放疗反应之三：放射性脑损伤

1、放疗反应之三：放射性脑损伤 放射性脑病(EP) 又称放射性脑损伤，由 Fisher 等于 1930 年首次报告，是一种行头颈部放射性治疗后产生的神经系统损害，发病率低但预后很差。放射性脑损伤包括：脑水肿、表现为疲劳或嗜睡综合征的亚急性反应迟缓，神经认知功能障碍及脑白质坏死。脑损伤的危险因素：单次高剂量照射，照射体积大，同步使用或之前应用神经毒性药物（如甲氨蝶呤），年轻患者，既往存在高血压或糖尿病引起的血管性疾病。放射性脑损伤的发生机制目前还存在较多争议。主要集中于以下几个学说。 神经元及神经胶质细胞损伤学说 （主要是海马区和颞叶神经元的损伤）自由基损伤学说 血管内皮损伤学说 免疫损伤学说 急性

2、不良反应系血脑屏障被破坏，导致脑白质细胞间隙内血管源性水肿。亚急性延迟反应与少突胶质细胞的短暂脱髓鞘有关。远期不良反应主要与小血管异常，脱髓鞘及最终坏死有关。目前研究热点：海马的保护海马是出生后神经发育的主要部位，是与人脑记忆密切相关的重要结构，是学习记忆的结构基础，也是认知功能形成过程的关键环节 。海马结构是脑组织中对射线最敏感的区域，与大脑皮质和皮质下中枢有广泛的联系， 接受来自视、听、触、痛等多种感觉器官的信息，并利用与大脑皮层形成多个神经环路， 参与整合外界信 息向中枢传导。 研究证明对该区域的照射会减少细胞增殖及干细胞分化为神经元。海马神经发生的中断会导致记忆功 能的减退甚 至障 碍

3、，影响与海马相关的学习、记忆、空间信息处 理等功能 ，表现为认知功能异常。海马结构详解，有兴趣的仔细看，没兴趣的略过：海马结构 （HF） 位于颞叶内侧，侧脑室下角底部深面，为三层结构的古皮质，由海马、齿状 回、下托和围绕胼胝体的海马残体组成，一般情况下将海马、 齿状回和下托在结构和功能上视为一个整体，其中海马、齿状回为主要构成部分。 海马也称海马本部或 Ammons 角，位于侧脑室 下角底部，在冠状面上呈 C 字形，与齿状回相连共同形成 S 形结构。 海马表面覆有一层室管膜， 膜深面的白质为海马槽，其纤维向后内方聚集，形成纵行的海马伞，与穹窿脚相续。海马大体解剖又可分为三 部分：头部或前部，有

4、 23 个扩大呈隆凸状的海马趾；海马体或中间部，即与侧副隆起相对应的宽 度约为 1cm 的一段组织；尾部或后部，与侧腹三 角相对应， 逐渐变窄或消失于胼胝体下面。齿状回 为一条狭长的皮质带， 因在内侧的游离面上有许多 横沟，形如齿列，故得名。 除内侧面外其皆被海马所包绕。 下托是指位于海马旁回皮质和海马之间的过 渡区域，相当于海马旁回的上部。 海马结构的各个亚区间存在密切的纤维连接 。 同时，又通过传入纤维连接内嗅区、前梨状区和杏仁 体， 其中内嗅区投射的纤维分布于海马及齿状回全 长，数量最多，是海马结构的主要信息源。 海马的传出纤维由锥体细胞发出的轴突组成， 主要经穹窿出海马，一部分止于乳头

5、体，其他止于扣带回、隔核、视 前区、下丘脑外侧区、丘脑前核和对侧海马等。射线导致海马结构的损伤机制海马和齿状回皮层构筑包含大量规则排列的神 经元，可分为主神经元和非主神经元。海马的主神经元是锥体细胞，齿状回的主神经元是颗粒细胞，此外还有类型较多的约占总神经元 12%的非神经元。 海马皮质从海马沟至侧脑室下角依次分为子层、 锥体层和多形层。齿状回则分为分子层、颗粒细胞层和多 形层。 根据细胞形态、不同皮质区的发育差异和纤维 排列的不同，海马可被分为 CA1、CA2、CA3 和 CA4 4 个 亚区。 上述结构极易受到辐射、缺血、缺氧等各类损伤引起的微环境影响，从而造成组织损伤。 射线对海马的损伤

6、是多因素共同作用的结果。 一方面，射线对海马组织具有直接的损伤作用，引起组织细胞多种类型 DNA 损伤， 包括碱基缺失、DNA 单链断裂和 DNA 双链断裂等。DNA 双链断裂是细胞 受辐射后最致命的损伤，较小剂量射线即可诱发 。 另一方面，射线会导致微血管损伤及自身免疫反应， 继发性引起组织渐进性缺血缺氧损伤 。 在海马结构中， 海马 CA1 亚区和齿状回是最易 受损的结构。 齿状回是脑内神经生发最主要的两个 研究进展 区域之一，其与海马 CA1 亚区对射线极为敏感 ，海马 CA1 亚区亦是颅内对缺血缺氧最为敏感的区域 。 动物研究发现， 仅 10Gy 剂量的射线照射就能够导致海马 CA1

7、亚区基底树 突和齿状回颗粒细胞树 突 棘密度降低及形态异常改变 。 低剂量的射线即能够对齿状回颗粒下区神经干细胞生发产生影响， 导致其有丝分裂形成颗粒细胞的过程异常， 触发神经干细胞凋亡、 迟发炎症反应引起的神经元细胞死 亡、神经形成减少、小胶质细胞增殖、天冬氨酸受体重构等一系列病理改变 ，从而影响神经元生发 和迁移，最终抑制海马的神经发生。海马神经细胞在组织暴露于射线后 16h 就可出现减少。 不同剂量射线对于海马神经细胞生发及细胞死亡的影响程度不同，呈剂量依赖性特点 。Ben 等建立了 4Gy 单 次照射剂量的成年小鼠模型， 该剂量射线对于神经 细胞造成的急性损伤可在 1 周内恢复 。Ac

8、hanta 等对 21d、50d、70d 的 幼 年 大 鼠 分 别 进 行 0.3Gy、 3Gy、10Gy 剂量照射，照射后 3 个月，各个年龄组大鼠的神经细胞受损程度均与剂量正相关。目前，对于是否会造成可逆性损伤尚无明确剂量界限。 除射线的直接损伤以外， 射线造成的微血管损伤会导致组织缺血缺氧改变， 进一步加重海马结构尤其是 CA1 亚区的损伤 。 影像学特点CT和超声波技术，可能无法提供与颅脑放疗引 起的认知功能障碍发生和发展相关的信息。CT表 现：均匀的“指状”分布低密度灶，边缘较模糊，有轻中度占位效应，部分双侧不对称性病变或单侧病变可有脑室受压或扩大，中线向健侧移位，增强扫描无强化或

9、轻微周边强化。MRI 表现： 病变主要累及脑白质，多呈不规则形，T1WI 呈 稍低信号，T2WI 呈稍高信号，信号不均匀，病灶内 可见等信号区; 病灶呈不均匀明显强化，等信号区不强化，为凝固性坏死区，强化外形不规则呈粗大齿轮状，颇具特征，水肿沿白质蔓延呈爪状。少部分病人表现为囊样 T1WI 低信号，T2WI 高信 号，环形或分隔样强化。Kumar等将放射性脑坏死形容成两种形式，分别为“瑞士奶酪”和“肥皂泡”。前者的特点是累及灰质和白质的广泛强化和坏死区混杂存在，后者的特点是病变较局限的异质性增强，通常伴有一个坏死核。灌注成像技术可以较敏感地检测出血流的灌注变化情况，从而可较常规 MRI 检查更

10、早显示病变。注意与肿瘤复发鉴别：两者均可表现为明显强化、有占位效应，不易鉴别，但其灌注表现不同，放射性脑坏死灶内由于缺乏新生血管，测量局部脑血流量图可以见到坏死灶的局部 rCBV 明显降低，灌注曲线表现为低灌注或无灌注，如果是肿瘤复发由于其内有许多新生的肿瘤血管，局部 rCBV明显升高，曲线表现为高灌注( 与对侧正常相比) 。 临床特点临床表现分为急性损伤、早期迟发损伤和晚期迟发损伤。急性损伤：指放疗期间或放疗结束1个月内出现的症状，可表现为头痛、恶心、呕吐、腹泻、癫痫、意识障碍、体温增高等，一般可自愈。急性损伤与单次照射剂量密切相关，单次照射剂量 3 Gy 及照射野体积过大均可明显提高急性放

11、射性脑损伤发生率。 早期迟发损伤：一般发生在 照射后数周至 3 个月内。主要为脑部照射后的嗜睡综合征，表现为嗜睡、厌食、低热、情感淡漠、头痛、恶心、呕吐、眩晕，但神经麻痹症状少见。多数患者临床症状较轻，一般经积极有效的治疗可恢复。 晚期迟发损伤：发生在照射后 6个月至 2 年出现的不可逆的、进行性的可致命的脑损伤，主要导致神经功能障碍。损伤部位可为局灶性，也可为弥漫性，但多限于白质。智力减退是放射性脑病的功能表现，放疗后数周到数十年间均可发生，一般随生存时间延长而加重。治疗药物治疗：糖皮质激素：主要是地塞米松。其他脱水剂：一般用 20% 甘露醇，甘油果糖，速尿治疗。依达拉奉可有效清除神经组织损

12、伤后产生的大量自由基，间接保护神经元，明显改善神经功能及预后，适用于各种类型的放射性脑病。 目前镁离子的神经保护作用在临床上获得认可，但其用于EP 的长期随访资料仍不充足。环氧合酶( COX) 是前列腺素类似物合成的限速酶，COX-2 抑制剂在提高肿瘤细胞放射敏感性的同时还不增加对肿瘤周围正常组织细胞的放射损伤，可间接用于EP 的治疗。ShK-170 被证实其对放射性脑损伤的保护作用明显。贝伐单抗能使神经认知功能明显改善。 贝伐单抗是最新的应用于放射性脑损伤的药 物。Furuse等用5mgkg的 贝伐单抗双周方案周 期，患者在神经认知功能和脑水肿 方 面 得 到 改 善Yonezawa 等用贝

13、伐珠单抗治疗 9 例放射性脑损伤的患者，发现在临床和影像上都取得明显 的 改 善，并推测其机制不仅和降低血管通透性相关， 还可能与免疫反应及炎症的抑制有关.一些啮齿类动物的研究表明，使用过氧化物酶体 增殖物激活受体 （PPAR）激动剂对治疗颅脑放疗引起的认知功能障碍有效. 血管紧张素转化酶抑制剂（ACE抑制剂）和 RAS血管紧张素可以调节放射诱导的迟发效应 Glantz等首次报道了用肝素和华法令个 月治疗逆转上皮细胞损伤，从而治疗放射性脑坏死，结果显示停止治疗后症状再现。在一项期临床试验中，用高剂量维生素能改善神经认知功能。高压氧治疗高压氧治疗可提高组织细胞氧分压，提高血管内皮生长因子和其他生长因子表达水平，降低血管渗透性，激发