口服降糖药选择与联合应用

1、目录糖尿病治疗的目的和策略口服降糖药的选择联合治疗病例分享糖尿病的临床后果严重糖尿病糖尿病终末期肾病主要终末期肾病主要致病原因致病原因心血管死亡率心血管死亡率增加增加2-42-4倍倍青壮年主要青壮年主要 致致盲原因盲原因非外伤性下肢截非外伤性下肢截肢主要致病原因肢主要致病原因糖尿病的治疗目的有效、平稳降糖降低血压、血脂等各项指标缓解症状最根本的目的是降低心血管并发症最根本的目的是降低心血管并发症糖尿病综合管理的五驾马车降糖药分类降血糖药：磺脲类可引起低血糖苯甲酸衍生物：瑞格列奈D-苯丙氨酸衍生物：那格列奈胰岛素抗高血糖药物：双胍类：二甲双胍单独应用不引起低血糖噻唑烷二酮：罗格列酮、吡格列酮糖苷

2、酶抑制剂：阿卡波糖（拜唐苹）新型降糖药GLP-1类似物DPP-IV 抑制剂胰淀粉样多肽类似物 促进胰岛素分泌促进胰岛素分泌磺脲类，格列磺脲类，格列奈类奈类双胍类，胰岛素双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类增加肌肉的增加肌肉的葡萄糖摄取和代谢葡萄糖摄取和代谢双胍类双胍类延缓碳水化合物的吸收延缓碳水化合物的吸收糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂抑制肝糖的产生和输出抑制肝糖的产生和输出增加脂肪的合成增加脂肪的合成和葡萄糖的代谢和葡萄糖的代谢常用降糖药物的作用机制肝肝脂肪脂肪肌肉肌肉肠肠胰腺胰腺双胍类，胰岛素双胍类，胰岛素噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类降糖降糖Stumvoll, M. et al, The Lanc

3、et 2005；365（ April 9）：13331346部位部位机理机理药物药物GI-tractlivermuscleadipose tissue延迟胃肠排空抑制胰高血糖素的释放抑制葡萄糖的吸收刺激 GLP-1 的释放增加肌肉胰岛素的敏感性抑制 NEFA 的释放脂肪再分布 (内脏到皮下)调节脂肪激酶的释放抑制葡萄糖的生成增加肝脏胰岛素的敏感性刺激胰岛素释放刺激胰岛素的生物合成抑制 -cell 凋亡刺激 -cell 分化胰淀粉样多肽类似物 -糖苷酶抑制剂胰岛素促泌剂GLP-1/DPP-IV抑制剂二甲双胍格列酮类口服降糖药的作用机制格列奈类目录糖尿病治疗的目的和策略口服降糖药的选择联合治疗病例

4、分享口服降糖药的选择选择口服降糖药的内容个体化特殊治疗续贯治疗方案选择口服降糖药的内容有效性降低心血管并发症安全性耐受性经济性A consensus statement from the American Diabetes Association. DIABETES CARE 2006;29:1963-1972DCCT/EDIC，N Engl J Med 2005;353:2643-53.DCCT长期随访:血糖控制达标降低心脑血管风险心血管事件心血管事件非致死性心梗、卒中和心血管死亡非致死性心梗、卒中和心血管死亡相对危险降低相对危险降低P=0.016P=0.0182007年ESC/EASD新指

5、南接近正常的接近正常的血糖水平血糖水平（HbA1c6.5）能够降低大能够降低大血管并发症血管并发症推荐级别推荐级别 证据水平证据水平AESC/EASD Eur Heart J 2007;28:88-136.1.ADA. Standards of medical care in diabetes-2007. Diabetes care,2007, 30(1):s4-s412.Type 2 diabetes mellitus Practical targets and treatments ,Asia-Pacific Type 2 Diabetes Policy Group, 20023.The

6、American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for the anagement of Diabetes Mellitus:The AACE System of Intensive Diabetes Self-Management 2002 update4.中国糖尿病防治指南,中华医学会糖尿病学会,2003 不同糖尿病防治指南一致强调血糖的全面达标 ADA1 IDF2AACE/ACE3中国糖尿病 防治指南4HbA1c (%)7.06.56.56.5FPG (mmol/l)5-7.26.16.16.12h

7、PG (mmol/l)107.87.87.8干预HbA1C降低（）生活方式1-2二甲双胍1.5胰岛素1.5-2.5磺脲类1.5TZDs0.5-1.4糖苷酶抑制剂0.5-0.8Exenatide（GLP1类似物）0.5-1.0格列奈类1-1.5Pramlintide（胰淀粉样多肽类似物 ）0.5-1.0A consensus statement from the American Diabetes Association. DIABETES CARE 2006;29:1963-1972降糖疗效比较Morrish NJ, et al. Diabetologia. 2001;44suppl 2:S1

8、4-S21.伦敦瑞士华沙柏林萨格勒布香港东京哈瓦那奥克兰亚利桑那缺血性心脏病脑血管疾病其他 绝大多数糖尿病患者最终死于心脑血管疾病糖尿病死亡原因分布糖尿病死亡原因分布降糖药降糖药研究研究心血管风险心血管风险阿卡波糖STOPNIDDM降低IGT人群的心血管风险阿卡波糖MeRIA 7降低糖尿病患者的心血管风险二甲双胍UKPDS降低肥胖的糖尿病患者的心血管风险二甲双胍DPPNS吡格列酮PROactive 次要终点心血管事件风险降低罗格列酮DREAMNS罗格列酮ADOPTNS罗格列酮荟萃分析增加心血管风险胰岛素DIGAMI1 改善心梗患者预后胰岛素DIGAMI2NS甲苯磺丁脲UGDP增加心血管风险各种

9、降糖药与心血管受益 干预低血糖体重增加水肿胃肠道反应乳酸性酸中毒肝毒性价格贵经验少二甲双胍胰岛素磺脲类TZDs糖苷酶抑制剂Exenatide格列奈类Pramlintide各种降糖药的安全性和经济性A consensus statement from the American Diabetes Association. DIABETES CARE 2006;29:1963-1972Exenatide：GLP1类似物Pramlintide：胰淀粉样多肽类似物 口服降糖药的选择选择口服降糖药的内容个体化特殊治疗续贯治疗方案2 2型糖尿病治疗流程型糖尿病治疗流程超重、肥胖患者超重、肥胖患者(BMI(B

10、MI24kg/m2)非超重患者非超重患者(BMI(BMI24kg/m2)加用以下药物中的一种或多种：加用以下药物中的一种或多种： 噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类（两者之一）、（两者之一）、 - -糖苷酶抑制剂糖苷酶抑制剂饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重+ +二甲双胍二甲双胍3 3个月后个月后HbAHbA1c1c6.5%加用胰岛素加用胰岛素饮食、运动、控制体重饮食、运动、控制体重+ +以下药物中的一种或多种：以下药物中的一种或多种：二甲双胍、噻唑烷二酮类、二甲双胍、噻唑烷二酮类、磺脲类或格列奈类磺脲类或格列奈类（两者之一）（两者之一） 、 - -糖苷酶抑制剂

11、糖苷酶抑制剂3 3个月后个月后HbAHbA1c1c6.5%3 3个月后个月后HbAHbA1c1c6.5%中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南 2007.2007.根据糖代谢情况选择药物 代谢状态降糖药餐后高血糖糖苷酶抑制剂、短效磺脲类、格列奈类、短效常规胰岛素或胰岛素类似物空腹高血糖双胍类、长效磺脲类、格列奈类、长效胰岛素或胰岛素类似物胰岛素抵抗双胍类、格列奈类、 糖苷酶抑制剂胰岛素缺乏磺脲类、格列奈类、胰岛素ESC/EASD Eur Heart J 2007;28:88-136.根据体重、脏器功能情况选择降糖药根据体重、脏器功能情况选择降糖药轻中度轻中度2型糖尿病的一线治疗型糖尿病

12、的一线治疗饮食运动控制不佳饮食运动控制不佳胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素缺乏胰岛素缺乏肥胖肥胖消瘦消瘦或消瘦但有临床证据显示胰岛素抵抗或消瘦但有临床证据显示胰岛素抵抗正常肝功能正常肝功能异常肝功能异常肝功能正常肝功能正常肝功能异常肾功能异常肾功能正常肾功能正常肾功能和心功能和心功能异常心功能、异常心功能、心衰心衰糖苷酶抑糖苷酶抑制剂制剂、TZDs或或格列奈类格列奈类糖苷酶抑制糖苷酶抑制剂、双胍类剂、双胍类糖苷酶抑制糖苷酶抑制剂、格列奈剂、格列奈类、类、磺脲类磺脲类糖苷酶抑制剂、格糖苷酶抑制剂、格列奈类、磺脲类列奈类、磺脲类异常心功能、异常心功能、心衰心衰正常肾功能和正常肾功能和心功能心功能异常肾功

13、能异常肾功能糖苷酶抑糖苷酶抑制剂、格列制剂、格列奈类、磺脲奈类、磺脲类类任何药物任何药物糖苷酶抑制糖苷酶抑制剂剂、TZDs或或格列奈类格列奈类注：均为轻中度功能障碍华人糖尿病以餐后血糖升高为主中国内地中国内地美国美国J WP.Diabetologia,2007 Feb;50(2):286 Diabetes Care 2000:1108华人饮食结构以碳水化合物为主2002年中国居民营养调查年中国居民营养调查中国城市居民碳水化合物供能占47%占每日功能的百分比（）占每日功能的百分比（）与英美人群相比，我国纯热能的精制糖摄入较低，淀粉摄入较高J Hum Hypertension:2003;17(9)

14、:623-30我国饮食结构中淀粉类比重大*p50%50%患者患者HbA1c 降低降低1.5-2%1.5-2%Hara T, et al. Diabetes Care, 1996; 19(6): 642-646阿卡波糖对以碳水化合物为主的饮食结构疗效最好FPG=7.0 & 2hPG=11.12h-PG=11.1FPG=7.0CHIPHIFH糖尿病人群中以老年居多患病率（）患病率（）J WP.Diabetologia,2007 Feb;50(2):286糖尿病患者多合并各种并发症Cardiovasc Diabetol. 2006 Nov 3;5:23糖尿病和高血压患者（糖尿病和高血压患者（

15、n2339）糖尿病的治疗应注重心血管受益糖尿病的治疗应注重心血管受益和各个重要脏器的安全性和各个重要脏器的安全性阿卡波糖降低IGT和糖尿病患者的心血管风险P=0.012P=0.0061P=0.0059P=0.0226P=0.0326STOP-NIDDM研究（研究（IGT）MeRIA7（DM）高血压高血压心肌梗死心肌梗死任一心血管事件任一心血管事件任一心血管事件任一心血管事件心肌梗死心肌梗死发病风险发病风险2.Hanefeld M, et al. Eur Heart J 2004;25:10161.Chiasson JL et al. JAMA. 2003 ，290:486-94. 根据患者的脏

16、器功能选择药物注意事项注意事项TZD双胍类磺脲类非磺脲类促泌剂胰岛素糖苷酶抑制剂心衰禁忌心血管疾病慎用肝功能不全慎用肾功能异常慎用老年患者慎用单独使用可致低血糖不能与血管内含碘造影剂合用 针对华人优化降糖方案的基础药物阿卡波糖适合华人的饮食结构降低IGT和糖尿病的心血管风险安全性更佳可与其他所有降糖药联合应用目前唯一获得IGT适应症的降糖药口服降糖药的选择口服降糖药的选择的内容个体化特殊治疗续贯治疗方案续贯治疗方案诊断诊断第一步第一步第二步第二步第三步第三步初始治疗初始治疗联合治疗联合治疗强化治疗强化治疗生活方式二甲双胍生活方式二甲双胍/阿卡波糖阿卡波糖磺脲类磺脲类/格列酮类格列酮类/格列奈类

17、格列奈类/胰胰岛素岛素强化胰岛素治疗强化胰岛素治疗HbA1C7.0%HbA1C7.0%A consensus statement from the American Diabetes Association. DIABETES CARE 2006;29:1963-1972目录糖尿病治疗的目的和策略口服降糖药的选择联合治疗病例分享亚洲糖尿病管理调查：中国血糖控制情况Pan C, et al. Curr Med Res Opin. 2009 Jan;25(1):39-45调查了中国调查了中国30 家三甲医院专科糖尿病中心家三甲医院专科糖尿病中心（N=2702） 7.5 %联合应用作用机制不同的药物

18、发挥不同类型药物的优点避免/减轻不同类型药物的不足之处提高药物疗效和安全性一般联合应用2种药物，必要时可用3种药物联合应用的可能选择磺酰脲类瑞格列奈那格列奈二甲双胍噻唑烷二酮类-糖苷酶抑制剂胰岛素TZD与胰岛素都可与胰岛素都可引起水肿，因此应引起水肿，因此应避免合用避免合用阿卡波糖阿卡波糖磺脲磺脲格列柰格列柰噻唑烷二酮噻唑烷二酮二甲双胍二甲双胍胰岛素胰岛素药物根据作用机制的分类和可能的配伍促进受损胰腺促进受损胰腺分泌胰岛素分泌胰岛素延缓胃肠道碳水化延缓胃肠道碳水化合物的吸收合物的吸收改善外周组织改善外周组织的胰岛素抵抗的胰岛素抵抗注：根据作用机制不同，常用的降糖药分为胰岛素、胰岛素促泌剂、胰岛

19、注：根据作用机制不同，常用的降糖药分为胰岛素、胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂和糖苷酶抑制剂四大类素增敏剂和糖苷酶抑制剂四大类Joslin糖尿病学（糖尿病学（14版）版）补充胰岛素补充胰岛素阿卡波糖与二甲双胍联合用于超重的阿卡波糖与二甲双胍联合用于超重的2型糖尿病患者疗效明显增加型糖尿病患者疗效明显增加Phillips P, et al., Diabetes Care. 2003 Feb;26(2):269-73. HbA1c 变化变化(%)空空腹血糖值腹血糖值 (mmol/L)p 0.0001p = 0.0395二甲双胍二甲双胍+ 安慰剂安慰剂二甲双胍二甲双胍+阿卡波糖阿卡波糖二甲双胍治疗不满意的

20、超重二甲双胍治疗不满意的超重2型糖尿病患者（型糖尿病患者（n = 83），治疗时间），治疗时间: 24周周阿卡波糖：阿卡波糖：3100 mg ，二甲双胍：，二甲双胍： 2 x 850 mg阿卡波糖与胰岛素合用减少低血糖发生风险实用临床医学实用临床医学 2004;5:7-9低血糖发生次数低血糖发生次数P0.001n=8286250255075100预混人胰岛素预混人胰岛素 预混人胰岛素预混人胰岛素+拜唐苹拜唐苹(Glucobay)阿卡波糖与磺脲类药物合用减少低血糖发生率Diabetes Nutr Metab. 2002 Jun;15(3):143-51. 格列本脲组格列本脲组阿卡波糖阿卡波糖 +

21、格列本脲组格列本脲组阿卡波糖组阿卡波糖组0%5%10%15%20%25%30% 29 100低血糖发生比例（）低血糖发生比例（）n84 2型糖尿病患者型糖尿病患者阿卡波糖阿卡波糖(acarbose)100 mg/日日; 优降糖优降糖3.5 mg/日日糖尿病患者多合并各种并发症Cardiovasc Diabetol. 2006 Nov 3;5:23糖尿病和高血压患者（糖尿病和高血压患者（n2339）糖尿病的治疗应注重心血管受益和糖尿病的治疗应注重心血管受益和各个重要脏器的安全性各个重要脏器的安全性阿卡波糖降低IGT和糖尿病患者的心血管风险P=0.012P=0.0061P=0.0059P=0.02

22、26P=0.0326STOP-NIDDM研究（研究（IGT）MeRIA7（DM）高血压高血压心肌梗死心肌梗死任一心血管事件任一心血管事件任一心血管事件任一心血管事件心肌梗死心肌梗死发病风险发病风险2.Hanefeld M, et al. Eur Heart J 2004;25:10161.Chiasson JL et al. JAMA. 2003 ，290:486-94. 目录糖尿病治疗的目的和策略口服降糖药的选择联合治疗病例分享病例1CSHL 女性，72岁，身高 158cm, 体重 70kgT2 DM 10年，现口服格列本脲 5mg bid，二甲双胍0.25 tid，近半年来，血糖控制不满意

23、、间断有低血糖发生，来就诊。有HT 10年，现服硝苯地平10mg bid，依那普利 10mg bid, 血压控制在130-140/70-80mmHg有冠心病5年，现服消心痛 10mg tid, AP 80mg qd, 仍有劳累性心绞痛发作有血脂异常， 服辛伐他汀20mg qn病例1查体 BP 130/75mmHg 足背动脉搏动较弱化验 FBG 13.2mmol/L，PBG 2h 18.6mmol/L， HbA1c 10.9%，发作时最低血糖2.8mmol/LTG 1.8mmol/L，TC 4.2mmol/L，LDL 2.7mmol/L眼底 动脉硬化和棉絮样渗出，尿RT 尿蛋白（+），潜血+，镜

24、检（-）UAE 37ug/min病例2老年女性 肥胖有T2DM，HT， IHD有血脂异常，血糖控制不满意，有低血糖的发生有肾脏、视网膜的病变病例1 停格列本脲 格列吡嗪格列吡嗪 5mg tid, 二甲双胍0.5 tid. 诺和灵N 6u 睡前注射 血脂、血压、冠心病的药物不变 2周， FBG10.（13.2）mmol/L，PBG 2h16.（18.6）mmol/L，没有低血糖发生 诺和灵N 8u 睡前注射 2周， FBG 7.4mmol/L，PBG 2h 13.mmol/L，拜糖平50mg, tid 周， FBG 7.0mmol/L，PBG 2h 8.mmol/L 半年后 ，HbA1c .9%，体重病例1 启示2型糖尿病存在胰岛素抵抗和胰岛素分泌的相对性或绝对性减少大多数2型糖尿病的治疗需要联合用药选择作用机制不同的药物联合应用，可以使降糖作用增加，而副作用不增加或减少（低血糖少、体重减轻）病例2SZHP 男性 56岁，口干、多饮、体重下降2周 2周前，无明显诱因出现口干、多饮，体重下降了5kg，查血糖18.5mmol/L，尿Rt GLU(+), Ket