制药卫生培训教材

1、制药卫生培训教材一、制一、制药卫生的概念药卫生的概念 第一节第一节 概述概述 制药卫生是药品生产管理的一项重要工作内容，涉及到药品生产的全过程，是确保药品质量的重药手段，也是实行GMP制度的具体要求。二、中药制剂的卫生标准二、中药制剂的卫生标准 药品卫生标准药品卫生标准药典微生物限度检查药典微生物限度检查q包括注射剂、输液剂及用于无菌体腔、包括注射剂、输液剂及用于无菌体腔、烧伤、眼科外伤用药等制剂。烧伤、眼科外伤用药等制剂。1.规定灭菌药物规定灭菌药物q应达到无菌要求。应达到无菌要求。q生产过程除菌不彻底、包装不严、瓶塞生产过程除菌不彻底、包装不严、瓶塞松动、安瓿漏气造成微生物污染。松动、安瓿

2、漏气造成微生物污染。药品微生物污染的种类药品微生物污染的种类q污染菌以污染菌以G多见，如大肠杆菌、多见，如大肠杆菌、产气杆菌产气杆菌。1.规定灭菌药物规定灭菌药物q在输液或注射液中出现浑浊、沉淀、在输液或注射液中出现浑浊、沉淀、云雾状改变或产气现象，要坚决放弃云雾状改变或产气现象，要坚决放弃使用。使用。药品微生物污染的种类药品微生物污染的种类q包括各种口服药剂、外用制剂和消毒包括各种口服药剂、外用制剂和消毒剂与抗生素制剂，对这类药物没有无剂与抗生素制剂，对这类药物没有无菌要求，但对污染菌的数量和种类有菌要求，但对污染菌的数量和种类有相应卫生标准相应卫生标准。 2.非规定灭菌药物非规定灭菌药物药

3、品微生物污染的种类药品微生物污染的种类q口服药剂：有固形剂和液形剂。固形剂包括粉、口服药剂：有固形剂和液形剂。固形剂包括粉、片、颗粒、丸、胶囊等制剂，由于含水量较低，片、颗粒、丸、胶囊等制剂，由于含水量较低，较少受到微生物污染，尤其是合成药物在制造过较少受到微生物污染，尤其是合成药物在制造过程中经加热、酸、碱处理，含有的活菌数极低，程中经加热、酸、碱处理，含有的活菌数极低，每克在每克在10个以下，多的也不超过个以下，多的也不超过1000个。个。2.非规定灭菌药物非规定灭菌药物药品微生物污染的种类药品微生物污染的种类q液形剂包括各种乳剂、糖浆、饮剂等，较液形剂包括各种乳剂、糖浆、饮剂等，较易受到

4、微生物的污染，尤其是真菌的污染，易受到微生物的污染，尤其是真菌的污染，常可以检出酵母菌、青霉菌、黑曲霉菌等。常可以检出酵母菌、青霉菌、黑曲霉菌等。2.非规定灭菌药物非规定灭菌药物药品微生物污染的种类药品微生物污染的种类q外用药剂外用药剂：包括外用的粉剂、液剂、软膏包括外用的粉剂、液剂、软膏剂等，多用于皮肤与黏膜，如一般滴眼剂、剂等，多用于皮肤与黏膜，如一般滴眼剂、眼膏、耳鼻喉科用药、新生儿脐部、妇产眼膏、耳鼻喉科用药、新生儿脐部、妇产科用药。经常应用于人体高危险区，对微科用药。经常应用于人体高危险区，对微生物的污染应特别注意。生物的污染应特别注意。2.非规定灭菌药物非规定灭菌药物药品微生物污染

5、的种类药品微生物污染的种类q滴眼剂的滴眼剂的pH及其渗透压近似于泪液，微生及其渗透压近似于泪液，微生物在其中容易发育，因而在保持和使用过程物在其中容易发育，因而在保持和使用过程常存在被污染的危险。主要是绿脓杆菌污染常存在被污染的危险。主要是绿脓杆菌污染。2.非规定灭菌药物非规定灭菌药物药品微生物污染的种类药品微生物污染的种类q消毒剂、抗生素制剂：有较强的抑菌、消毒剂、抗生素制剂：有较强的抑菌、杀菌作用。但也有因所用的洗涤剂被污杀菌作用。但也有因所用的洗涤剂被污染而引起感染；六氯酚、洗必泰、酚等染而引起感染；六氯酚、洗必泰、酚等一般消毒剂也有被一般消毒剂也有被G-杆菌污染的报道。可杆菌污染的报道

6、。可能与使用方法有关系。能与使用方法有关系。2.非规定灭菌药物非规定灭菌药物药品微生物污染的种类药品微生物污染的种类q评价药品的一般污染时采用活菌数（细菌总评价药品的一般污染时采用活菌数（细菌总数）（每克或每毫升药品）表示。数）（每克或每毫升药品）表示。q一方面可以判明药品被细菌污染的程度，以及一方面可以判明药品被细菌污染的程度，以及生产单位所用的原料、工具设备、工艺流程、生产单位所用的原料、工具设备、工艺流程、操作者的卫生状况。操作者的卫生状况。药品微生物污染的种类药品微生物污染的种类q另一方面可以推测致病微生物存在的可能性。另一方面可以推测致病微生物存在的可能性。基本上呈现正相关。基本上呈

7、现正相关。q评价药品微生物污染的指标菌是大肠埃希氏菌，评价药品微生物污染的指标菌是大肠埃希氏菌，来源于人和温血动物的粪便，检出该菌说明产来源于人和温血动物的粪便，检出该菌说明产品已被粪便污染，有可能存在其他肠道致病菌品已被粪便污染，有可能存在其他肠道致病菌或寄生虫等病原体的危险。或寄生虫等病原体的危险。药品微生物污染的种类药品微生物污染的种类q评价药品微生物污染的控制菌是不得检出的特评价药品微生物污染的控制菌是不得检出的特定微生物。各国选定的控制菌不完全一致。定微生物。各国选定的控制菌不完全一致。q我国药品控制菌：粪大肠菌群、绿脓杆菌、金我国药品控制菌：粪大肠菌群、绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、沙

8、门氏菌、破伤风杆菌、活螨黄色葡萄球菌、沙门氏菌、破伤风杆菌、活螨。药品微生物污染的种类药品微生物污染的种类（一）致病菌（一）致病菌 制制 剂剂活菌数及控制菌标准活菌数及控制菌标准口服口服每克或每毫升不得不检出大每克或每毫升不得不检出大肠杆菌，含动物药及脏器药肠杆菌，含动物药及脏器药的药品同时不得检出沙门菌的药品同时不得检出沙门菌 外用外用每克或每毫升不得检出绿脓每克或每毫升不得检出绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌杆菌、金黄色葡萄球菌用于溃疡、阴道用于溃疡、阴道及创伤面及创伤面 不得破伤风杆菌不得破伤风杆菌（二）活螨用于口服，创伤，粘膜和腔道的药品不得检出（三）细菌、霉菌和酵母菌、大肠埃希菌、大肠菌群

9、1.口服给药制剂1.1不含药材原粉制剂细菌数 每1g不得过1000个，每1ml不得过100个霉菌和酵母菌数 每1g或每1ml不得过100个大肠埃希菌 每1g或每1ml不得检出1.2 含药材原粉制剂细菌数 每1g不得过10000个（丸剂每1不得过30000个）。每1ml不得过500个。霉菌和酵母菌数 每1g或每1ml不得过100个。大肠埃希菌 每1g或每1ml不得检出。大肠菌群 每1g应小于100个。每1ml应小于10个1.3 含豆豉、神曲发酵成分的制剂细菌数 每1g不得过100000个。每1ml不得过1000个霉菌和酵母菌数 每1g不得过500，每1ml不得过100个大肠埃希菌 每1g或每1m

10、l不得检出大肠菌群 每1g应小于100个，每1ml应小于10个。（一） 原辅料和包装材料的选择与处理三、预防中药制剂污染的措施（二）生产过程与贮藏过程的控制 原药材（灭菌）水、糖粉、糊精、蜂蜜等包装材料：容器、盖子、塞子及容器填充物（棉花、纸）1、环境卫生和空气的净化2、制药设备和用具的处理3、操作人员的卫生管理 一、中药制一、中药制药环境的基本要求药环境的基本要求 第二节第二节 制药环境的卫生管理制药环境的卫生管理 制药环境卫生的基本准则 药品管理法 药品管理法实施办法 GMP基本要求（一）生产厂区的环境 厂址的选择应符合有利生产、方便生活、节省投资和经营费用的原则 厂址应设在自然环境和水质

11、较好，大气含尘浓度较低，地形、地物、地貌造成的小气候有利于生产、节能的区域。应远离大量散发粉尘、烟雾、有毒害气体和微生物的区域，如机场、铁路、码头、交通要道等，并在污染源和全年主导风向的上风侧，且有一定的防护距离。设置有洁净室（区）的洁净厂房与交通主干道间距宜在50米以上厂区总图布局应考虑产品工艺特点和防止交叉污染，按生产、行政、生活和辅助区等合理布局，不得互相妨碍（二）厂区的合理布局药品生产厂房设计必须符合各相关专业的技术法规（三）厂房设计和设施装备要求 厂房应有防止昆虫和其他动物进入的设施车间入口处宜设置雨具存放处。洁净室（区）与洁净室（区）之间必须设置缓冲设施，人物流走向合理。建筑设计防

12、火规范 GBJ1687工业“三废”排放试行标准 GBJ473洁净厂房设计规范 GBJ7384室外给水设计规范 GBJ1386室内给水排水和热水供应设计规范 GBJ1586等16人员净化系统人员从一般区进入洁净区必须先经人员净化系统，按相应的净化程序净化，以防止污染。人员净化系统及设施要按照相应的净化程序设计、设置。人员净化程序分两种：非无菌产品、可灭菌产品生产区人员净化程序： 不可灭菌产品生产区人员净化程序（2）物料净化系统、设施及程序非无菌药品生产用物料从一般区进入洁净区，必须经物净系统（2）物料净化系统、设施及程序不可灭菌药品生产用物料从一般区进入10,000级洁净区，必须经物净系统（2）

13、物料净化系统、设施及程序非无菌药品生产，物料从300,000级或100,000级洁净区，到一般生产区，必须经 出入门联锁的气闸室或传递窗（柜）传出去。其净化传递程序图：（2）物料净化系统、设施及程序不可灭菌药品生产用物料从10,000级洁净区到一般生产区，必须经缓冲室、传递窗（柜）传出去。（3）洁净厂房的内装修洁净室装修材料选用参照表项 目材 料 举 例吊 顶夹层彩钢板、塑料贴面板、泰柏板、聚脂类表面涂料、防霉涂料、油漆、乳胶漆墙 面夹层彩钢板、铝合金板、塑料钢板材、泰柏板、聚脂类涂料（仿瓷涂料）、油漆、防霉涂料、乳胶漆隔 断砖、夹层彩钢板、玻璃板、铝合金型材、铝合金板、泰柏板地 面水磨石（间

14、隔用铜条）、环氧脂类材料、半硬质橡胶、可塑胶贴面板、环氧自流坪。二、二、 空气洁净技术与应用空气洁净技术与应用 空气洁净技术是指能创造净化空气环境各种技术的总称。 目的；中药制药生产场所采取空气净化技术，有效地控制空气中尘粒浓度，降低细菌污染水平，以防止药品被空气微生物污染。分类非层流型净化调装置送入的空气属紊流，其使用高度净化的空气使室内的尘粒稀释，不易将尘粒除去设备费用低，安装简单。装置较好 10万级或1万级标准层流洁净技术非层流型空调系统气流运动形式是层流（连续、稳定）室内空气不会出现停滞外界空气净化，无尘粒带入，达到无菌有自行除尘能力（新脱落的微粒）避免不同药物粉末交叉污染 洁净室洁净

15、度可达100级水平层流洁净室垂直层流洁净室三、洁净室的卫生与管理控制区洁净区控制区一般要求达到10万级标准。洁净区一般要求达到1万级或100级标准。洁净度洁净度级别级别尘埃最允许数尘埃最允许数/立方米立方米微生物最大允许数微生物最大允许数0.5um 5um 浮游菌个/立方米 沉降菌个/皿.30min 100 3500 0 5 1 10000 350,000 2,000 100 3 100000 3,500,000 20,000 500 10 300000 10,500,000 61,800 NA 15 表表 中国药品生产洁净室（区）的空气洁净度标准中国药品生产洁净室（区）的空气洁净度标准 灭菌

16、：系指用物理或化学等方法杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的手段。 第三节第三节 灭菌方法与无菌操作灭菌方法与无菌操作 基本概念基本概念v灭菌法：系指杀灭或除去所有致病和非致病微生物繁殖体和芽孢的方法或技术。防腐：系指用物理或化学方法防止和抑制微生物的生长繁殖的操作。消毒：系指用物理或化学方法将病原微生物杀死的操作 。无菌（sterility)：系指在任一指定物体、介质或环境中，不得存在任何活的微生物。 无菌操作：系指在整个操作过程中利用和控制一定条件，使产品避免被微生物污染的一种操作方法或技术。灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类灭菌制剂与无菌制剂的定义与分类药物制剂规定无菌制剂： 不得

17、检出活菌。非规定无菌制剂（限菌制剂）： 限定染菌的种类与数量。定义定义灭菌制剂：系指采用某一物理、化学方法杀灭或除去所有活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。无菌制剂：系指采用某一操作方法或技术制备的不含任何活的微生物繁殖体和芽孢的一类药物制剂。无菌制剂注射用制剂眼用制剂植入型制剂创伤用制剂手术用制剂注射剂、输液、注射粉针滴眼剂、眼用膜剂、软膏剂、凝胶剂植入片溃疡、烧伤及外伤用溶剂止血海棉、骨蜡灭菌与无菌技术灭菌与无菌技术提高药物制剂的安全性保护制剂的稳定性保证制剂的临床疗效目的目的灭菌法物理灭菌法化学灭菌法 无菌操作法一、灭菌参数（一、灭菌参数（F值和值和F0值）值） D值为降低被灭菌物品中

18、微生物数至原来1/10或降低一个对数单位（lg100降至lg10）所需的时间。1.D值 在一定温度下，杀灭90%微生物（或残存率为10%）所需的灭菌时间。lgN0-lgNt=kt/2.303微生物死亡的速度微生物死亡的速度：D = t = 2.303/k(lg100-lg10)灭菌参数灭菌参数ZT2T1logD2logD12.Z值 降低一个lgD值所需升高的温度，即灭菌时间减少到原来的1/10所需升高的温度或在相同灭菌时间内，杀灭99%的微生物所需提高的温度。 在一定灭菌温度（T）下给定的Z值所产生的灭菌效果与在参比温度（ To）下给定的F值所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。常用于热压灭菌，

19、单位：min。 F = t 10 灭菌参数灭菌参数3.F值TT0Z 在一定灭菌温度（在一定灭菌温度（T）、）、Z值为值为10所所产生的灭菌效果与产生的灭菌效果与121 、 Z值为值为10所所产生的灭菌效果相同时所相当的时间。产生的灭菌效果相同时所相当的时间。4.F0值灭菌参数灭菌参数 F0 = t 10 T-121Z物理F0值数学表达式：生物F0值数学表达式：F0=D121(lgN0-lgNt)为灭菌后预计达到的微为灭菌后预计达到的微生物残存数，即染菌度生物残存数，即染菌度概率。概率。F F0 0值值F0值仅限于热压灭菌，生物值仅限于热压灭菌，生物F0值相当值相当121热热压灭菌时，杀灭容器中

20、全部微生物所需要的时压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的时间。间。F0值体现了灭菌温度与时间对灭菌效果的统一值体现了灭菌温度与时间对灭菌效果的统一，数值更为精确、实用。，数值更为精确、实用。一般规定一般规定F0值值8.0，为增加安全系数，实际，为增加安全系数，实际控制时应增加控制时应增加50%，以，以F0值值12.0。二、物理灭菌法二、物理灭菌法利用蛋白质与核酸具有遇热、射线不稳定的特性，采用加热、射线和过滤方法，杀灭或除去微生物的技术称为物理灭菌法，亦称物理灭菌技术。（一） 干热灭菌法（二） 湿热灭菌法（三） 紫外线灭菌法（四） 微波灭菌法（一）（一） 干热灭菌法干热灭菌法定义：系指利用火

21、焰和干热空气进行灭菌的技术。 原理：蛋白质变性或凝固，核酸破坏，酶失去活性，导致微生物死亡。 系指用火焰直接灼烧灭菌的方法。1.火焰灭菌法火焰灭菌法应用：该法适用于耐火焰材质（如金属、玻璃及瓷器等）的物品与用具的灭菌，不不适合药品的灭菌。适合药品的灭菌。系指用高温干热空气灭菌的方法。2.干热空气灭菌法干热空气灭菌法应用：该法适用于耐高温的玻璃和金属制品以及不允许湿气穿透的油脂类（如油性软膏基质：凡士林、注射用油等）和耐高温的粉末化学药品的灭菌，不适于橡胶、不适于橡胶、塑料及大部分药品的灭菌。塑料及大部分药品的灭菌。（二）（二） 湿热灭菌法湿热灭菌法系指用饱和蒸气 、沸水或流通蒸气进行进行灭菌的

22、方法。热压灭菌法热压灭菌法流通蒸气灭菌法流通蒸气灭菌法煮沸灭菌法煮沸灭菌法低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法包括包括特点：蒸气比热大，穿透力强，易使微生物中蛋白蛋成分变性或凝固，灭菌效果可靠，操作简便，应用广泛。 1.1.热压灭菌法热压灭菌法系指用高压饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。本法是公认最可靠的湿热灭菌法，能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢，湿热灭菌法湿热灭菌法应用：适用于耐高温和耐高压蒸汽的所有药物制剂 、玻璃容器、金属容器、瓷器、橡胶塞、滤膜过滤器等。2.流通蒸气灭菌法流通蒸气灭菌法系指在常压下，采用100流通蒸气加热杀灭微生物的方法。湿热灭菌法湿热灭菌法应用：该法适用于消毒及不耐高热制剂的灭菌。

23、尤其是12ml的注射剂。但不能保证杀灭所有的芽孢，不是可靠的灭菌法。灭菌时间通常为3060min。3.煮沸灭菌法煮沸灭菌法系指将待灭菌物品置沸水中加热灭菌的方法。煮沸 时间通常为3060min。该法灭菌效果较差，常用于注射剂、注射针等器皿的消毒。必要时加入适量的抑菌剂，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高灭菌效果。湿热灭菌法湿热灭菌法4.低温间歇灭菌法低温间歇灭菌法系指将待灭菌物置6080的水或流通蒸气中加热60min，杀灭微生物繁殖体后，在室温条件下放置24h，让待灭菌物中的芽孢发育成繁殖体，再次加热灭菌、放置，反复多次，直至杀灭所有芽孢。湿热灭菌法湿热灭菌法应用：该法适用于不耐高温、热敏感

24、物料和制剂的灭菌。缺点：费时、工效低、灭菌效果差，加入适量抑菌剂可提高灭菌效率。5.5.影响湿热灭菌因素影响湿热灭菌因素（1）微生物的种类和数量耐热、压次序： 芽孢繁殖体衰老体 微生物数量 灭菌时间 影响湿热灭菌因素影响湿热灭菌因素蒸气饱和蒸气湿饱和蒸气过热蒸气热含量热穿透力灭菌效率（2）蒸气性质影响湿热灭菌因素影响湿热灭菌因素 灭菌温度愈高，灭菌时间愈长。药品被破坏的可能性愈大。原则：在达到有效灭菌的前提下，尽可能降低灭菌温度和缩短灭菌时间。3.药物性质和灭菌时间影响湿热灭菌因素影响湿热灭菌因素（4）药物与介质的性质介质pH值介质的营养成分中性 最耐热碱性 次之酸性 最弱抗热性强营养高（三）

25、紫外线灭菌法（三）紫外线灭菌法系指用用紫外线（能量）照射杀灭微生物和芽孢的方法。用于紫外灭菌的波长一般为220290nm，最强灭菌力的波长为254257nm。应用：空气及表面灭菌。不适合于药液的灭菌及固体物料深部的灭菌。（四）微波灭菌法（四）微波灭菌法采用微波（频率为300MHz300kMHz)照射产生的热能杀灭微生物和芽孢的方法。杀菌机理杀菌机理热效应热效应使微生物中蛋白质变性而失活。非热效应非热效应干扰了微生物正常的新陈代谢，破坏微生物的生长环境。应用：该法适用于液体和固体物料的灭菌，且对固体物料具有干燥作用。特点：微波能穿透到介质和物料的深部，可使介质和物料表里一致地加热；且具有低温、常

26、压、高效、快速、低能耗、无污染、易操作、易维护、产品保质期长等特点。驻波连续式微波口服液灭菌设备间歇式微波药材灭菌干燥设备 （五）辐射灭菌法（五）辐射灭菌法优点：优点：不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高。特别是已包装密封物品的灭菌消毒缺点：缺点： 设备费用较高，对操作人员存在潜在的危险性，对某些药物（特别是溶液型）可能产生药效降低或产生毒性物质和发热物质等。是利用-射线或-射线穿透物品杀灭细菌。6060C CO O -射线三、三、 过滤除菌法过滤除菌法系指采用过滤法除去微生物的方法。该法属于机械除菌方法，该机械称为除菌过滤器。对灭菌用过滤器应有较高要求。常用的除菌过滤器：0.22m的微孔滤膜器和0.3