血压依赖性效应非血压依赖性效应非血压依赖性效应u全身性高血压u全身及肾血管收缩u增加肾小球毛细血管压和渗透率u肾小球系膜细胞收缩，导致滤过面积下降u使肾小球滤过膜上小孔变大，导致滤过膜选择通透性变差,尿白蛋白排泄增加u能使足突隔膜上Nephrin丢失, 使足细胞从基底膜上剥脱, 损伤足细胞功能u能刺激肾小球细胞增加ECM合成,u刺激纤溶酶原激活剂抑制物-1合成，减少ECM降解Leehey DJ, et al. Kidney Int 2000;58(Suppl 77):S9

23、3-S98.谌贻璞. 中华内科杂志 2008;47(11):888-890.RAS抑制剂防治糖尿病肾病的可能机制抑制剂防治糖尿病肾病的可能机制血压依赖性效应 通过改善全身高血压进而改善肾小球三高（肾小球内高压、高灌注、高滤过） 非血压依赖性效应 直接扩张出球小动脉 改善肾小球滤过膜选择通透性 保护肾小球足细胞 减少肾小球内细胞外基质蓄积 降低蛋白尿，延缓CKD进展 谌贻璞. 中华内科杂志 2008;47(11):888-890.RAS抑制剂 .高血压合并糖尿病患者通常高血压合并糖尿病患者通常难以单药达标，如何解决？难以单药达标，如何解决？n 糖尿病高血压患者通常需要多种降压药物联合治疗方能使血

24、压达标n 各国指南一致推荐高血压糖尿病患者应以ARB/ACEI为初始或基础降压药物，必要时加用利尿剂、CCB等Zanchetti A, Mancia G, et al. J Hypertens 2009, 27(5):923934.UKPDSABCDMDRDHOTAASK需要的降压药物数量IDNT (135/85)IRMA2 (135/85)RENAAL (140/90)Update from Bakris GL, et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646-661.众多临床试验证实：糖尿病患者通常需要多种降压药物众多临床试验证实：糖尿病患者通常需要多种降压药物联合

25、治疗方能使血压达标联合治疗方能使血压达标0 1 2 3 4.2008ASH糖尿病降压声明：糖尿病降压声明：糖尿病患者应起始以糖尿病患者应起始以ARB/ACEI为首选或基础降压药物为首选或基础降压药物.指南指南糖尿病高血压治疗推荐糖尿病高血压治疗推荐2009ESH/ESC高血压指南再评价高血压指南再评价n糖尿病患者通常需要联合治疗以有效控制血压n联合治疗方案必须包括一种必须包括一种RAS抑制剂抑制剂，因为其对肾病的发病和进展具有更优异的保护作用2010中国糖尿病患者中国糖尿病患者血压管理共识血压管理共识nACEI及及ARB推荐为糖尿病合并高血压的初始降压药或初始降压药或基础用药基础用药n利尿剂、

26、CCB和受体阻断剂一般在在ACEI/ARB应用基应用基础上础上适当联合使用2011ADA糖尿病指南糖尿病指南n糖尿病高血压患者药物治疗必须包括一种必须包括一种ACEI或或ARBn必要时为使血压达标，eGFR30ml/min/1.73m2的患者必须加用噻嗪类利尿剂，eGFR30ml/min/1.73m2的患者必须加用袢利尿剂n通常需要多种药物治疗（两种或更多种最大剂量的药物）以使血压达标.高血压患者应重视早期干预高血压患者应重视早期干预糖代谢异常糖代谢异常n 高血压一旦合并糖尿病即为高危/极高危患者，心血管事件风险极高n 应将高血压防治的关口前移：重视早期糖代谢异常的筛查和干预，预防糖尿病Zan

27、chetti A, Mancia G, et al. J Hypertens 2009, 27(5):923934.从正常高值血压开始，一旦合并糖尿病患者即为：从正常高值血压开始，一旦合并糖尿病患者即为：心血管心血管“高危高危”或或“极高危极高危”人群人群Mancia G, et al.J Hypertens 2007;25(6):1105-87.2007ESH/ESC高血压危险分层高血压危险分层.高危人群试验极少能将高危人群试验极少能将5 5年主要年主要CVCV事件率降至事件率降至12%-14%12%-14%以下以下（除非大量应用血运重建术）（除非大量应用血运重建术）Zanchetti A.

28、 J Hypertens. 2009; 27:1509-1520.在5年主要CV事件率相对较低（8%-10.6%）的四项试验中，血运重建率极高：ACCOMPLISH研究中血运重建率是主要CV事件率的2倍，CAMELOT研究中为3倍，PEACE和EUROPA研究中均为1倍.低危人群试验中低危人群试验中5 5年主要年主要CVCV事件率则通常可降至事件率则通常可降至3%-6%3%-6%Zanchetti A. J Hypertens. 2009; 27:1509-1520. 高危患者虽然能将血压降至较低值（通常130-139 mmHg），但对5年事件率接近10%的试验与事件率仍非常高（15%-40%

29、）的试验进行对比可以发现，一旦患者处于CV高危水平，治疗期间残留的风险水平更多的是依赖于基线时的危险而不是血压所能降低的水平2009年年Journal of Hypertension：对于高危患者，：对于高危患者，降压治疗的获益存在降压治疗的获益存在“天花板效应天花板效应(Ceiling Effect)”Zanchetti A. J Hypertens. 2009; 27:1509-1520.u 高危人群试验极少能将5年主要CV事件率降至12%-14%以下u 低危人群试验5年主要CV事件率通常可降至3%-6%高血压防治“关口前移”、即从高危人群移向低危人群，重视预防糖尿病：糖代谢异常的早期筛查

30、和干预u高血压一旦合并糖尿病即为心血管“高危”或“极高危”人群筛查干预.高血压患者高血压患者2 2型糖尿病发生风险增加倍型糖尿病发生风险增加倍ARIC研究：12550名非糖尿病的受试者，年龄45-64岁，其中高血压3804例，血压正常者8746例，随防6年302520151050 高血压 正常血压每1000病人年新发糖尿病例数Gress TW, et al. N Engl J Med 2000;342:905-12.T2D风险增加约倍筛查.中国高血压患者合并中国高血压患者合并IGT的比例高，的比例高，尤其应重视早期筛查尤其应重视早期筛查研究人群NIGT(%)2005王志华等住院高血压患者181

31、722.62007,孙宁玲等5个中心的门诊高血压患者，不知晓自患糖尿病142137.42007班安然等 高血压患者56223.72007刘伟斌等既往无糖代谢异常病史、空腹血糖正常的高血压患者30645.12008孟祥云等住院高血压、冠心病患者49734.8王鸿懿 孙宁玲 喜杨等.北京大学学报(医学版) 2007;39:603-606王志华 初少莉 陈绍行等。高血压杂志 2005;13:504-509孟祥云 吕建庄 赵清波等。临床心血管杂志2008;24:470-471班安然 曹雪霞。临床内科杂志。2007;24:400-402刘伟斌 朱恒青 张志彬。中华高血压杂志。2007;15:157-15

32、8在美国糖尿病预防计划（DPP）研究中的3234例糖耐量减低（IGT）患者模拟一生中累计的2型糖尿病发生率超过超过80%的的IGT患者在其一生中患者在其一生中将可能发展为将可能发展为2型糖尿病型糖尿病Herman et al. Ann Intern Med 2005;142:32332约约1/4中国高血压患者合并中国高血压患者合并IGT筛查. 5206例中国门诊高血压患者的横断面研究：糖代谢异常是常见的危险因素，但自然筛查率低高血压+ IGT/DM/IFG高血压+ 糖尿病患者率%51.4%24.2%1/2中国高血压患者存在糖代谢异常，但68.4% 是在本次研究中强制筛查才被发现1/4中国高血压患者合并糖尿病，但32.8% 是在本次研究中强制筛查才被发现本次就诊前血糖状态本次就诊后血糖状态现实状况：中国高血压患者中现实状况：中国高血压患者中糖耐量异常发生率高、筛查率低糖耐量异常发生率高、筛查率低Zhao D. China Consider Study on GWICC 2010.筛查.ICEBERG BREAKING研究设计研究设计 前瞻性、随机、多中心