唑来膦酸在乳腺癌中的临床研究进展

1、唑来膦酸在乳腺癌中的临床研究进展唑来膦酸在乳腺癌中的临床研究进展唑来膦酸（择泰）的研发历程唑来膦酸（择泰）的研发历程治疗晚期乳腺癌骨转移预防早期乳腺癌AI治疗引起的骨丢失预防早期乳腺癌术后复发唑来膦酸（择泰）的研发历程唑来膦酸（择泰）的研发历程治疗晚期乳腺癌骨转移预防早期乳腺癌AI治疗引起的骨丢失预防早期乳腺癌术后复发 骨相关事件（骨相关事件（SREs）包括：）包括： 放疗放疗 缓解重度疼痛缓解重度疼痛 治疗和预防病理性骨折或脊髓压迫治疗和预防病理性骨折或脊髓压迫 病理性骨折病理性骨折 锥体骨折锥体骨折 其他骨折其他骨折 脊髓压迫脊髓压迫 骨骼手术骨骼手术 恶性肿瘤所致高钙血症（恶性肿瘤所致高

2、钙血症（HCM)FDA已接受骨相关事件（SREs）作为评价双膦酸盐临床疗效的主要研究终点Johnson JR,et al.J Clin Oncol.2003;21:1404-1411Williams G et al. J Biopharm Stat. 2004 Feb;14(1):5-21骨转移导致骨相关事件（骨转移导致骨相关事件（SREs）的发生）的发生双膦酸盐治疗目标双膦酸盐治疗目标-SRE SRE发生导致疾病进展、 生活质量降低、生存期缩短、并引起医疗费用增加1-3 预防或延缓SRE发生，减少SRE发生次数是减缓疾病进展和维持患者功能独立性的重要环节双膦酸盐治疗综合而且全面覆盖以上目标4

3、1. Coleman RE. Cancer. 1997;80(suppl):1588-1594.2. Delea T et al. Oncology. 2004;67:390-396.3. Jacobson AF et al. Cancer. 2001;91:17-24.4. Coleman RE. Oncologist. 2000;5:463-4670.乳腺癌骨转移，择泰对照帕米膦酸乳腺癌骨转移，择泰对照帕米膦酸010研究设计研究设计025 月最终分析双盲、双模拟研究，旨在证实：与帕米膦酸二钠相比，唑来膦酸具有非劣效性唑来膦酸 8 /4mg，1次/34 周随随机机化化分分组组唑来膦酸 4 m

4、g，1次/34 周n = 564n = 526帕米膦酸二钠 90 mg ，1次/34 周三组均每日口服维生素 D 400 IU 及钙 500 mgn = 5581,130例IV期乳腺癌患者518例多发性骨髓瘤患者13月核心分析Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44415370349366乳腺癌化疗乳腺癌激素治疗延缓30%，P0.05P=NS唑来膦酸 4mg帕米膦酸二钠90mg唑来膦酸明显延缓乳腺癌患者骨相关事件唑来膦酸明显延缓乳腺癌患者骨相关事件(SREs)的发生的发生Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44

5、.至首次骨相关事件(SREs)天数唑来膦酸显著降低乳腺癌患者骨相关事件唑来膦酸显著降低乳腺癌患者骨相关事件(SREs) 发生危险达发生危险达20%多事件分析多事件分析危险比(95%可信区间)P 值0.0300.025 所有患者(n =1,648) 乳腺癌患者(n = 1,130)0 0.2 0.4 0.6 0.8 1 1.2 1.4 1.6 1.8 2有利于唑来膦酸有利于帕米膦酸二钠0.7990.841唑来膦酸显著降低骨相关事件(SREs) 发生危险达20%，优于帕米膦酸二钠 危险降低20%16%Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44010研究研究疗

6、效总结疗效总结 唑来膦酸有效降低乳腺癌患者的骨相关事件唑来膦酸有效降低乳腺癌患者的骨相关事件(SREs)危险，疗效优于帕米膦酸二钠危险，疗效优于帕米膦酸二钠唑来膦酸4mg 463760.910.799帕米膦酸二钠90mg493661.57P 值.189.186.102.025发生SREs的患者比例%至SREs的中位时间（天）*骨相关事件年发病率*多事件分析危险比*恶性肿瘤所致的高钙血症恶性肿瘤所致的高钙血症(HCM)被包括在骨相关事件被包括在骨相关事件(SREs)内。内。Rosen LS et al. Cancer J. 2003;98:1735-44乳腺癌骨转移，择泰对照安慰剂乳腺癌骨转移，

7、择泰对照安慰剂1501研究设计（日本）研究设计（日本）多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究随机随机分组分组唑来膦酸唑来膦酸 4 mg ，静脉输注静脉输注15min，每每4周，共周，共12个月个月n = 114安慰剂，静脉输注安慰剂，静脉输注15min，每每4周，共周，共12个月个月n = 114（n=228）Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321.唑来膦酸显著降低唑来膦酸显著降低发生一次发生一次SRE的患者比例的患者比例P P = .003 = .003相对值相对值 39%39%Kohno N, et al

8、. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321.唑来膦酸显著降低骨并发症风险达唑来膦酸显著降低骨并发症风险达41%* *Andersen-GillAndersen-Gill多事件分析多事件分析# #采用采用严严格格变变量，根据既往是否量，根据既往是否发发生生过过骨折骨折进进行分行分层层的回的回归归系数的系数的WaldWald检验检验降低风险降低风险相关风险相关风险有利于唑来膦酸有利于唑来膦酸有利于安慰剂有利于安慰剂00.20.40.60.811.21.41.61.82.001P 值值.5941%Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:33

9、14-3321.唑来膦酸显著降低平均复合唑来膦酸显著降低平均复合BPI疼痛评分疼痛评分较基线变化的平均值2 24 48 812121616202024242828323236364040444448485252自研究开始的时间，周自研究开始的时间，周*0 0*减轻骨痛减轻骨痛增加骨痛增加骨痛* *P P .05. .05.Kohno N, et al. J Clin Oncol. 2005;23:3314-3321.安慰剂对照试验中双膦酸盐治疗乳腺癌的疗效安慰剂对照试验中双膦酸盐治疗乳腺癌的疗效Pavlakis N, et al. Cochrane Database Syst Rev. 200

10、5;4:1-38.ASCO 乳腺癌骨转移治疗指南乳腺癌骨转移治疗指南 推荐X线/CT/MRI等影像学检查有骨破坏时开始使用静脉双膦酸盐 推荐每3-4周使用静脉唑来膦酸(4 mg via 15-minute infusion)或帕米膦酸(90 mg via 2-hour infusion) 未推荐口服双膦酸盐 双膦酸盐应持续使用直至患者不能耐受或一般状况显著下降Hillner B, et al. J Clin Oncol. 2003;21:4042-4057.小小 结结 治疗和预防SRE，维持患者功能独立性和生活质量是肿瘤骨转移治疗的目标 010和1501试验奠定了择泰在乳腺癌骨转移治疗中的地位

11、 指南推荐乳腺癌骨转移优先选择唑来膦酸，并建议长期使用，可以最大程度减少SRE发生唑来膦酸（择泰）的研发历程唑来膦酸（择泰）的研发历程治疗晚期乳腺癌骨转移预防早期乳腺癌AI治疗引起的骨丢失预防早期乳腺癌术后复发YearsLumbar spine BMDATAC1 Anastrozole vs tamoxifen upfront,IES2 Exemestane vs tamoxifen following switch after 2-3 years tamoxifen,MA-173 Letrozole vs placebo following switch after 5 years on t

12、amoxifen,TEAM4 Exemestane vs tamoxifen for 2-3 years (before switching from TAM to EXE vs. EXE for 5 years)F/U, follow-up; NS, not significant; ATAC, Arimidex tamoxifen alone or in combination; IES, intergroup exemestane study; BIG 1-98, breast international group 1-98 collaborative group; TEAM, Tam

13、oxifen exemestane adjuvant multinational.1. Adapted from Hadji P, et al. US Oncological Disease. 2007;1:18-21; 2. Howell A, et al. Lancet. 2005;365(9453):60-62; 3. Coleman RE, et al. Lancet Oncol. 2007;8:119-127; 4. Thurlimann B, et al. N Engl J Med. 2005;353(26):2747-2757; 5. Goss PE, et al. J Natl

14、 Cancer Inst. 2005;97(17):1262-1271; 6. Jones SE, et al. Presented at 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium, San Antonio, TX, USA; December 10-14, 2008; Abstract 15.Fractures, %117.75.74.05.34.67.05.0P .0001P .001024681012P = .003P = .25TamoxifenLetrozoleAnastrozolePlaceboExemestaneATAC26,

15、18668 monthsIES34,72458 monthsBIG 1-9848,01026 monthsMA.1755,18730 monthsN = Median F/U = P = NSTEAM69,67033 monthsAIBL, aromatase inhibitor-associated bone loss.1. Osteoporosis Int. 1997;7(1):1-6; 2. Eastell R, et al. J Bone Miner Res. 2006; 21(8):1215-1223; 3. Daubine F, et al. J Natl Cancer Inst.

16、 2007;99(4):322-330; 4. Mystakidou K, et al. Med Oncol. 2005;22(2):195-201; 5. Diel I, et al. New Eng J Med. 1998;339(6):357-363. ABCSG-12: 绝经前女性接受辅助内分泌治疗绝经前女性接受辅助内分泌治疗+唑来膦酸唑来膦酸1999 to 2006 1,800 例绝经前女性乳腺癌患者例绝经前女性乳腺癌患者 I & II期期, LNM 10 个个, ER+ 和和/或或 PgR+治疗时间治疗时间: 3年年允许接受术前化疗允许接受术前化疗骨研究（骨研究（n=404

17、）于）于 6/03结束结束他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬 +唑来膦酸唑来膦酸 (4 mg)* q 6 mo阿那曲唑阿那曲唑 +唑来膦酸唑来膦酸 (4 mg)* q 6 mo阿那曲唑阿那曲唑 3 years,final BMD*8 mg reduced to 4 mg. ABCSG-12 = Austrian Breast and Colorectal Cancer Study Group Trial 12. Gnant MF, et al. J Clin Oncol. 2007;25:820-828.手术手术(+放疗放疗)戈舍瑞林戈舍瑞林3.6 mg/28 days基线基线BMD6-mont

18、h BMD60个月随访数据：个月随访数据： 腰椎腰椎BMD %变化变化结束唑来膦酸治疗后结束唑来膦酸治疗后BMD继续改善继续改善Gnant MF. Presented at SABCS 2007, Abstract #26Z-FAST,1 ZO-FAST2, E-ZO-FAST3 试验设计试验设计05 yearsFinal analysis3 years1 yearPMW = Postmenopausal women; CT = Chemotherapy. *Initiation of zoledronic acid determined by postbaseline BMD T-score

19、 1 or between 1 and 2 )P values correspond to intergroup comparisons.DMD, bone mineral density; ZOL, zoledronic acid.a Initiated only after T-score decreases below 2 or clinical fracture unrelated to trauma.1. Brufsky A, et al. Presented at: 6th Annual EBCC; April 15-19, 2008. Abstract 494; 2. Brufs

20、ky A, et al. Presented at: 30th Annual SABCS; December 13-16, 2007. Abstract 27.Upfront ZOLDelayed ZOLMonth 241腰椎腰椎膝关节膝关节Mean (SEM) change BMD, % P .0001P .0001P .0001P .0001Month 121Month 241Month 1214%3%2%1%0%1%2%3%4%Month 362Month 362P .001P .001n=251n=256n=204n=199n=189n=188n=251n=256n=206n=197n

21、=189n=187 4.4% 5.9% 6.7% 3.3% 4.7% 5.2%P .0001 for all; correspond to intergroup comparisons.BMD, bone mineral density; ZOL, zoledronic acid.a Initiated only after T-score decreases below 2 or clinical fracture unrelated to trauma. 1. Bundred N, et al. Presented at: 5th EBCC; March 21-25, 2006. Abst

22、ract 12; 2. De Boer R, et al. Presented at: 30th Annual SABCS; December 13-16, 2007. Abstract 501; 3. Eidtmann H, et al. Presented at: 31st Annual SABCS, December 11-14, 2008. Abstract 44.腰椎腰椎642024膝关节膝关节BMD change, %Month 242Month 121Month 242Month 121Upfront ZOLDelayed ZOL 5.2% 8.2% 3.3% 4.7%Month

23、 363Month 363 9.3% 5.4%6BMD监测的重要性监测的重要性ASCO 2003 乳腺癌骨健康乳腺癌骨健康BMD筛查指南筛查指南 ASCO乳腺癌骨健康BMD筛查指南 任何年龄接受芳香化酶抑制剂患者任何年龄接受芳香化酶抑制剂患者Hillner BE, et al. J Clin Oncol. 2003;21(21):4042-4057.BMD T-score 1BMD T-score between 1 and 2.5BMD T-score 2.5基础治疗：饮食和生活方式改变基础治疗：饮食和生活方式改变提供钙和维生素提供钙和维生素D个体化地反复评价个体化地反复评价骨折发生风险骨折

24、发生风险根据个体情况根据个体情况考虑药物治疗考虑药物治疗 药物治疗药物治疗-Alendronate-Risendronate-Zoledronate-Raloxifene*Not to be used with tamoxifen or with Al.Hillner BE, et al. J Clin Oncol. 2003;21:4042-4057.ASCO 2003 指南指南: 根据根据BMD变化治疗变化治疗T-score 2.0任意任意2项以下风险因素项以下风险因素: T-score 65 years 低体重指数低体重指数 ( 6 months 吸烟（现在或既往）吸烟（现在或既往）T-

25、score 2.0, 没有其没有其他危险因素他危险因素 每每1-2年监测风险年监测风险状态和状态和BMD*唑来膦酸唑来膦酸(4 mg / 6 months)补充钙和维生素补充钙和维生素D D每每2年监测年监测BMD补充钙和维生素补充钙和维生素D* 5% drop in BMD should trigger zoledronic acid treatment (4 mg / 6 months). Use lowest T-score from 3 sites.Hadji P, et al. Presented at: SABCS 2007. Abstract 504.专家指南更新：结合专家指南更

26、新：结合BMD和和其他风险因素其他风险因素治疗治疗 目前已经有了口服双膦酸盐的试验结果目前已经有了口服双膦酸盐的试验结果 4个临床试验的数据提示唑来膦酸预防个临床试验的数据提示唑来膦酸预防AIBLAI, aromatase inhibitor; BMD, bone mineral density; BP, bisphosphonate; AIBL, aromatase inhibitor-associated bone loss; DFS, disease-free survival.1. Gnant M, et al. J Clin Oncol. 2008(suppl). Abstract

27、LBA4; 2. Frassoldati A, et al. Presented at: 33rd Annual ESMO; September 12-16, 2008. Abstract 185PD; 3. Eidtmann H, et al. Presented at: 31st Annual SABCS; December 10-14, 2008. Abstract 44.唑来膦酸（择泰）的研发历程唑来膦酸（择泰）的研发历程治疗晚期乳腺癌骨转移预防早期乳腺癌AI治疗引起的骨丢失预防早期乳腺癌术后复发 减少细胞因子的产生减少细胞因子的产生 (如如IL-6)1 直接的抗肿瘤活性直接的抗肿瘤活

28、性(细胞抑制和细胞溶解细胞抑制和细胞溶解)2-5 抑制肿瘤细胞扩散、侵犯及与骨基质的粘附抑制肿瘤细胞扩散、侵犯及与骨基质的粘附6,7 抑制血管生成抑制血管生成8Reference 1-8唑来膦酸比传统双膦酸盐更加独特的作用机理唑来膦酸比传统双膦酸盐更加独特的作用机理1.Derenne S, J Bone Miner Res. 1999;14:2048-2056.2. Aparicio A,. 1998;12:220-229.3. FromiguO, J Bone Miner Res. 2000;15:2211-2221.4. Senaratne SG, Br JCancer. 2000;82:

29、1459-1468.5. Jagdev SP, Bone. 2000;26:S30. Abstract B11.6. Boissier S, Cancer Res. 2000;60:2949-2954.7. Marion G, Bone. 1998;23:S279. Abstract8. Wood J, Pharm Exp Ther. In press.绝经前乳腺癌：绝经前乳腺癌：ABCSG-12试验设计试验设计 收集于1999-2006 1,803例绝经前的乳腺癌患者 内分泌疗法有效 (雌激素受体和/或孕激素受体阳性) I&II期, 10处淋巴结转移 除新辅助化疗外未接受其他化疗 治

30、疗时程: 3年32随机分组随机分组1 : 1 : 1: 1手术手术(+放疗放疗)三苯氧胺三苯氧胺 20 mg/天天 戈舍瑞林戈舍瑞林 3.6 mg 28天一次天一次阿那曲唑阿那曲唑 1 mg/天天+ 唑来膦酸唑来膦酸 4 mg 6个月一次个月一次阿那曲唑阿那曲唑 1 mg/天天三苯氧胺三苯氧胺 20 mg/天天+ 唑来膦酸唑来膦酸 4 mg 6个月一次个月一次Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4试验情况试验情况 1999年至2006年间共征募了1,803位患者 中位随访时间: 48个月 2008年

31、3月: 137例发生事件, 42例死亡 30例局部复发病例 70例远处复发病例 包括40例骨转移事件 16例对侧乳腺癌 19例新生非乳腺肿瘤 总计: 4年无病生存率 = 94%; 4年总生存率=98.2%3333Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4与单独使用内分泌治疗相比与单独使用内分泌治疗相比唑来膦酸显著提高无病生存率唑来膦酸显著提高无病生存率 36% (DFS)1009080706050403020100012243648607284随机分组后时间随机分组后时间, 月月无病生存率无病生存率,

32、%发生数发生数 风险比风险比 (95% CI)/#存在风险数存在风险数vs 不使用不使用ZOLP 值值ZOL54/ 8990.643 (0.46, 0.91).011No ZOL83/ 904平均随访时间平均随访时间 = 60月月.DFS = 无病生存率无病生存率; CI = 置信区间置信区间; ZOL = 唑来膦酸唑来膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.与单独使用内分泌治疗相比与单独使用内分泌治疗相比 唑来膦酸显著提高无复发生存率唑来膦酸显著提高无复发生存率 35% (RFS)1009

33、080706050403020100012243648607284随机分组后时间随机分组后时间, 月月无复发生存率无复发生存率, %发生数发生数 风险比风险比(95% CI)/#存在危险数存在危险数vs 不使用不使用ZOLP 值值ZOL54/ 8990.653 (0.46, 0.92).014No ZOL82/ 904平均随访时间平均随访时间 = 60月月.RFS = 无复发生存率无复发生存率; CI = 可可信区间信区间; ZOL = 唑来膦酸唑来膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.经

34、唑来膦酸治疗的病人中表现出经唑来膦酸治疗的病人中表现出非显著性趋势总生存率非显著性趋势总生存率(os)增高增高1009080706050403020100012243648607284随机分组后时间随机分组后时间, 月月总生存率总生存率, %发生数发生数 风险比风险比 (95% CI)/#存在危险数存在危险数vs不使用唑来膦酸不使用唑来膦酸P 值值ZOL16/ 8990.595 (0.32, 1.11).101No ZOL26/ 904平均随访时间平均随访时间 = 60月月.OS = 总生存率总生存率; CI = 可可信区间信区间; ZOL = 唑来膦酸唑来膦酸. Gnant M, et al

35、. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.主要无病存活事件主要无病存活事件 (意向治疗人群意向治疗人群 ITT)主要事件主要事件/病人病人, n(n = 904)(n = 899)不使用不使用ZOL vs ZOL DFS = 无病生存率无病生存率; ITT = 意向治疗意向治疗; ZOL = 唑来膦酸唑来膦酸. Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago, IL. Abstract LBA4.需要治疗病人数需要治疗病人数(NNT)估算估算为了使1位患者获得无病生存（DFS）的

36、临床收益需要治疗的病人数 NNT = 1 / 绝对风险减低 唑来膦酸具有与其他化疗药物相似的改善DFS功效(ie,紫杉烷类 ) *Bria E, et al. Cancer. 2006;106:2337-2344.小结：唑来膦酸治疗和非唑来膦酸治疗小结：唑来膦酸治疗和非唑来膦酸治疗 与单纯内分泌治疗相比，唑来膦酸显著延长与单纯内分泌治疗相比，唑来膦酸显著延长DFS和和RFS 36% DFS事件风险事件风险 (HR = 0.64; P = .01) 35% RFS事件风险事件风险 (HR = 0.65; P = .015) 无论在骨内还是在骨外，唑来膦酸均显示了获益：无论在骨内还是在骨外，唑来膦

37、酸均显示了获益： 降低对侧乳腺癌复发降低对侧乳腺癌复发 降低局部复发降低局部复发 降低非骨转移降低非骨转移 仍需要开展进一步的临床研究探讨最佳剂量、给药方法和给药仍需要开展进一步的临床研究探讨最佳剂量、给药方法和给药间隔。间隔。 应考虑将唑来膦酸列入辅助治疗以改善绝经前乳腺癌妇女的治应考虑将唑来膦酸列入辅助治疗以改善绝经前乳腺癌妇女的治疗疗ZOL = 唑唑来来膦膦酸酸; DFS = 无病生存率无病生存率; RFS = 无复无复发发生存率生存率; OS = 总总体存活率体存活率; HR 风险风险比比.Gnant M, et al. Presented at: ASCO 2008. Chicago

38、, IL. Abstract LBA4绝经后乳腺癌：绝经后乳腺癌：ZO-FAST 36个月随访个月随访来自亚太、中南美、埃及和欧洲128个研究中心的1065 患者入选入选标准：ER+/PgR+ 早期乳腺癌；绝经后；骨密度T值 2。患者分层：辅助CTT 值确诊的和近期绝经来曲唑来曲唑 2.5 mg/天天 加用唑来膦酸，如果加用唑来膦酸，如果:BMD T 值值 2 或或 非创伤性骨折或非创伤性骨折或36个月随访中确认的无症状的骨折个月随访中确认的无症状的骨折5 年年唑来膦酸唑来膦酸4 mg，IV，1次次/6个月个月来曲唑来曲唑 2.5 mg/天天 早期使用延迟使用1065例例患患者者随随机机分分组

39、组主要研究终点：主要研究终点：12个月时腰椎（个月时腰椎（L2-L4）BMD变化百分比。变化百分比。次要研究终点：次要研究终点：3年骨折发生率；年骨折发生率；至疾病复发时间；总生存时间至疾病复发时间；总生存时间；两治疗组的总体安全性。；两治疗组的总体安全性。Adapted from Eidtmann H, et al. Presented at: 31st Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 10-14, 2008; San Antonio, TX. Abstract 44. 时间（月）60 040208010010201553530250 早期治疗组 延迟治疗组择泰早期治疗显著降低无病生存率，风险比0.588，P=0.0314早期治疗组显著降低无病生存率早期治疗组显著降低无病生存率 DFSAdapte