中、美、英三国新版药典溶出度、释放度检查方法比较

1、中、美、英三国新版药典溶出度、释放度检查方法比较许鸣铺胡琴摘要：目的通过对中国药典、美国药典和英国药典中溶出度、释放度测定方法的比较，使广大药物分析工作者了解其异同，为新药开发及进出口检验服务。方法就其历史沿革，最新版所采用的仪器装置和结果判定等方面进行比较和讨论。结果三国药典收载的仪器装置各有异同，结果判定差异较大，应引起注意。结论如何能准确有效地监控药物释放过程，仍是有待深入研究和完善的课题。关键词溶出度；释放度；中国药典；美国药典；英国药典中图分类号：R921 文献标识码：E文章编号：1001-2494（2000）07-0491-04溶出度和释放度是指药物从片剂、胶囊剂和其它缓释、控释制

2、剂中，在规定介质内，在一定条件下的溶出速度和溶出程度，是评价药物制剂质量的内在指标，是制剂质量控制的重要手段。在药检工作中，经常要查阅中国药典、美国药典和英国药典。中国药典是我国药品的最高法典，而美国药典和英国药典由于历史悠久，技术先进又具有代表性，在世界各国有较大影响。有些国家没有药典，而以美国药典和英国药典为标准，在世界药品贸易中也常以其标准来要求。综观新版三国药典所收载的溶出度、释放度检查方法在很多方面趋向一致，但又在某些方面存在差别。下面仅就其历史沿革，最新版所采用的仪器装置和结果判定要求等方面进行比较和讨论。1 历史沿革1.1中国药典中国药典在 1985 年版引入溶出度检查法时，设定

3、篮法、桨法及类似于流室法的装置等 3 种装置，1990 年版仅保留了前 2 种装置，1995 年版中增订了小杯法装置，并引入了释放度检查法，至 2000 年版又增加了测定透皮贴剂释放度所需的桨碟装置，方法发展很快。1.2美国药典美国药典自 1970 年版（第 18 版）率先引入溶出度检查法，最初只设转篮法装置，且无图例。1975 年版（第 19 版）增加了转篮法的图例，但与现在试验的篮法装置也不相同。1980 年版（第 20 版）增设了桨法装置和改造后的崩解仪两种装置，未给出图例，也无统一的仪器配件尺寸规格。1985 年版（第 21 版）起，规定了与现在溶出度试验所用篮法、桨法相同的装置，并引

4、入释放度检查法，对缓释、肠溶制剂的溶出进行监控，装置与溶出度检查装置相同。1990年版（第 22 版）在上述规定的基础上，又增加了测定透皮贴剂的三种装置：桨碟法（paddleoverdisk），筒法（cylinder）及往复碟法（reciprocatingdisk）。至美国药典 1995 年版（第 23 版），用于溶出度、释放度测定的仪器增至 7 种，而最新版 2000 年版（第 24 版）在此基础上又进一步在设备上增加和完善，以适应更多剂型的要求。目前美国药典第 24 版已成为收载溶出度、释放度测定方法最多，规定最为详尽的药典。1.3英国药典英国药典在 1973 年版中规定了地高辛片的溶出度

5、和释放度检查， 在 1988 年版引入溶出度检查法， 设篮法、 桨法两种装置， 1993年版增加流室法装置，但未规定药物释放度检查法。在 1998 年版中，有关内容变化较大，按国际协调会（ICH）提出的要求，将试验片（个）数由 5 改为 6,还增加了透皮贴剂的溶出度测定法（dissolutiontestfortransdermalpatches）,并相应规定了 3 种装置。由三国药典溶出度和释放度检查法的历史沿革可见，随着药品品种的增加，各国药典对药品的溶出度，释放度检查越来越重视，要求也越来越严格。最新版三国药典各论中收载的溶出度、释放度检查品种数量见表 1。表 1 最新版三国药典各论中收载

6、的溶出度、释放度检查品种数量比较药典名称溶出度检查品种数 释放度检查品种数中国约典 2000 年版18015 二美国药典第 24 版51536注：英国药典中尚未引入释放度概念，其收载的少数缓释、肠溶制剂列在溶出度项下进行检查2 中、美、英三国新版药典所采用的仪器装置中国药典 2000 年版中国药典对溶出度和释放度检查分开描述。对释放度的测定又分为缓释制剂、肠溶制剂和透皮贴剂三种。中国药典 2000 年版收载的篮法、桨法 2 种装置与美国药典和英国药典收载的相应装置一致，另增加的小杯法是具有中国特色的方法，实际为缩小容积的桨法。上述 3 种装置既用于溶出度的测定又用于释放度的测定。释放度测定中增

7、订的透皮贴剂的释放度检查以桨法装置为基础，用统一规格的网碟固定贴片。网碟为双层，将贴片除去背衬夹于其中。此固定方法与美国药典第 24 版和英国药典 1998 年版中采用的单碟片方法不同，但与英国药典中池法(cellmethod)类似。网碟除形式不同外，其大小也不相同。中国药典的网碟较大，因此在杯中放置位置较高。由于网碟的放置位置不同，取样点的位置也有所不同。值得注意白是，透皮贴剂释放度检查中应恒温于(320.5)C,而非其他剂型检查方法中的(370.5)C。美国药典第 24 版在本版药典中对溶出度和释放度检查分开描述。溶出度收载装置 1(篮法)和装置 2(桨法)2 种，其结构和规格与中国药典

8、2000 年版、英国药典 1998年版收载的装置一致。释放度对释放度的测定又分为缓释制剂(extended-releasearticles)、肠溶制剂delayed-release(enteric-coated)articles和透皮给药系统(transdermaldeliverysystems)3 种。缓释制剂除装置 1 和 2 外，还推荐了装置 3(往复筒法 reciprocatingcylinder)和装置 4(流室法 flow-throughcell)两种装置。装置 3 有些类似于崩解仪，仪器包括一圆柱状平底玻璃容器，置恒温水浴中。另有一可作往复运动的玻璃圆筒。试验时将供试品装入玻璃圆

9、筒中(玻璃圆筒上下两端用筛网封闭)，在平底玻璃容器中做上下往复运动，在规定时间点取样测定。取样时应升起往复筒，取样点位置在玻璃容器底部和液面中间。装置 4 与英国药典收载的流室法相同。仪器分大小两个规格，均由溶剂储存瓶，恒流泵，温控流通池，滤器和样品收集器组成。试验时将供试品置于流通池的玻璃珠表面或固定在金属架片上，并在池顶安好滤膜和滤器，开始试验，用循环法或非循环法收集流出的溶液，按各论中方法检测。延迟释放制剂(肠溶制剂)仪器装置为装置 1 或 2。透皮给药系统(TDS 收载 3 种装置，即装置 57。水浴温度均为(320.5)Co装置 5:桨碟法，系在装置 2 的基础上加一个支持透皮贴片的

10、碟片，碟片为单片，利用黏合剂或 Cuprophan 膜固定透皮贴片。装置 6:筒法，此仪器与装置 1 有些相似，只是用不锈钢圆筒代替转篮。试验中用黏合剂或 Cuprophan 膜固定透皮贴片，放入杯中试验，在规定时间取样测定。装置 7：往复碟法(reciprocatingdisk),此仪器根据贴片的形状和用途不同设计 4 种样品支持架，其中两种用于口服缓释片的测定。试验时，将透皮贴片的背衬除去，将其固定于相应的样品架上，并使样品浸于溶出介质中。试验中机械装置带动样品架按规定的频率和振幅做上下往复运动，在规定时间取样测定。英国药典 1998 年版英国药典 1998 年版中对片剂和胶囊剂及透皮贴剂

11、的溶出度检查分开描述，但未提出释放度检查法。正文中收载的几个缓释制剂大多未明确规定检测方法。片剂和胶囊剂的溶出度测定法片剂和胶囊剂的溶出度检查法设置了篮法、桨法和流室法三种装置。本版与上一版药典不同的是，本版将转桨的尖角改为了圆角。英国药典 1998 年版83透皮贴剂的溶出度测定法透皮贴剂的溶出度测定法收载了 3 种装置：桨碟法装置，与美国药典 24 版中装置 5 相同。池法装置，以桨法装置为基础，采用提取池(extractioncell)固定样品。转筒法(rotatingcylindermethod）装置，与美国药典 24 版中装置 6 相同。从以上的比较可见，三国药典收载的仪器装置各有异同

12、，其中以美国药典收录的仪器装置种类最多。3 结果判定中国药典 2000 年版溶出度测定法检查的 6 片（个）中每片（个）的溶出量，按标示含量计算，均应不低于规定限度（Q）;除另有规定外，限度（Q 为标示量的 70%。如 6 片（个）中仅有 1 片（个）低于规定限度，但不低于 Q-10%,且其平均溶出度不低于规定限度时，仍可判为符合规定。如 6 片（个）中有 1 片（个）低于 Q-10%,应另取 6 片（个）复试，初复试的 12 片（个）中仅有 2 片（个）低于 Q10%,且其平均溶出度不低于规定限度时，亦可判为符合规定。供试品的取用量如为 2 片（个）或 2片（个）以上时，计算每片（个）的平均

13、溶出量，均不得低于规定限度（Q）;不再复试。释放度测定法第一法：用于缓释、控释制剂。照溶出度测定法项下进行，但至少采用 3 个时间取样。除另有规定外，应符合下述规定：6 片（个）中每片（个）各时间测得的释放度按标示量计算，均应符合规定。如各时间测定彳 1 有 1 片（个）不符合规定范围，但其平均释药量均符合规定范围，仍可判为符合规定；如最后时间释药量有 1片（个）低于规定值 10%,且不低于 20%者，应另取 6 片（个）进行复试。初复试的 12 片（个），其平均释药量均应符合各时间规定范围，且最后时间释药量低于规定值 10%者不超过 2 片（个），亦可判为符合规定。第二法：用于肠溶制剂。除另

14、有规定外，应符合下列规定。酸中释放量：6 片（个）中每片（个）释放量均应不大于标示量的 10%,如有 1 片（个）大于 10%,其平均释放量不大于标示量的 10%,仍可判为符合规定。缓冲液中释放量：6 片（个）中的每片（个）释放量按标示量计算，应不低于规定限度（Q）,除另有规定，Q 为标示量的 70%。如 6 片（个）中仅有 1 片（个）低于规定限度，但不低于 Q-10%,且其平均释放度不低于规定限度时，仍可判为符合规定。如 6 片（个）中有 1 片（个）低于 Q-10%,且不低于 Q-20%,应另取 6 片（个）复试。初复试的 12 片（个）中仅有 2 片（个）低于 Q-10%,且其平均释放

15、量不低于规定限度时，亦可判为符合规定。第三法：用于透皮贴剂，判断标准同第一法。以上结果判断中所示的 10%,20%是指相对于标示量的百分率（%）。美国药典第 24 版溶出度按下面三个步骤进行测试，凡符合其中一个步骤的要求，即判为符合规定。取供试品 6 片（个），每片（个）溶出量按标示量计算，均应不低于规定限度 Q+5%。若不符合，做下步试验。另取 6 片（个）测试，初复试的 12 片（个）中应无溶出量低于 Q-15%者，且其平均溶出量应不低于规定限度。若不符合，做下步试验。另取 12 片（个）测试，初复试的 24 片（个）中应无溶出量低于 Q-25%者，且低于 Q-15%者不多于 2 片（个）

16、，其平均溶出量应不低于规定限度。美国药典 24 版新增了取样混合后（pooledsample）进行测定的溶出度方法及结果判断：分三个阶段试验，符合任一阶段要求，即判为符合规定。取供试品 6 片（个），其平均溶出量应不低于规定限度 Q+10%。若不符合，做下步试验。另取 6 片（个）测试，初复试的 12 片（个）的平均溶出量应不低于规定限度 Q+5%。若仍不符合，做下步试验。另取 12 片（个）测试，初复试的 24 片（个）的平均溶出量应不低于规定限度 Q。以上结果判断中所示的 5%,10%,15%,25%是指相对于标示量的百分率（%）。释放度分缓释制剂、肠溶制剂、透皮给药系统三种。缓释制剂按下

17、面三个步骤进行测试，凡符合其中一个步骤的要求，即判为符合规定。供试品 6 片（个）各规定时间测得的释药量应在规定范围内，最后时间点释药量应不低于规定值。若不符合，做下步试验。另取 6 片（个）测试，初复试的 12 片（个）在各规定时间测得的平均释药量应在规定范围内，最后时间点平均释药量应不低于规定值，且在规定时间内不得有释药量超出规定范围 10%者，在最后时间释药量不得有低于规定值 10%者。若不符合，做下步试验。另取 12 片（个）测试，初复试的 24 片（个）在各规定时间测得的平均释药量应在规定范围内，最后时间点平均释药量应不低于规定值。24 片（个）中超出规定范围 10%者不得多于 2

18、片；最后时间释药量低于规定范围 10%者不得多于 2 片，且在规定时间内不得有释药量超出规定范围 20%者，在最后时间释药量不得有低于规定值 20%者。以上结果判断中所示的 10%,20%是指相对于标示量的百分率（%）。延迟释放制剂（肠溶制剂）酸中释放量：按下面三个步骤进行测试，凡符合其中一个步骤的要求，即判为符合规定。6 片（个）中每片（个）释放量均应不大于标示量的 10%,否则做下步试验。另取 6 片（个）测试，初复试白 12 片（个）平均释药量不得大于标示量的 10%,每片（个）的释药量不得大于标示量的 25%,否则做下步试验。另取 12 片（个）测试，初复试的 24 片（个）的平均释药

19、量，不得大于标示量的 10%,每片（个）的释药量不得大于标示量的 25%。缓冲液中释放量：除另有规定，限度 Q 为 75%,Q 值是酸中释放量和缓冲液中释放量的总和。按下面三个步骤进行测试，凡符合其中一个步骤的要求，即判为符合规定。6 片（个）中的每片（个）在规定时间测得的释放量按标示量计算，应不低于 Q+5%,否则做下步试验。另取 6 片（个）测试，初复试的 12 片（个）在规定时间测得的平均释药量应不低于 Q 值，并不得有低于 Q-15%者，否则做下步试验。另取 12 片（个）测试，初复试的 24 片（个）在各规定时间测得的平均释药量应不低于 Q 值，低于 Q-15%者不得多于 2 片（个

20、），并不得有低于 Q-25%者。以上结果判断中所示的 Q 值，5%,10%,15%,25%是指相对于标示量的百分率（%）。透皮给药系统（TDS:按下面三个步骤进行测试，凡符合其中一个步骤的要求，即判为符合规定。供试品 6 片（个）各规定时间测得的释药量应在规定范围内，若不符合，做下步试验。另取 6 片（个）测试，初复试的 12 片（个）在各规定时间测得的平均释药量应在规定范围内，并不得有超过规定范围 10%者。若不符合，做下步试验。另取 12片（个）测试，初复试的 24 片（个）在各规定时间测得的平均释药量应在规定范围内，超出规定范围 10%者不得多于2 片（个），并不得有超出规定范围 20%

21、者。以上结果判断中所示的 10%,20%是指相对于规定范围上下边界平均值的百分率（%）。英国药典 1998 年版溶出度测定：6 片（个）中每片（个）的溶出量按标示量计算，均应不低于规定限度（Q,除另有规定，Q 为标示量的 70%。如有 1 片（个）低于限度，应另取 6 片（个）复试，均应符合规定。供试品的取用量如为 2 片（个）或更多时，计算每片（个）的溶出量，均不得低于规定限度，除另有规定，Q 为标示量的 70%,不再复试。透皮贴剂的释放度：判定结果未作统一规定。英国药典认为对于各不同厂家生产的品种繁多的缓释、控释制剂，很难给出能正确评价其产品药物释放情况的单一标准，故未作统一规定。由比较可见，三国药典在结果判定中差异较大，在药品检验过程中，我们应注意区别。4 小结通过以上对三国药典溶出度、释放度方法进行简述和比较，可以看出：在仪器装置和