基多托控释贴剂和泥药剂贴片治疗膝关节退化性骨关节炎

1、基多托控释贴剂和泥药剂贴片治疗膝关节退化性骨关节炎的临床评价【 医学博士 Sang-Cheol Seong, 医学博士 Myung-Chul Lee, 医学博士 D】摘要背景这一研究的目的是比拟基多托和泥药贴剂对治疗膝关节退化性骨关节炎的成效和耐受性。这两种配剂都由酮洛芬组成。基多托是矩阵型酮洛芬透皮系统。他们都被用来减少常见的副作用和由口服药剂引起的血浆浓度的波动。方法从1995年二月起，我们研究基多托和泥药贴剂的临床成效和副作用。受试者为汉城国立大学医学院整形外科的41名患有膝关节退化性骨关节炎的患者。所有患者每天贴两次基多托A组，20位患者或泥药贴剂B组，21位患者。试验期为2个月。1个

2、月和2个月后患者和医生对疗效和副作用作出评价。结果我们获得以下结果。一、两组中疼痛和关节液都有显著性的改善。两组之间没有显著性的差异。二、在2个月后的患者全面评价中，A组显示60% 的患者有所改善，B组显示52% 的患者有所改善。三、在2个月后的医生全面评价中，A组显示50% 的患者有所改善，B组显示48% 的患者有所改善。四、在透皮贴剂的敷用期间，除了皮肤刺激和搔痒症外，没有观察到明显的副作用。五、两组对关节活动范围、关节点的触痛都有局部改善，但从X线检测结果而言，没有没有明显变化。结论该项研究结果说明，矩阵型酮洛芬透皮贴剂基多托是一种治疗膝关节退化性关节炎的平安有效药物。【前言】 

3、;    随着老龄人口的增加，膝关节退化性关节炎的病例也日益增加。如果病情非常严重，需要依赖人造膝关节移植物进行日常活动。但如果病情是早期或中期，那么通常进行药物治疗，并辅以物理治疗。     但是通常认为，治疗此类病症的非甾体消炎药往往会导致各种副作用，例如胃肠道反响等。因此，需求传统非甾体消炎药的替代品，即一种副作用小、但有效的关节炎疗法成了最近的研究趋势。    作为一种对退化性骨关节炎和风湿有效的治疗药物，酮洛芬已经在医疗领域得到广泛认可。其分子量为254.

4、29，分子式C16H14O3。酮洛芬可以阻止限速酶，即由受损细胞或软骨细胞合成的化学物质环氧化酶花生四烯酸代谢产物前列腺素、血栓素、白三烯，并由此抑制软骨组织中的细胞的异常激活作用。该研究的目的在于对基多托酮洛芬贴剂直接敷用于病痛部位的成效进行分析，并证明贴剂不会产生传统酮洛芬口服用药所导致的胃肠道不适等副作用。 【研究对象和方法】一、对象 受试对象是自1995年2月，在汉城国立大学附属医院骨科门诊就诊患者中首次选出的，所有对象均属自愿，年龄在50岁以上，研究为期2个月。其他挑选标准包括:1、 静止和活动时均有膝关节疼痛；2、 多种疾病，如：脓肿、膝关节退化性关节炎、局部压

5、痛、关节发炎、关节硬化、膝关节部位垂直姿态的X光确诊为退化性关节炎先兆例如退化性关节骨部肿大、医疗关节间距狭窄、软骨下硬化、滑膜脓肿、关节变形等。3、为了研究的精确性和副作用评价的客观性，制定了如下排除标准：1、在试验前一个月曾接受过关节内类固醇注射或关节手术；2、有严重心脏、肝脏和/或肾脏疾病的患者血液尿素氮>70mg；血肌酸酐>1.5mg；3、曾因胃肠功能紊乱或营养不良而接受静脉输液的患者；4、孕妇或哺乳期妇女；5、有过敏史；6、正在接受镇痛治疗的患者。共有41人通过了所有入选标准而参加研究。二、方法    受试者被分成两组，A和B。每组敷用基多托

6、酮洛芬30mg/70平方厘米，太平洋药业株式会社出品或泥药贴剂酮洛芬30mg/140平方厘米，一种用于比拟分析的日本产品，2次/日，为期2个月。每位对象在试验前、试验中1个月和试验结束时2个月进行临床评价和检测。1、临床评价    用0分最疼到20分不疼的范围来对静止时、活动时和爬楼梯时所感受到的膝关节疼痛程度见表1。通过身体检查后，医师对关节液和关节内侧压力疼痛程度分等级进行记录：严重4，适度3，轻微2，无痛1。用角度计测量膝关节的转向活动度，并按移动的角度记录。表1疼痛评分体系静止时疼痛的评分活动时疼痛程度爬楼梯时疼痛程度20完全不痛完全不痛完全不痛

7、15不频繁，可以忍受轻微，活动时可以忍受疼痛下楼时必须扶着横杆10疼必须不定时的治疗活动时很疼，但日常活动不受影响上楼时必须扶着横杆5经常用止痛剂轻微活动受影响不能下楼0非常疼日常活动受影响不能上下楼     有关临床病症的综合意见被分为五级：极好、好、一般、不好和非常不好。根据受试者自己的主观感觉进行分级评价；同时主管医师结合患者疼痛程度和受试者身体检查的结果给予综合评分。另外，如果可能，为同一位对象进行检测和评分的应为同一位医师。有关病症改善的也被分为四级；4显著改善，3良好改善，2改善，和1轻微改善，另外还有“没有改善和“加重。2、X光评

8、价     治疗前后通过膝关节、膝关节前位和后侧位垂直姿势的X光进行评价，并且从侧面测定以毫米为单位内侧关节间隙狭窄和软骨下硬化的程度。用点数评级标准记录退化性关节骨部肿大和滑膜脓肿的程度严重4，中度3，轻微2，无病症1。3、血液、尿液和粪便分析    对受试者的血液、尿液和粪便进行取样并做检查前、检查中1个月和检查后2个月的分析。在血液样本中检测红细胞计数RBC、白细胞WBC、血红蛋白Hb、血小板PLT、红细胞沉降(ESR)、嗜酸性白细胞、葡萄糖，血中的尿素氮/肌酸肝BUN/Cr、总蛋白、血清总胆红素、

9、血清转氨酶比值SGOTSGPT；在尿液和粪便样本中分别检测红细胞计数RBC或特点、潜血的存在等。4、副作用    从病症、临床测试结果、发生日期、持续时间、严重程度、复原率和与贴剂的交叉关系等方面记录所有副作用的表现。5、统计分析    用魏克森等级和检验法评定疼痛，并对从透皮药物治疗前期到后阶段的变化的临床评定。另外还用了t检验法。【临床评价】一、样本组的临床特性    受试者的年龄在50到82岁之间，平均年龄为61岁。41位患者中只有一位是男性。他们的病史从1年到30年，平均病史为

10、4.06年。A组基多托组：由20名女性组成，平均年龄63.9岁。A组的成员在研究前的自身评价的整体状况为：A组：7人非常不好和13人不好；B组泥药贴剂组：由20名女性和一名男性组成，平均年龄59.1岁。B组的成员在研究前的自身评价的整体状况为：B组：有8人非常不好、11人不好和2人好。医师对受试者的评价为：A组：6人非常不好，14人不好；B组：3人非常不好，16人不好，1人一般和1人好。    在预先选出的81人中，有40人在随访期中断治疗。40位中断者中有1位因为对基多托产生皮肤过敏，而不得不在研究开始1个月后退出研究。剩下的39人在试验结束前中断了在

11、门诊的治疗。39位放弃者中有19位原属于A组基多托，20位原属于B组泥药贴剂。二、临床评价1、静止时疼痛：    p< 到一个月时的15.95，以及到2个月试验结束时的17.48p<0.05。两组上升的趋势没有显著性统计学差异p>0.05。见表22、活动时疼痛：    到13.60p< p<0.05。两组之间没有显著性统计学差异p>0.05见表2。3、上下楼梯时的疼痛：   A组也呈明显上升趋势；平均评分从研究前的 到第2个月的14.10p< p<0.05。

12、两组之间没有显著性统计学差异p<0.05。见表2表2 疼痛评分的变化分数，均值±标准误差A 组基多托：试验前第1个月第2个月静止时的疼痛活动时的疼痛上下楼梯时的疼痛14. B 组泥药贴剂：试验前第1个月第2个月静止时的疼痛活动时的疼痛上下楼梯时的疼痛4、关节肿大：按点数分级标准，关节肿大被评为四级严重=4，中度=3，轻微=2和无病症=1。 到研究后的1.74。B组也显示出了改善的疗效，从研究前的2.43 到研究后的2.14。两组之间的差异为统计不显著p<0.05见表3。5、内侧关节点压痛：按点数分级标准，将关节肿大评为四级：严重=4，中度=3，轻微=2和无病症=

13、1。在这一分类中， 到研究后的2.11。B组也显示了改善，从研究前的2.57 到研究后的1.48。两组之间没有显著性统计学差异p>0.05见表3。6、 膝关节的活动范围：   膝关节的活动范围以测角器测量并记录角度。°° °，125°。°°°°。这些改善没有统计学差异p>0.05。见表3表3 身体检查的变化分数，均值±标准误差A 组基多托：研究前第1个月第2个月关节液*MJLT*ROM FD#(0)3.14±ROM FF#(0)B组泥药贴剂：研究前第1个月第2个月

14、关节液*MJLT*ROM FD#(0)ROM FF#(0)*: 差异显著*: MJLT - 内侧关节点压痛#：ROM FD - 运动范围， 弯曲变形#：ROM FF- 运动范围，进一步弯曲 7、受试者自行判断的病症改善：A组：第1个月后，5人病症良好改善，7人得到改善，5人轻微改善和3人无改善。第2个月后，显著改善的有1人，良好改善的5人，改善6人，轻微改善6人和2人无改善p<0.05。B组：第1个月后，21人中有2人觉得良好改善；6人得到改善；10人轻微改善和3人无改善。第二个月后，2人显著改善，3人良好改善，轻微改善和无改善各5人。医师组评价在两个月中A组得分超过B组，但均没有显著性

15、统计学差异p<0.05见图1。  8、医师对病症改善的评价：研究开始后1-2个月：A组：第一个月，显著改善4人，改善7人，轻度改善5人和4人无改善。随着时间的推移，改善程度提高。    第二个月，1人显著改善， 3人良好改善，6人改善，9人轻微改善和1人无改善。p<0.05B组：第一个月，显著改善2人，改善7人，轻度改善9人和3人无改善。第2个月，3人显著改善，2人良好改善，5人改善，6人轻度改善和5人无改善p<0.05。研究开始2个月后，当我们将两组放在一起比拟：A组的轻度改善比组高分别为50对48。当我们把所有的得到改善的

16、类组合在一起比拟：A组仍比组高分别为95对76。但组间的差异无显著性差异p>0.05见图2。 三、X线检查    为了测量关节内侧间距和软骨下硬化以毫米为单位，研究前后进行了包括膝关节垂直、前后侧和侧位的X线检查；同时用点数分级标准法记录退化性关节骨部肿大和滑膜脓肿严重4，适度3，轻微2，无病症1。研究前后没有显著性差异p<0.05。见表4四、血液、尿液和粪便分析    在研究前、研究开始30天后和60后采集样本。试验中没有出现病例由研究前的正常变为异常的情况。   

17、60;有1个特例发生,两位糖尿病患者中的1位的血糖值在第2个月中由开始时的136增至180。表4. X线评价 第1个月第2个月 测试前第2个月测试前第2个月软骨下硬化毫米关节内侧间距毫米骨赘分数*包囊分数*严重4，适度3，轻微2，无病症1五、伴随病症    正如开始时预测的，试验的第1和第2周，确实出现了皮肤过敏反响例如皮疹。A组4位伴有皮肤过敏的患者中仅有1位在研究开始1个月后退出，其余3位没有严重到停止研究的程度；因此这3位都继续敷用基多托，直至研究结束。研究中受试者均没有任何胃肠功能紊乱的表现，也没有任何其他主观性的副作用的报告

18、。【讨论】    退化性风湿关节炎的病因仍不明确，但长期的研究努力已经为这一疾病的许多方面带来了希望的曙光。退化性风湿关节炎的发病原因有几种推测，但多数人认为大量的分子携带引发炎症的因子通过前列腺素的生物合成，导致软骨细胞的退化和同化，然后这两种现象出现不平衡，从而导致炎症的发生。    这种退化性风湿关节炎被认为是软骨中复杂的互相作用、衰老、生理变化、身体受伤、胞质分裂等的结果。    对于退化性风湿关节炎 这种由复杂生理活动的相互作用而产生的结果，尚未发现一种绝对有效的治

19、愈方法。目前，临床实践的治疗方法包括一些传统的方法，例如适当注意和关节的休息，矫正锻炼来加强关节周围的肌肉，药物治疗；对更严重的病况，用矫形措施和手术，关节(内窥)镜检查手术，关节替换等方法。在药物治疗的方法中，非甾体消炎药因其止痛和消炎的特性而受到广泛应用。但是口服非甾体消炎药的缺点是会产生全身性副作用和胃肠功能紊乱。    过去的几年中为了缓解这些副作用，紧随着消炎痛/茚甲新( 一种用于治疗类风湿性关节炎等的消炎镇痛药)，酮洛芬、吡罗昔康、dichlorphenac、naproxene等二十多种新型外国药物陆续进入国内消费市场。  

20、;  这些新药的关键特性是非甾体消炎药在疼痛部位维持高浓度的透皮应用，同时又能防止胃肠功能紊乱和全身性副作用。    基多托是一种含有30毫克酮洛芬的矩阵型备药形式，使用方便，并具有上述透皮型非甾体消炎药的所有特征。    我们的临床评价分5个阶段进行，敷用四个星期后确认病症得到改善。基多托不但防止了胃肠功能紊乱，还防止了全身性副作用。基多托 也能通过皮肤渗透来维持持续的高药物浓度水平，因此更胜过传统药物传送方法，例如肌肉注射、静脉注射和口服，这些是造成血药浓度波动的原因。关于副作用，在研究开始

21、后的一到两周中只有少数皮疹和瘙痒案例；但停用贴剂后，病症随即消失。   事实上，基多托能缓解急慢性风湿关节炎。对胃肠功能紊乱的患者特别有帮助。   为了评价基多托治疗类风湿性关节炎的成效，我们在研究前，中和后期进行测试、临床检查和X光检查来测定静止时、运动时和爬楼梯时的疼痛程度、关节活动范围、滑膜压痛、关节线、关节间距狭窄等。在研究观察和结果的根底上，结合受试者疼痛评分，主管医生可以进行全面评价。对一组进行基多托的测试，对另一组进行泥药贴剂的测试，每天敷用两次，结果证实了透皮传送系统的成效。通过从三种活动级别静止、运动、登楼试验测定的

22、疼痛分数证明了贴剂可以减轻疼痛。   研究前后对关节液的测定从客观和主观上证明了贴剂对类风湿性关节炎的疗效。但是，体格检查说明，关节活动的范围在敷用贴剂前后得到了明显的改善p<0.05。类风湿性关节炎中退化性骨部肿大是一种机能丧失，因关节退化和严重受损的关节膜而加重，疤痕组织。因此贴剂很难在两个月中对这种严重病况有大的帮助。   X线的结果说明，对内侧关节间隙和软骨下硬化没有明显改善。两个月就对基多托的成效下结论也许有失公允。但是根据临床效果的整体分析，基多托对类风湿性关节炎似乎是一种有效的治疗方法。运动测试中关节液的分析，第1个月比照第

23、2个月，显示了两组都有改善，但都没有显著性统计学差异。【总结】研究背景：研究的目的是为了评价两种治疗神经痛、关节炎和风湿病的非甾体消炎药的成效和平安性：一、 韩国最新研发的矩阵型透皮酮洛芬贴剂-基多托。二、 泥药贴剂产品。方法：    自1995年2月，在汉城国立大学医院的退化性骨关节炎门诊病人中选择A组20位研究对象(基多托测试)和B组21位研究对象泥药贴剂。这些志愿对象进行了双盲测试，每人敷用贴剂1天2次，为期2个月。测试开始后的30天和60天，测定贴剂敷用的有利和不利影响。39位受试者完成了为期2个月的研究。结果：一、对活动的三个阶段即静止、活动和

24、上下楼梯进行疼痛程度的评分，两组在疼痛和关节液方面都有轻微的改善，但不显著。二、组对象对病症改善的自我感觉提高了60%，组52%。虽然组的评分比组高，但该差异没有显著性统计学意义。三、医生对改善程度的全面测评，组和组分别为50% 和48%，但该差异没有显著性统计学意义。四、实验前后的血液、尿液和粪便测试显示状况没有加重，也没有胃肠副作用。五、两组都报告了在关节活动范围、关节线压痛方面的改善，但发现缺乏结论性。敷用贴剂后，简单的X线结果显示没有重大改变。六、基多托组组20位对象中有3位出现了皮疹和瘙痒病症，但没有严重到影响研究的继续进行。【结论】    基

25、多托被认为是一种有效的治疗方法，能为退化性骨关节炎患者带来临床改善，除皮肤刺激和瘙痒外没有其他不良副作用。参考文献1、Lee Woo Ju, Hong Ki Hwan, Hong Sah Suk : Analgesics, Anti-inflammatory Medicines Pharmacology Lecture materials of Lee Woo Ju, 321-336, 1987.2、Chang In Jin, Im Dong Suk, Lee Woo Young, Shin Sang Koo : Pharmacokinetic Analysis of Transdermal

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28、l 92 ( Suppl. ) : 13-15, 1991.Junjo Akabayashi et al. Clinical evaluation for ketoprofen. 1989, 17 ( 10 ) : 431As of Microsoft® Internet Explorer 4.0, you can applmultimedia-style effects to your Web pages using visual filters and transitions. You can apply visual filters and transitions to sta

29、ndard HTML controls, such as text containers, images, and other windowless objects. Transitions are time-varying filters that create a transition from one visual state to another. By combining filters and transitions with basic scripting, you can create visually engaging and interactive documents.Internet Explorer 5.5 and later supports a rich variety of optimized f