第次新药研究及新药临床试验设计

1、百度文库第1次新药研究及新药临床试验设计思考题：1.什么是新药？新药有哪些基本类型？答：你好，根据药品管理法 以及2007年10月1日开始执行的新药品注 册管理办法，新药(New Drugs)新药系指未曾在中国境内上市销售的药品。新药的类型：一类 未在国内外上市销售的药品：/(1)通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；(2)天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；(3)用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；(4)由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物；(5)新的复方制剂；(6)已在国内上市销售的制剂增加国内外均未批准的新适应症。二类 改变给药途径

2、且尚未在国内外上市销售的制剂。三类 已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：(1)已在国外上市销售的制剂及其原料药， 和/或改变该制剂的剂型，但不改变 给药途径的制剂；(2)已在国外上市销售的复方制剂，和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途 径的制剂；(3)改变给药途径并已在国外上市销售的制剂；(4)国内上市销售的制剂增加已在国外批准的新适应症。 /四类改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基(或者金属元素)，但不改变其药理作用的原料药及其制剂。五类 改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。六类已有国家药品标准的原料药或者制剂。2 .新药临床试验分几期？各期的主要特点是什么？答：分

3、i、ii、iii、iv期四期特点：i期主要是评价药物的安全性；ii期是评价药物的有效性和耐受性；iii期是 进一步评价药物的有效性与安全性；iv期是已上市药物的再评价。i期临床试验在新药开发过程中，将新药第一次用于人体以研究新药的性质的试验，称之为 i期临床试验.即在严格控制的条件下，给少量试验药物于少数经过谨慎选择和筛 选出的健康志愿者（对月中瘤药物而言通常为月中瘤病人），然生仔细监测药物的血液 浓度排泄性质和任何有益反应或不良作用，以评价药物在人体内的性质.i期临床试验通常要求健康志愿者住院以进行 24小时的密切监护.随着对 新药的安全性了解的增加，给药的剂量可逐渐提高，并可以多剂量给药、

4、通过i期 临床试验，还可以得到一些药物最高和最低剂量的信息，以便确定将来在病人身上 使用的合适剂量.可见，i期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验 目的在于观测人体对新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据.ii期临床试验通过i期临床研究，在健康人身上得到了为达到合理的血药浓度所需要的药 品的剂理的信息，即药代动力学数据.但是，通常在健康的人体上是不可能证实药 品的治疗作用的.在临床研究的第二阶段即ii期临床试验，将给药于少数病人志愿者，然后重新 评价药物的药代动力学和排泄情况.这是因为药物在患病状态的人体内的作用方 式常常是不同的，对那些影响肠、胃、肝、和肾的药物尤其如此

5、。以一个新的治疗关节炎的止通药的开发为例。ii期临床研究将确定该药缓解 关节炎病人的疼通效果如何，还要确定在不同剂量时不良反应的发生率的高低， 以确定疼痛得到充分缓解但不良反应最小的剂量。'可以说，ii期临床试验是对治疗作用的初步评价阶段。ii期临床试验一般通 过随机盲法对照试验（根据具体目的也可以采取其他设计形式），对新药的有效 性和安全性作出初步评价，并为设计出期临床试验和确定给药剂量方案提供依 据。出期临床试验在i , ii期临床研究的基础上，将试验药物用于更大范围的病人志愿者身上， 进行扩大的多中心临床试验，进一步评价药物的有效性和耐受性（或安全性）， 称之为出期临床试验。出期

6、临床试验可以说是治疗作用的确证阶段， 也是为药品 注册申请获得批准提供依据的关键阶段，该期试验一般为具有足够样本量的随机 化盲法对照试验。临床试验将对试验药物和安慰剂（不含活性物质）或已上市药 品的有关参数进行比较。试验结果应当具有可重复性。可以说，该阶段是临床研究项目的最繁忙和任务最集中的部分。除了对成年病人研究外，还要特别研究药物对老年病人，/有时还要包括儿童的安全性。一般 来讲，老年病人和危重病人所要求的剂量要低一些，因为他们的身体不能有产地清除药物，使得他们对不良反应的耐受性更差， 所以应当进行特别的研究来确定剂量。而儿童人群具有突变敏感性、迟发毒性和不同的药物代谢动力学性质等特 点，

7、因此在决定药物应用于儿童人群时， 权衡疗效和药物不良反应应当是一个需 要特别关注的问题。在国外，儿童参加的临床试验一般放在成人试验的出期临床 后才开始。如果一种疾病主要发生在儿童，并且很严重又没有其他治疗方法，美国食品与药品管理局允许i期临床试验真接从儿童开始，即在不存在成人数据参照的情况下，允许从儿童开始药理评价。国对此尚无明确规定。iv期临床试验/对新药上市后的监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反应（注意罕见不良反应）、/3 .什么是GCP?实施GCP的目的是什么？答：Good Clinical Practice,中文名称为药品临床试验管理规范”，是规范药品临床试验全过程的标准规定，其目

8、的在于保证临床试验过程的规范，结果科学可靠，保护受试者的权益并保障其安全。4 .简述临床药理实验设计的基本原理。答：微核（micronucleus,简称MCN ）,也叫卫星核，是真核类生物细胞中的一种异常结 构，是染色体畸变在间期细胞中的一种表现形式。微核往往是各种理化因子，如辐射、 化学药剂对分裂细胞作用而产生的。在细胞间期，微核呈圆形或椭圆形，游离于主核之外，大小应在主核1/3以下。微核的折光率及细胞化学反应性质和主核一样，也具合成DNA的能力。一般认为微核是由有丝分裂后期丧失着丝粒的染色体断片产生的。有实验证明，整条染色体或几条染色体也能形成微核。这些断片或染色体在分裂过程中行动滞后，在

9、分裂末期不能进入主核，便形成了主核之外的核块。当子细胞进入下一次分裂间期时，它们便浓缩成主核之外的小核，即形成了微核。已经证实，微核率的大小是和作用因子的剂量或辐射累积效应呈 正相关，这一点与染色体畸变的情况一样。所以许多人认为可用简易的周期微核计数来代替繁杂的中期畸变染色体计数。由于大量新的化合物的合成，原子能的应用，各种各样工业废 物的排出等都存在污染环境的可能性，欲了解这些因素对机体潜在的遗传危害，需要有一套高度灵敏，技术简单易行的测试系统来监测环境的变化。只有真核类的测试系统更能直接推/测诱变物质对人类或其它高等生物的遗传危害，在这方面，微核测试是一种比较理想的方法。目前国内外不少部门

10、已把微核测试用于辐射损伤、辐射防护、化学诱变剂、新药试验、食品添加剂的安全评价，以及染色体遗传疾病和癌症前期诊断等各个方面。70年代初，Matter和Schmid首先用啮齿类动物骨髓细胞微核率来测定疑有诱变活力 的化合物，建立了微核测定法。此后，微核测定逐渐从动物、人扩展到植物领域。人和动物 的微核测试多用骨髓和外周血细胞， 这需要一定的培养条件与时间，细胞同步化困难，微核率低，一般只在左右。而植物系统则更直接、更简便。如采用高等植物花粉抱子利用其天 然的同步性作微核测试材料，取得较好效果）其中70年代末Te-Hsiu Ma用一种原产于美洲的鸭跖草（Tradescantia paludosa

11、）,建立的四分抱子期微核率计数（ MCN-in-tetrad ） 的测试系统是较好的系统之一。华中师范大学生物系自1983年开始，建立了一套蚕豆根尖微核测试，并首次用于监测水环境污染，经鉴定已列入国家生物监测技术规范(水环境部分)。微核是细胞的染色体发生断裂后，细胞进入下一次分裂时，染色体片段不能随有丝分裂进入子细胞，而在细胞浆中形成直径小于主核的''，嗜色与主核一致，完全与主核分开的圆形 或椭圆形微小核 ，位于细胞浆中独立于主核的核小体，其染色同主核，但比主核淡，其直 径小于主核1/3,主要由外界损害因素(生物、物理、化学)作用细胞后，导致细胞染色体丢 失或断裂，从而在胞浆中

12、形成1个或数个小核。微核实验微核试验在对外来化合物(如药品、食品添加剂、农药、化妆品、环境污染物等)遗传毒性和职业暴露人群遗传损害监测和现场生态环境检测方面，在诊断和预防肝癌、食管癌、肺癌等恶性肿瘤方面得到了大量的应用。微核试验最大的优点是经济、简单、 快速，而国内外 大量的对试验研究，比较一致的看法是该方法在敏感性、特异性和准确性方面， 与经典的染色体畸变分析方法基本相当川。因而，特别适合作为大量化合物和现场人群初筛的实验方法。 微核试验创建于 20世纪70年代中期(19731975)3.，目前许多国家和国际组织，已将 其规定为新药、食品添加剂、农药、化妆品等毒理安全性评价的必做实验5 一

13、8。近年来，随着分子生物学技术的迅速发展和渗透到微核研究中，大大拓展了微核试验的检测和应、用范围，已发展成为能同时检测染色体断裂、丢失、分裂延迟、分裂不平衡、基因扩增、不 分离、DNA损伤修复障碍、HPrt基因突变、凋亡、细胞分裂不平衡等多种遗传学终点的检 测，因而近年来国际上有人提出了新微核试验(newmi cronucleustest)概念田，从而大大拓展了微核试验的应用范围l0 ;'。当然，要实现一个实验多个遗传损害终点的检测，需 要更多的新的技术手段配合，如FISH技术、图象分析卜技术等等，这也对我国的实验室条件和研究水平提出了更高的要求。名词解释:1,伦理委员会：(Ethics Committee )由医学专业人员、法律专家及非医务人员组成的独立组织，其职责为核查方案及附件是否合乎道德，并为之提供公众保证，确 保受试者的安全、健康和权益受到保护。该委员会的组成和一切活动不应受临床试验组织和实施者的干扰或影响。2 .知情同意书：知情同意书(informed consent form)是患者表示自愿进行医疗治疗的文 件证明。3 .安慰剂J:指不含任何药理成分的制剂或剂型，外形与真药相像，如蒸储水、淀粉片或胶囊等。Placebo Effect,源自拉预料”或 相信”治疗有效,4 .安慰剂效应：又名伪药效应、假药效应、