全剂量ARB_HCTZ联合降压治疗地位探讨

1、仅供医学药学专业人士阅读仅供医学药学专业人士阅读内 容u 各国高血压指南、共识均坚持的理念-降压达标，早期达标u 全剂量ARB联合降压治疗方案的必要性及优势u 全剂量ARB+HCTZ能同时实现降压达标，且副作用抵消仅供医学药学专业人士阅读2013年年12月月18日日 JNC8美国高血压指南美国高血压指南2013年年6月月15日日ESH/ESC动脉动脉高血压管理指南高血压管理指南2015年年1月月加拿大高血压教育计划加拿大高血压教育计划CHEP建议建议2013-2015年，新的高血压指南/建议相继发布全球各国高血压指南及建议均提出主要治疗目标为140/90 mm Hg 2015年年1月月台湾高血

2、压管理指南台湾高血压管理指南仅供医学药学专业人士阅读美国美国JNC8高血压指南高血压指南JNC8指南：1个月内不达标应调整治疗方案降压治疗的主要目的是降压达标并维持降压达标并维持血压达标血压达标。若治疗一个月内一个月内血压不能达标，应增加起始药物的剂量或加用第二种降压药（噻嗪类利尿剂，CCB，ACEI，ARB）在美国JNC7高血压指南发布10年后，JNC8指南委员会终于在2013年12月18日发布2014美国JNC8指南。仅供医学药学专业人士阅读各国指南坚持的理念-降压达标，早期达标JAMA.doi:10.1001/jama.2013.284427 Published online Decem

3、ber 18, 2013.AHA/ACC/CDC高血压管理科学建议ASH/ISH社区高血压管理临床实践指南血压不达标调整药物时间2-3周2、3级高血压：如果2-4周不达标，需调整治疗方案JNC8美国高血压指南美国高血压指南“The main objective of hypertension treatment is to attain and maintain goal BP. If goal BP is not reached within a month of treatment, increase the dose of the initial drug or add a second

4、 drug “仅供医学药学专业人士阅读早期降压可显著降低心脑血管终点致死/非致死性心脏事件致死/非致死性脑卒中全因死亡心肌梗死心衰住院0.40.60.81.01.21.4早期降压有效患者*(n = 9336)非早期降压有效患者(n = 5663)Odds Ratio 95% CI*早期降压有效：治疗1个月时血压下降20/10mmHg *P 0.05; P 0.01.*0.88 (0.790.97)0.83 (0.710.98)0.90 (0.810.99)0.89 (0.761.04)0.87 (0.751.01)Odds RatioWeber MA et al. Lancet. 2004;3

5、63:204749.VALUE研究仅供医学药学专业人士阅读新诊断的高血压患者前三个月的血压降低决定未来五年的心血管转归ASCOT研究显示：研究第3个月5.9mmHg的血压差异导致5年后心血管获益差异 Bjrn Dahlf, et al. Lancet 2005;366:895-906.脑卒中脑卒中心血管事件心血管事件心血管事件死亡心血管事件死亡1086420012345620151050012345610864200123456氨氯地平为基础的治疗阿替洛尔为基础的治疗HR=0.76 p=0.0010HR=0.84 p0.0001HR=0.77 p=0.0003仅供医学药学专业人士阅读Value

6、研究显示：6个月内血压达标，能够显著降低未来心血管事件致死/非致死性心脏事件致死/非致死性卒中全因死亡率心梗因心衰住院率0.40.60.81.01.21.4控制的患者*(n = 10755)未控制的患者(n = 4490)Hazard Ratio 95% CI*SBP 140 mmHg at 6 months.*P 2对抗RAS激活这种升压负向调节作用，增强利尿剂的降压疗效反射性引起RAS激活增强RASI的敏感性，增强其降压疗效利尿剂减少血容量，降低外周血管阻力，降低血压选择性阻滞AT1受体，舒张血管，抑制交感，减少水钠潴留，降低血压RASI Nash DT. South Med J. 200

7、7;100(4):386-392.RAS: 肾素血管紧张素系统RASI: 肾素血管紧张素系统抑制剂仅供医学药学专业人士阅读氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg，优化配比 LIFE研究中患者使用最多的剂量方案LIFE研究事后分析结果显示：56%的患者在LIFE研究中使用过氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mgDevereux RB, et al. Curr Med Res Opin 2007;23(2):259-270.仅供医学药学专业人士阅读氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg 更强效降压 LIFE研究事后分析结果显示：氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg强效降低高血压伴左室肥大患者收缩

8、压达25.1mmHg-25.1-12.4-30.0-25.0-20.0-15.0-10.0-5.00.0SBPDBP血压自基线的改变血压自基线的改变 (mmHg)氯沙坦/HCTZ 100/12.5mg(n=144)Devereux RB, et al. Curr Med Res Opin 2007;23(2):259-270.仅供医学药学专业人士阅读氯沙坦钾/氢氯噻嗪 100/12.5mg保护更进一步 LIFE研究结果显示：与阿替洛尔相比氯沙坦+HCTZ显著降低心血管首要复合终点 Dahlf B, et al. Lancet 2002; 359(9311): 995-1003.仅供医学药学专业

9、人士阅读LIFE：氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg 显著降低脑卒中风险氯沙坦HCTZ阿替洛尔HCTZ校正后危险性下降 24.9%, p=0.001未校正危险性下降 25.8%, p=0.0006研究月份0612182430364248546066012345678Dahlf B et al Lancet 2002;359:995-1003.氯沙坦 4605 4528 4469 4408 4332 4273 4224 4166 4117 3974 1928 925阿替洛尔 4588 4490 4424 4372 4317 4245 4180 4119 4055 3894 1901 897致

10、死性和非致死性脑卒中发生首次事件的患者比例(%)25%P=0.001仅供医学药学专业人士阅读氯沙坦/氢氯噻嗪有效帮助降低ISH患者心脑血管事件发生风险LIFE研究ISH亚组分析结果显示12：12. Kjeldsen SE, et al. JAMA. 2002 Sep 25;288(12):1491-8.11. Devereux RB, et al. Curr Med Res Opin. 2007 Feb;23(2):259-70.复合终点（ CV 死亡, 卒中和心肌梗塞）总死亡率氯沙坦氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔氯沙坦氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔风险降低风险降低 25%p=0.06风险降低风险降低 28%

11、p=0.046患者百分比患者百分比(%)患者百分比患者百分比(%)注：56%的患者在LIFE研究中使用过氯沙坦/氢氯噻嗪（100/12.5mg），是LIFE研究中患者最多的剂量方案。11仅供医学药学专业人士阅读氯沙坦/氢氯噻嗪有效帮助降低ISH患者心脑血管事件发生风险LIFE研究ISH亚组分析结果显示12：氯沙坦氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔氯沙坦氯沙坦阿替洛尔阿替洛尔风险降低风险降低 46%p=0.01风险降低风险降低 40%p=0.02患者百分比患者百分比(%)心血管死亡脑卒中12. Kjeldsen SE, et al. JAMA. 2002 Sep 25;288(12):1491-8.11.

12、Devereux RB, et al. Curr Med Res Opin. 2007 Feb;23(2):259-70.注：56%的患者在LIFE研究中使用过氯沙坦/氢氯噻嗪（100/12.5mg），是LIFE研究中患者最多的剂量方案。11仅供医学药学专业人士阅读HEAALTH研究：氯沙坦/氢氯噻嗪治疗单药不达标患者，达标率高达78.1%Kim KS, Fan WH, Kim YD, et al. Hypertens Res. 2009 Jun;32(6):520-6.4周n=429氯沙坦50mg /氢氯噻嗪12.5mg8周n=430氯沙坦100mg /氢氯噻嗪12.5mg12周n=430氯

13、沙坦100mg /氢氯噻嗪25mg血压达标患者比例(%)20406080100063.4%73.5%78.1%在亚洲患者中进行的多中心研究，入选512例ACEI或ARB单药治疗血压未达标的高血压患者，转换为接受氯沙坦50-100mg /氢氯噻嗪12.5-25mg 治疗。首要终点为治疗8周时的血压达标率。仅供医学药学专业人士阅读小剂量氯沙坦/HCTZ 50/12.5mg治疗不达标的患者，换用氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg，更强效降压 一项为期52周的随机、活性对照研究结果显示：氯沙坦/HCTZ 50/12.5mg治疗不达标的患者，换用氯沙坦钾/HCTZ 100/12.5mg进一步降低SB

14、P8.5mmHg-8.5-5.0-9.0-8.0-7.0-6.0-5.0-4.0-3.0-2.0-1.00.0SBPDBP血压自基线的改变血压自基线的改变 (mmHg)氯沙坦/HCTZ 100/12.5mg(n=144)Rakugi H, et al. Hypertens Res. 2014 Jul 3. doi: 10.1038/hr.2014.114仅供医学药学专业人士阅读126118143119116126100105110115120125130135140145150所有患者所有患者(n=40)达标患者达标患者(n=27)不达标患者不达标患者(n=13)收缩压收缩压 (mmHg)基线

15、治疗3个月后替米沙坦/HCTZ 80/12.5mg治疗的患者，换用氯沙坦/HCTZ 100/12.5mg强效降压一项为期3个月的观察性研究结果显示：替替米沙坦米沙坦/HCTZ 80/12.5mg治疗不治疗不达标的患者达标的患者，换换用氯沙用氯沙坦坦/HCTZ 100/12.5mg治疗治疗3个月，进一步降低收缩压个月，进一步降低收缩压P0.01P0.01J Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2015 Dec;16(4):1078-84.降低2mmHg降低17mmHg降低7mmHg已经达标患者，换用氯沙坦/HCTZ 100/12.5mg后，血压轻微降低，造成低

16、血压发生率很低启示：1.对于使用氯沙坦50/HCTZ 12.5mg已经达标的患者，换用氯沙坦100/HCTZ 12.5mg后无需过多担心会造成低血压 2.对于未达标的患者，换用后能进一步降低血压。原因：氯沙坦的降压幅度随基线血压水平升高而增加仅供医学药学专业人士阅读氯沙坦/HCTZ100/12.5mg降压疗效显著优于氯沙坦/CCB100/5mg一项为期48周的前瞻性、随机、对照、开放性研究结果显示：单用ARB治疗不达标的患者，换用氯沙坦/氢氯噻嗪100/12.5mg，降收缩压疗效显著优于ARB+CCB（氯沙坦/氨氯地平100/5mg ）Nishiwaki M, et al. Clin Ther

17、 2013;35(4):461-473.110120130140150160170048122448SBP (mmHg)时间（周）时间（周）LOS+HCTZ(n=42)LOS+CCB(n=44)-20-15-10-5048122448% SBP时间（周）时间（周）LOS+HCTZ(n=42)LOS+CCB(n=44)LOS/HCTZ 100/12.5mg vsLOS/CCB100/5mgP7.0mg/dl平均尿酸平均尿酸 (mg/dL)基线52周P=0.268P0.001(n=81)(n=144)Rakugi H, et al. Hypertens Res. 2014 Jul 3. doi:

18、10.1038/hr.2014.114. Epub ahead of print仅供医学药学专业人士阅读1.50.00.01.02.03.04.05.06.07.08.09.010.0氯沙坦氯沙坦50/HCTZ 12.5mg氯沙坦氯沙坦100/HCTZ 12.5mg患者比例患者比例 (%)(n=131)(n=134)氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg优化配比，对血钾无不良影响 一项为期8周的随机、双盲、活性对照研究结果显示：换用氯沙坦钾/氢氯噻嗪 100/12.5mg，低血钾发生率为0药物相关血钾降低血钾降低定义为：血钾0.5mEq/LRakugi H, et al. Hypertens

19、Res. 2014 Jul 3. doi: 10.1038/hr.2014.114. Epub ahead of print仅供医学药学专业人士阅读氯沙坦钾/氢氯噻嗪100/12.5mg优化配比，对血糖无明显不良影响 一项在伴有代谢综合征患者中进行的前瞻性、开放性、队列研究结果显示：氯沙坦钾/氢氯噻嗪 100/12.5mg对HbA1c没有显著影响5.735.750.001.002.003.004.005.006.007.008.00基线基线(n=283)52周周(n=231)HbA1c (%)P=NSRacine N, et al. J Hum Hypertens 2010;24(11):73

20、9-748. 仅供医学药学专业人士阅读 Toshihiro Kita, et al. Clin Exp Hypertens. 2012 Apr 25.长达3年PALM-1后续研究：氯沙坦/氢氯噻嗪长期治疗不影响代谢治疗1年治疗2年治疗3年治疗前治疗后治疗前治疗后治疗前治疗后血钾(mEq/L)4.114.134.064.014.043.97n157116114P值0.670.250.17总胆固醇(mg/dL)199.1190.9198.6193.2199.9195.2n16410891P值0.0010.090.21甘油三酯(mg/dL)145.7145.6143.7154.2141.8146.9

21、n163131133P值0.990.340.56血糖(mg/dL)118.8121.3118116.9117.4119.7n162115117P值0.330.750.60仅供医学药学专业人士阅读ARB+HCTZ不良事件发生率与安慰剂及ARB单药类似16项随机、共计3800名高血压患者双盲研究数据汇总分析显示：氯沙坦/氢氯噻嗪不良事件发生率与安慰剂及氯沙坦及利尿剂单药类似，低于CCB、ACEI、受体阻滞剂等降压药14.815.515.323.324.726.518.1051015202530发生任何与药物相关不良发生任何与药物相关不良事件患者比事件患者比例例 (%)安慰剂(n=535)氯沙坦+H

22、CTZ(n=858)氯沙坦(n=2085)CCB(n=43)受体阻滞剂(n=68)利尿剂(n=271)ACEI(n=239)Goldberg AI, et al. Am J Cardiol 1995;75(12):793-795.仅供医学药学专业人士阅读与自由联合相比，SPC具有多重优势基于15项研究, 32331例受试者的荟萃分析显示 21%依从性依从性SBP 4.1mmHg不良事件不良事件 20%DBP 3.1mmHgGupta AK, et al. Hypertension 2010;55:399-407.仅供医学药学专业人士阅读总 结u近期各国指南/建议相继更新发布，明确了高血压患者的

23、治疗目标主要治疗目标为140/90 mm Hg，且都秉持了“降压达标，早期达标”的理念，并推荐全剂量联合治疗方案来帮助高血压患者血压尽早达标。u全剂量ARB+HCTZ 如SPC 氯沙坦/HCTZ100mg/12.5mg一片便是依从指南的全剂量联合优化降压治疗，更强效降低血压，提高达标率；机制互补作用更全面，保护靶器官的同时降低患者心脑血管风险，且依从性及安全性好。 仅供医学药学专业人士阅读THANK YOU !仅供医学药学专业人士阅读Back up高剂量RASI能更充分有效抑制RAS，阻断AngII合成；而ARB通过可以通过压力/非压力两条途径全面干预心肾事件链的各个环节，且呈剂量依赖性；全剂

24、量ARB具有降压及靶器官保护的循证医学证据。仅供医学药学专业人士阅读ARB通过压力/非压力两条途径全面干预肾脏疾病事件链肾小球内压 压力依赖性途径细胞因子细胞外基质直接损伤肾脏 非压力依赖性途径减少肾小管的钠水重吸收降低血容量扩张肾小球出球小动脉ARB减少蛋白尿抑制细胞增殖肥大延缓肾纤维化Barra S, et al. Expert Opin. Pharmacother. 2009; 10(2): 173-189. Houston Miller N, et al. Nurs Res Pract. 2010; 2010: 101749. 仅供医学药学专业人士阅读RAS活性若不能完全被抑制ARB的

25、靶器官保护作用也未能充分显示尽管尽管ACEI和和ARB治疗能够给患者带来益处，但是仍有相当治疗能够给患者带来益处，但是仍有相当一部分患者发生肾脏疾病和死亡。一部分患者发生肾脏疾病和死亡。有研究者推测目前有研究者推测目前ACEI和和ARB肾脏保护作用受到限制的原因是由于不能够完全地抑肾脏保护作用受到限制的原因是由于不能够完全地抑制制RAS的活性。的活性。Nephrology 2010 ;15 :5760.仅供医学药学专业人士阅读JNC8 推荐ARB使用至目标靶剂量基于充分的循证医学证据，ARB被JNC8推荐为起始治疗用药JNC8明确推荐氯沙坦降压治疗目标剂量为100mg （1片）缬沙坦160-3

26、20mg（2-4片80mg）厄贝沙坦300mg（2片150mg）坎地沙坦12-32mg（3-8片4mg）替米沙坦及奥美沙坦未被推荐JAMA.doi:10.1001/jama.2013.284427 Published online December 18, 2013.发现：发现：1片氯沙坦片氯沙坦100mg是研究剂量是研究剂量与临床处方剂量最一致的剂量与临床处方剂量最一致的剂量仅供医学药学专业人士阅读降压药种类药物提供剂量常用剂量/天日使用频率利尿剂氯噻酮25mg12.5-25mg1呋喃苯胺酸20 mg, 40 mg, 80 mg20-80mg2螺内酯25 mg25-50mg1氨苯蝶啶/HCTZ75/50 mg37.5/25mg-75/50mg1阿米洛利5 mg5-10mg1-2阿米洛利/HCTZ5/50 mg5/50mg1HCTZ12.5, 25 mg12.5-501ACEI赖诺普利5 mg, 10 mg 20 mg, 40 mg1,5-40mg1ACEI/利尿剂赖诺普利/HCTZ20/12.5 mg, 20/25 mg1040/12.5501ARB缬沙坦 （较少使用）80 mg, 160 mg, 320 mg80-320mg1-2氯沙坦（较多使用）25 mg, 50 mg, 100 mg25-100mg1-2阿齐沙坦40 mg,