医学专题—NSAID在风湿病中的应用---OK课件

1、第一页，共三十八页。第二页，共三十八页。第三页，共三十八页。第四页，共三十八页。第五页，共三十八页。第六页，共三十八页。昔布类塞来昔布（西乐葆）罗非昔布（万洛）COX-2抑制剂水杨酸类阿斯匹林苯胺类(泰诺林/百服宁)非那西林吲哚类（酪酸）消炎痛（吲哚美辛）舒林酸（奇诺力）昔康类美洛昔康（莫比可）丙酸、苯乙酸奈普生布洛芬(芬必得)双氯芬酸（扶他林）有机酸类奈基烷酸奈丁美酮（瑞力芬）传传统统N NS SA AI ID DS SNSAIDsCOX-2抑制剂于抑制剂于99年后年后应用应用(yngyng)于临床于临床2005年年4月月7日日 美国美国FDA发布针对发布针对(zhndu)已上市的非甾体类抗

2、炎药物已上市的非甾体类抗炎药物（NSAIDs）的一系列重要变更信息）的一系列重要变更信息第七页，共三十八页。支气管收缩支气管收缩(shu su)血管扩张血管扩张抗血小板聚集抗血小板聚集诱发炎症诱发炎症发热致痛发热致痛收缩子宫收缩子宫甾体抗炎药非甾体抗炎药血小板聚集血小板聚集收缩血管收缩血管血管内皮血管内皮血小板血小板过敏、炎症过敏、炎症支气管收缩支气管收缩第八页，共三十八页。前列腺素PGs生物合成减少花生四烯酸AA白三烯LTs的 生 成 增多COXLOXNSAIDs制作用炎症反应当环氧酶通路抑制后当环氧酶通路抑制后, , 脂氧酶通路将被加强，其产物白三烯等作用相应脂氧酶通路将被加强，其产物白三

3、烯等作用相应(xingyng)(xingyng)增加增加。第九页，共三十八页。前列腺素前列腺素u前列腺素和白三烯主要是从花生四烯酸形成的化合物。u前列腺素和白三烯被称为类二十烷酸，因为他们是含有20个碳原子的脂肪酸的衍生物。类二十烷酸几乎存在于所有的组织和体液中，许多刺激可以增加他们的形成，这些化合物也具有许多生理功能。u许多前列腺素，前列腺素E2(PGE2)、前列环素(PGI2)和前列腺素D2 (PGD2)在炎症中起重要作用。uPGE2、PGI2和PGD2在炎症中起重要作用，引起血管扩张(kuzhng)和加重水肿、增加血管的通透性，他们也能增加伤害感受器对疼痛刺激的敏感性。uPGE2和PGI

4、1对胃肠道和肾脏功能有多种保护作用。u抑制前列腺素合成是非甾体抗炎药(NSAIDs)的主要作用机制。第十页，共三十八页。第十一页，共三十八页。l 主要对炎症性疼痛有效主要对炎症性疼痛有效, ,中等强度中等强度; ;第十二页，共三十八页。第十三页，共三十八页。第十四页，共三十八页。上消化道出血（溃疡(kuyng)在15-30%）；肝毒性；肾毒性（慢性肾功能不全患者中20%可追踪到用NSAIDs史）；血液系统损害；过敏性损害；神经系统损害。 NSAIDs的常见(chn jin)不良反应第十五页，共三十八页。第十六页，共三十八页。NSAIDs尚不能满足医疗尚不能满足医疗(ylio)的需要的需要 广泛

5、地用于关节炎和疼痛的长期治疗 显著的副作用 胃肠道毒性（严重并发症每年达成2-4%） 在肾功能损害的病人降低肾功能 降低血小板功能(gngnng)（大出血极少，但增加了消化 道出血的死亡率）第十七页，共三十八页。FDA建议建议(jiny)NSAID产品说明书产品说明书 既使短期(dun q)使用NSAID治疗也不是没有危险的 在5个发生严重上消化道并发症的病人中只有 1个是有症状的 消化道危险因素：有消化道溃疡及穿孔史和/或 消化道出血史；口服抗凝剂，长期使用NSAID治 疗，老年，吸烟，酗酒；一般健康情况差第十八页，共三十八页。不同不同(b tn)的的NSAID制剂能减少胃肠道并发症制剂能减

6、少胃肠道并发症的危险性吗？的危险性吗？非乙酰水杨酸或布洛芬非乙酰水杨酸或布洛芬胃肠道并发症减少(jinsho)，可能因为使用小剂量阿司匹林肠溶片和非酸性片阿司匹林肠溶片和非酸性片与普通阿司匹林有相同的胃肠道毒性其它给药途径（肌肉注射，直肠给药）其它给药途径（肌肉注射，直肠给药）不减少溃疡并发症的危险性药物前体药物前体不减少溃疡并发症的危险性第十九页，共三十八页。提高提高(t go)NSAID治疗的胃肠道耐受性治疗的胃肠道耐受性 与食物同时服用 与水同时服用 直位服用 减少诱发(yuf)胃炎的因素 如：酒，烟第二十页，共三十八页。预防预防NSAID所致所致(su zh)上消化道溃疡上消化道溃疡/

7、并发症并发症H2拮抗剂奥美拉唑硫糖铝米索前列(qinli)醇否/是 是 否 是否否否是 药物(yow) 溃疡 并发症第二十一页，共三十八页。第二十二页，共三十八页。第二十三页，共三十八页。第二十四页，共三十八页。总总 结结NSAIDs具有止痛、抗炎和退热作用，治疗炎症引起的疼痛尤其有效。NSAIDs作为一类药物(yow)，其不良反应包括GI溃疡和不耐受、抑制前列腺素对肾功能的影响、阻止血小板聚集、CNS不良反应、肝毒性和抑制子宫收缩。5使用NSAIDs达1年的患者发生GI穿孔、溃疡和出血(PUBs)。在老年人和有溃疡病史的患者发生重度GI不良反应的危险性增加。在许多研究中，20至51的长期使用

8、NSAIDs的患者出现经内镜证实的GI病变。在易感患者，NSAIDs可以降低肾血流或诱发急性肾衰 NSAIDs阻断血小板凝聚，延长出血时间。第二十五页，共三十八页。环氧化酶环氧化酶-2（COX-2）的发现）的发现(fxin) 假说：假说：COX存在两种异构体存在两种异构体 基础性环氧化酶（COX-1；维持正常生理功能） 诱导性环氧化酶（COX-2；引起炎症） Needleman,1990 克隆出诱导型克隆出诱导型COX（COX-2）：）： Xie et al,1991;Kujubu et al,1991; oanion et al,1992;Hla,1992 COX-2表现为： 60%与羊的c

9、ox(cox-1)相同 可被细胞因子诱导 受糖皮质激素调节（-） 用用X线衍射线衍射(ynsh)获得获得COX-1和和COX-2结构结构 Picot et al 1994, kurumbail et al 1996 确定确定COX-1和和COX-2构效关系构效关系 设计出高度选择性COX-2抑制剂塞来昔布（Celecoxib) Kurumbail et al 1996第二十六页，共三十八页。COX-1和和 COX-2 的结构的结构(jigu)COX-2COX-1C-端活性片断疏水【通道】N端523位有结构较大的异亮氨酸(isoleucine)将亲水的侧袋封闭120位置的精氨酸(Arginine

10、)C-端活性片断120位置的精氨酸(Arginine)疏水【通道】523位有结构较小的 氨酸(valine)让亲水的侧袋可以形成亲水的侧袋N端颉Adapted from Kurumball et al, 1996第二十七页，共三十八页。第二十八页，共三十八页。第二十九页，共三十八页。理理 论论特异性的特异性的COX-2抑制剂（抑制剂（CSI）将）将具有抗炎、具有抗炎、 镇痛镇痛(zhn tn)等疗效、等疗效、 而没有而没有NSAIDs诱发的副作用诱发的副作用第三十页，共三十八页。抗炎药的新目标：抗炎药的新目标：COX-2花生四烯酸花生四烯酸 COX-1（基本的）前列腺素胃肠道肾血小板 COX-

11、2（诱导的）前列腺素发炎部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞NSAIDs非甾体抗炎药（）第三十一页，共三十八页。抗炎药的新目标抗炎药的新目标(mbio)：COX-2花生花生(hu shn)四烯酸四烯酸 COX-1（基本(jbn)的）前列腺素胃肠道肾血小板 COX-2（诱导的） X前列腺素发炎部位巨噬细胞滑膜细胞内皮细胞NSAIDs非甾体抗炎药（）糖皮质激素（封闭mRNA 的表达）（）特异性COX-2抑制剂第三十二页，共三十八页。血小板的环氧化酶血小板的环氧化酶(COX)血小板 COX- 1 COX-1的 抑制剂 血栓素 出血增加(zngji)血小板聚集(-)第三十三页，共三十八页。胃粘膜的环氧化酶胃粘

12、膜的环氧化酶(COX)COX-1抑制剂增加(zngji)了胃肠道溃疡的危险胃粘膜的COX-1PGE2 and PGI2粘膜的保护( ?第三十四页，共三十八页。COX-2抑制剂的临床抑制剂的临床(ln chun)应用应用 关节炎关节炎 类风湿性关节炎 骨关节炎 其它类型关节炎 疼痛疼痛 与关节炎有关的疼痛 其它类型的疼痛 癌症的预防癌症的预防 结肠癌 中枢神经系统的疾病中枢神经系统的疾病 阿尔茨海默症第三十五页，共三十八页。 总总 结结第三十六页，共三十八页。Thank You第三十七页，共三十八页。医学专题NSAID在风湿病中的应用-OK内容(nirng)总结NSAID抗炎药。1960年：吲哚(yn du)乙酸类药物-吲哚(yn du)美辛上市。塞来昔布辉