抗菌药和抗真菌药

1、抗菌药和抗真菌药Antimicrobial and Antifungal Agents )基本要求第一节 磺胺类药 物及抗菌增 效剂Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synerists)磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪 元，从发现、应用到 作用机制学说的建 立，作用机制的阐明，只有十几年的时间。尤其是开辟从代谢拮抗寻 找新药的途径，推 动药物化 的研究，又发现了利尿药和降血糖学的发展。通过对其副作用药。目前临床上使频率对高 的 磺 胺 药 物 是 磺 胺 嘧 啶 (Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑( Sulfamethoxaz

2、ol ) ，关于其作用机理为磺胺类药物能与细菌生长所必 需的对氨基苯甲酸 ( PABA ) 产生 竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统PABA 利用，PABA 是叶酸 的组成部分，叶酸为微生物生长中必要物质，也是构成体内叶 酸酸辅酶的基本原料PABA 在二氢叶 酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷 氢酯及谷氨酸或二 酶的氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨 酸合成二 合成核叶酸。再在二氢叶酸还原作用下还原成四氢叶酸，为细菌酸提供叶酸 辅酶。由于磺胺类 药物和 PABA PABA这 种类似性 ，使得 在二氢 叶酸的 生物合成中， 磺胺类 药物可以取代 。二氢置，生成无功能的 酶作用还原为四氢化合物，妨碍氢了叶

3、二酸的生物合成叶酸经二氢 叶酸还原合成中所必 需单位 磺胺类药物不影响正常叶酸。人体作为微生物 代的宿主，可以从食自 物中摄取四氢叶酸，因此，阻，谢，而微生物靠 胺类身合成四氢叶酸，一旦叶酸代谢受谢生命 拮抗不能继续，因此微生物对磺设药物都敏感。 的结构本机理开辟了抗代学说，所谓代谢与基就是 性或计与生物体内基本代谢物有某种程度相似的化合物，使本代谢物竞争干扰基本代谢物的被利用 ，或掺与生物大分子的合成之中形成伪 生物大分子，导致致死合成( Lethal Synthesis ) ，从而影响细胞的生长。抗代谢物的设计多采用生物电子等排原步合成辅酶辅酶 F 为 DNA的嘌呤、嘧啶叶酸，后者进 碱基

4、的合成提供一个碳( Bioisosterism ) 。代谢拮 抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗理癌药物等设计中。甲氧苄啶 ( Trimethoprim ) 是在研究5-取代苄基 -2 ，4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶TIE厶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广 泛的抑制作用。其作用机制为可逆性 抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过 程受阻， 影响辅酶 F 的形成，从而影响微生物DNA 、 RNA及 蛋白质的合成，使其 生长繁殖受到抑制与磺胺类药物联用 ，使细菌代谢受到 双重阻断，从而使其抗菌作 用增强数倍至数十 倍，同时 ， 使对细菌的耐药性减

5、少。甲氧苄氨嘧啶的 4- 位甲氧基取代的衍生物也具有抗菌活性。通过对大量磺胺类药物的结 构与活性的研究， 总结出其活性与结 构关系：1. 氨基与磺酰氨基在苯环上必 须互为对位，邻位 及间位异构体均无 抑菌作用。2. 苯环被其 它环替代 时或在 苯环上 引入其它 基团时 将都使 抑菌作用 降低或 完全失 去抗 菌活性3. 以其它与 磺酰氨基 类似的 电子等 排体替代 磺酰氨 基时， 多数情况 下均使 抗菌作 用基 本减弱4. 磺酰氨基N1-单取代物都使抗菌活性增强，特别是杂环取代使抑菌作用有明显的增力口，但N1，N1-双取代物一般丧失活性。5. N4-氨基若被在体内可转变为游离氨基的取代基替代时

6、，可保留抗 菌活性。6. N1-，N4-均被取代时，若在体内N4-氨基可被释放，仍有N 1-取代物的活性。例如柳氮磺胺嘧啶第二节 喹诺酮类抗困药1962年发现具有新的结构类种喹诺酮类药物，其中一些(Qui nolo ne An timicrobial Agents )喹诺酮类药物是继磺胺类抗菌药后又一类划时代的抗菌药型的抗菌药-萘啶酸(Nalidixic acid )到今天已经幵发出数十的抗菌作用可与优良的半合成头孢菌素媲美。喹诺酮类药物的发展一般被认为分为三代:药物，但抗困谱窄，易形成耐药性，作用时间短，中枢副作用较大，现已少用。第二代是以西诺沙星(Cinoxacin )和吡哌酸(Pipem

7、idicAcid )为代表，虽然仅对革兰氏阴性菌药物显活性但其副作用较少，在体内较稳定，药物以原形从尿中排出。对尿路及肠道感染也有作用。特别是子的Pipemidic Acid由于在其分子中引入碱性的哌嗪基团，使嗪得整个分碱性和水溶性增加，从亚基之而使其抗困活性增力口，这主要归于哌基团能与DNA促旋酶B间相互作用，从而增加此药对DNA促旋酶的亲合力。现已证实喹诺酮类药物作用的靶点为DNA拓扑异构酶 H又称回旋酶。第三代喹诺酮类抗菌药为在喹诺酮的6位引入氟原子，使得此类药物具有良好的组织渗性的透性，药代动力学参数及吸菌及支原体收衣原体代谢状况革均佳。具有抗菌谱广，对革兰氏阴性 菌和阳性 别是对第一

8、代是以 Nalidixic ac id、吡咯酸(Piromidic acid)为代表的对革兰氏阴性菌有活兰氏阴性菌作用比庆大霉沙星(Norfloxac in肠道等感染性菌及分已经成有明诺氟素等氨基糖苷类抗为新一代的抗菌药显的抑制作用，特包括绿脓杆菌在内的生素还强，临床上用于治疗敏感菌所引起尿道物，其发展速度极 快。较为有代表性 的药物有环丙沙星(Ciprofloxacin)、依诺沙星(Enoxacin )、培氟沙星(Pefloxacin )、氧氟沙星(Ofloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、氟洛沙星(Fle roxacin)、妥舒沙星(Tosufloxacin)、斯帕沙星(

9、Sparfloxacin)、左氟沙星(Levofloxacin)、 (Tomefloxacin)、巴罗沙星(Balofloxacin)。Jb喹诺酮类药物的构效关系1. N-1位若为脂肪烃基取代时，以乙基或好。N-与乙基体积相似的1位若为脂环烃取代时，其抗菌大于乙基衍生作用最好的取代基物。N-1由烃基，环烃基取代活性增加，其乙烯基、氟乙基抗困活性最为环丙基、而且其抗菌活性中以乙基、氟乙基、环丙基取代最佳，若为苯取代时其抗困活性与乙基相似，但抗革兰氏阳性菌活性较强2. 8位上的取代基可以为甲氧基Cl、NO 2、NH2、F，其中以氟为最佳，若为甲基、乙基、8 位间成环状化合物时 ，产生光学异构体 ，

10、以 ( S ) 异构体作用最强。3. 2 位上引入取代基后活性减 弱或消失 .4. 3 位羧基和 4 位酮基为此类药物与 DNA 回旋酶 结合产生药效必不 可缺少的部分 ，将酮 基被硫酮基或亚胺基取代 及 3 位羧基被其它含 有酸性基团替代时 ，活性均消失。5. 在 5 位取代基中，以氨 基取代最佳。其它 基团活性均减少。6. 6 位对活性的贡献顺序为 F>CI>CN > NH2 > H,6 位氟的引入可使其与 DAN 回旋酶的结 合力增加 217 倍，对细菌细胞壁的穿透性增加 170 倍。7. 在 7 位上引入各种取代 基均使活性增加，特别是哌嗪基可使 喹诺酮类抗菌谱

11、扩 大，其 次为二甲胺基、甲基及卤 素。第三节 异喹啉类及硝基呋喃类抗菌药Antibacterial Isoquinolines and Nitrofurans )异喹啉类抗菌药 代表为 氯化 小檗碱 ( Berbe rine chloride) ，它为黄莲和 三棵针等植 物的抗菌成分，又称盐酸黄连素。小檗碱以三种形式(川) 。其中以季铵碱 式最稳定，多以此形式 溶于有机溶 剂。且生物利用 度低。但在肠道中 要用于由痢疾杆菌、葡 萄球 菌和链球菌引起的 副作用小、应用广 的特点，近来 还发现其具有 性溶液加热或被氧化剂氧化 均可使抗菌作用 消存在，即季铵碱式(I)、醇式(n)和醛式存在，可离子

12、化，亲水性强，所以 能溶于水，难 的浓度较大， 故用 于肠道感染。因此 ，临床主 菌痢及胃肠炎。它 具有抗 菌活性强、 毒性低、 阻断 禺受体和抗心律失常的 作用。小 檗碱在碱 失。另外还具有生 物碱的性质。硝基咲喃类抗菌药作用于微生物酶系统，抑制乙酰 辅酶a，干扰微生物的糖代谢，而起抑菌作用。 此类药 物起源于对糠醛及呋喃甲酸的抗菌作用 的研究， 其典型代表药物是 呋喃唑酮 ( Nitrofurazolidon ) 和 咲喃妥 因 (Nitrofurantoin) 。 NitrofurazoIidon 因虽然对肠内病 源菌的有很强的抗菌活性， 其中包括各种沙门 氏 菌、志贺氏菌、 变形杆菌、

13、肠杆菌 、大肠杆 菌和霍乱弧菌。 但因口服时吸收很少， 所以 NitrofurazoIidon 只用于治疗肠 道内感染。Nitrofurantoin 一旦口服既 迅速被吸收，但其消除速Nitrofurantoin 对许多革兰氏阳性菌 和革兰氏阴性菌都 有抑制作用度 测到。但它尿中积累使其达 的泌尿道感染。很快，以致于在有到治疗尿道感染的良好抗菌活性时，在血浆中其浓度都 不能被检浓度。临床上治疗 大肠杆菌、变形杆 菌等引起第四节 抗结核药物( Tuberculostatics )抗结核药物根据化学结构分 为合成抗结核药和 抗结核抗生素。合 成抗结核药主要包括 异烟肼( Isoniazid )、

14、对氨基 水杨酸( Sodium Aminosalicylate )、乙胺丁醇 (Ethambutol) 。抗结 核抗生素主 要有 氨基 糖苷类 的 链霉 素( Stre ptomycin ) 、 卡那 霉素( Kanamycin ) 、 利福 霉素 ( Rifamycins )、环丝氨 酸 ( Cycloserin ) 、紫霉素 ( Viomycin ) 、卷曲 ( 卷须 ) 霉 素 ( Capreomycin )对 Isoniazid 的结构与活性关系的研究 表明， Isoniazid 具有较高的结构转 属性，仅得 到肼基上端氮上被烷基和芳基取 代物，具有抗结核活 性，基本上为 Isonia

15、zid 与醛缩合生成腙，其抗结核作用与 Isoniazid 相似，但毒性略低，不损害肝功 能，常与乙胺丁醇 、乙硫酰胺合用。 可与铜离子、铁 离子、呈 红色， 在 pH7.5 时，生成两分 子螯合物。分子螯合物， 溶微液量变色金属，离故子配制的存 在可使 Isoniazid 本品 受光、重金属、温度、pH 等因 素影响变 后不可药用。时，应避免与质后Is分a出游离碱性溶液中，金有氧皿接酰双肼等。Isoniazid分子中性条件下，均能氧 化本品，出金属银。Isoniazid 锌离子等金 属离子络合，如与 铜离子在酸性条件下 生成使毒 气或金属离子存在时，可分 含 性增大，所以变质有肼的结构，具有

16、还原性 生成异烟 产生异烟酸盐，异烟酰胺及二异烟酸，放出氮气。与氧化剂如溴、碘、溴酸钾等在酸硝酸银作用，也被氧化为异烟酸，析Isoniazid 口服后迅速被吸收，食物和各种耐氧化铝凝胶，酸药物，特别是含有铝的耐酸药物，例如氢 各种组可以干扰或延误吸收Isoniazid在包括病灶在内的织中均能很 好吸收，它的大部分代谢物为失活物质。 主要代谢物为N- 乙酰异烟肼 ， N- 乙酰异烟肼的抗结 核活性仅用受到乙酰化为 Isoniazid 的 1。 在人体内这种乙酰化作以遗传正染色体形式产生，具有高浓度此酶的酶控 制， 它的活 性是受其基因控制 而具有低浓度此酶 较快的 病人需要调的个节体使乙用剂个体

17、乙酰化迅速，酰化速度则较慢，这种乙酰化速度的差异，决定了对乙酰化速度量。 Isoniazid 的另一种代谢物为异烟酸和肼。对氨基水杨酸钠 (Sodium Aminosalic ylate) 为一种常见的抗结 这一事实，从 代谢核拮药抗物原，理为依据苯甲 酸和水杨酸能促进结核杆菌呼吸用机理为与对氨基苯甲酸竞 致使结核杆菌不能生长和繁于 1946 年找到了抗结核药物 争二氢叶酸合成酶 殖。，使二氢叶酸 形成发生障碍，蛋白质合成受阻，它的作盐酸乙胺丁醇 (Ethambutol Hydrochloride)性碳原子，由于其分子的 对称性，故有三种为随机筛选得到抗 结核药物，其分子中有两 个旋光异构体即

18、旋体。右右旋 体、左旋体、内消旋体的活性是内消旋体 12 倍，是左旋体 200500 倍，药用为右旋体。虽然，对乙胺丁醇进行了结构改造但未发现好于 深Ethambutol 药物。 Ethambutol 的氢氧化钠溶液与硫酸酮试液生成蓝色的络合物。利福平 ( Rifampin ) 碱性 为大环内酰胺类抗生素 。 Rifampin 分子中含 1， 4-萘二酚结构，在 合物。 其醛缩氨基 条件下易氧化成醌型化 醛基和氨基哌嗪在强酸中易在 C=N处分解， 成为缩合前的。Rifampin是抑制细菌 DNA依赖 哌嗪二个化合物RNA 聚合酶 (DDRP ), 并且对 高的活性。 Rifampin 对革兰氏

19、阳性菌和革兰氏阴性 菌的细胞内外的结核杆菌均显较 有较强的DDRP都Rifampin对革兰氏阳性菌的穿透性 很差，所以， Rifampin对 作用较少。 抑制作用，但是，由于 这些病源微生)DRP的抑制导致在 RNA起始链的阻断。 其 研究结果物的感染治疗已经表明； Rifampin 萘核 nn 键合到 DDRP 蛋白质的芳香氨基酸的芳核上。 DDRP 是一个含有两个锌原子的酶 。 RifampinC5 和 C6 上氧原子与锌原子螯合 的键合，这样增 加了 Rifampin 对 DDRP在Rifampin分子中的 对DDRP的结合。这种结合导上的氧和DDRP形成较强的氢键，也增加 了 Rifa

20、mpin致了对RNA 以合成的抑制。通过对天然利福霉素及其衍生物结构和活性关 系的研究，得出如 下规律：在 Rifampin 的 6, 5,17这些基团在一个平面上，并Rifampin 的 C-17 和 C-19在大环上的双键被还原后,将大环打幵也将失去其抗菌在C-8上引进不同取代基活性显者提咼。抗真菌药物按结构可分为抗抗真菌抗生素分为多烯类物主要为灰黄霉素C H25tn11716LT O H0OH57JhlJLOHH3NC和19位应存在自由羟基。且对与DDRP乙酰物无活性。结合有着十分重要的作用其活性降低。活性。往往使抗菌活性增加，亚胺基、肟、腙等取代基的引入使抗菌第五节抗真菌药物(Anti

21、fugals )真菌抗生素、唑类抗真菌药物和其它抗真菌药物。和非多烯类，非多烯类抗生素主要对浅表真菌有效，其代表药(Griseofulv in)和西卡宁(Siccanin )。 GriseofuIvin对皮肤真菌有效，但有一定毒性，一般只可外用。多烯类抗真菌抗子内都含有亲生素已经发现由放线菌产生约有60多种，其分脂大环内酯环，此环含有四、五、六或七个共轭双键的发色团。且连有一个氨基糖，多烯类抗生素在水和般有机溶剂中的溶解度较小，只是在二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶等极性溶剂中溶解度较大。临床上对常见的多烯类抗真菌抗生素为两性霉素(Amphotericin B)。多烯类抗生 素主要用于深部真菌感

22、染，此类抗生素与真菌细胞膜上的甾 醇结合，损伤膜的通透性,导致细菌细胞内钾离子、核苷酸、氨基酸等外漏，破坏正常代谢而起抑菌作用。除支原菌外，细胞上缺少甾醇的细菌不能被多烯类抗生素所作用。唑类抗真菌药物为近年发展起来的一类合成抗真菌药，克霉唑(Clotrimazole)为这类 药物的先驱。随后,大量的唑类药物被幵发,不仅可以治疗浅表性真菌感染，而且还可口服治疗全身性真菌感染。唑类抗真菌药物按结构可分为咪唑类和三氮唑类，咪唑类抗真菌药物有 Clotrimazole 、咪康唑(Mic on azole)、硝酸益康唑(Ec on azole n itrate)、酮康唑(Ketoc on azole)、

23、布康唑(Butoc on azole)、氯康唑(Cloc on azole)、芬替康唑(Fe n tic on azole)奥西康唑(Oxiconazole )、硫康唑(Sulc on azole)、噻康唑(Tioc on azole)，三氮唑类抗真菌药物主要有氟康唑(Fluc on azole)、依曲康唑(Itrac on azole)、特康唑(Te rconazole)。唑类抗真菌药物能抑制细胞色素P-450,它能催化羊毛甾醇14位脱a甲基成为麦角甾醇。唑类药物环上3位氮原子与血红素辅基中三价铁离子结合，阻止了用于插入羊毛甾醇的氧活化。唑类抗真菌药物抑制甾醇14a-脱甲基酶导致14-甲基化

24、甾醇的积累，诱使细胞的通透性发生变化,膜渗漏细胞结构被破坏，即而造成真困死亡。在唑类抗真困药物中对值得注意的是Fluc on azole，它是根据咪唑类抗真菌药物效关系研究结果，以三氮唑替换咪唑环后,得到的抗真菌药物。它与蛋白结合率较低，且生物利用度高并具有穿透中枢的特点。Fluco nazole对新型隐球菌、白色念珠菌及其他念珠菌、黄曲菌、烟曲菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、荚膜A.磺胺醋酰C.磺胺甲噁唑E.对氨基苯磺酰胺4.磺胺嘧啶的那种碱金属盐可用于治疗绿脓杆菌B.钙盐3.能进入脑脊液的磺胺类药物是C.钾盐D.铜盐-2， 6-pyrimidinediamineEB艮械3，4，5.甲氧苄啶申化

25、学名为，D H3，4，5- trimethoxyphe nylmethyl-45- trimethoxyphe nylmethyl-25- trimethoxyphenylmetyy-2，6-pyrimidinediamine，4-pyrimidinediamineae钠5盐3，4，5- trimethyphe n ylmethyl-2，4-pyrimidinediamine，4-pyrimidinediamine组织胞浆困等有抗困作用。其它抗真菌药物主要有萘替芬(Naftifine )具有较高的抗真菌活性和特比萘芬(Terbinafins )和布替萘芬(Butenafine)。测试题A型选择

26、题1.最早发现的磺胺类抗菌药为A.百浪多息C.对乙酰氨基苯磺酰胺E.苯磺酰胺B.可溶性百浪多息D.对氨基苯磺酰胺2.复方新诺明是由A.磺胺醋酰与甲氧苄啶组成B.磺胺嘧啶与甲氧苄啶组成C.磺胺甲噁唑与甲氧苄啶组成D.磺胺噻唑与甲氧苄啶组成E.对氨基苯磺酰胺与甲氧苄啶组成B.磺胺嘧啶D.磺胺噻唑嘧啶6. 磺胺嘧啶的化学名为A. 5-Ami no-N-2-pyrimidi nyIbe nzen esulfo namideB. 4-Ami no-N-4-pyrimidi nyIbe nzen esulfo namideC. 3-Ami no-N-2-pyrimidi nyIbe nzen esulfo

27、 namideD. 4-Ami no-N-2-pyrimidi ny Ibe nzen esulfo n amideE. 4-Ami no-N-2-pyridi nyIbe nzen esulfo namide7、 I'lN=I I M2NH的名称为2V ffA. Sulfadiaz ineB. SulfsmethoxazoleE. sulfamethoxypyridaz ineA.C.E.8.磺胺甲噁唑的化学结构为B.AH >N_<SO2NHD.SO.NH”CHC.B.CH° OCH.COOHE.NH2 O10.甲氧苄啶的化学结构为A.OMeOMeD.B.C.D

28、.OMeCOOHNH2N产/MeH2N NT OMeSMeE.OMeH2N ?OMeOCH2CH2OCH311.下列有关磺胺类抗菌药的结构与活性的关系的描述哪个是不正确的A. 氨基与磺酰氨基在苯环上必须互为对位，邻位及间位异构体均无抑菌作用。B. 苯环被其它一起他环替代时或在苯环上引入其它基团时将都使抑菌作用降低或完全失去抗菌活性C.以其它与磺酰氨基类似的电子等排体替代磺酰氨基时多数情况下抗菌作用加强D.磺酰氨基N1-单取代物都使抗菌活性增强，特但N1，N1-双取代物杂环取代使抑 菌作用有明显的增加般均丧失活性。E. N 4-氨基若被在体内可转变为游离氨基的取代基替代时，可保 留抗菌活性。12

29、.左氟沙星的化学结构为OL/2JHVN 1-COOHE.D.COOHCH 3etomNHCH13.在下列喹诺酮类抗菌药物中具有A.巴罗沙星C.斯帕沙星E.左氟沙星14. 在下列药物中不属于第三代喹诺A.依诺沙星C.诺氟沙星E.氧氟沙星15. 下列有关喹诺酮类抗菌抗结核作用的药物是B.D.酮类抗菌药物的是B.D.描述是不正确的或与乙基体积相似药构效关系的那些A. N-1位若为脂肪烃基取代时，以乙基最好。B. 2位上引入取代基后活性增加妥美沙星培氟沙星西诺沙星洛美沙星的乙烯基、氟乙基 抗菌活性CDooE16BD的是17BD18ABClCl0NNDCNClNN20ClsEoNCl忖N0忖HNDAoB

30、CDoO Cl一L .JGA.乙硫异烟胺C.环吡司胺E.异烟肼A.链霉素C.卡那霉素E.克拉维酸3位羧基和4位酮基时此类药物与在5位取代基中，以氨基取代在7位上引入各种取代基均使活性增加F列药物中那个不具有抗结核作F列抗生素中不具有抗结核作用氟康唑的化学结构为DNA回旋酶结合产生药效必不可缺少 的部分使喹诺酮类抗菌谱扩大。，特别是哌嗪基可19.药用的乙胺丁醇为A.右旋体C.左旋体E.几何异构內消址休20.下列有关利福霉素构效关系的那些描述是不正确的在利福平的6，5, 17和19位应存在自由羟基利福平的C-17和C-19乙酰物活性增加，其活性降低。在大环上的双键被还原后将大环打幵也将失去其抗菌活

31、性E在C-8上引进不同取代基往往使抗菌活性增加,21.下列抗真菌药物中含有三氮唑结构的药物是最佳其它基团活性均减少吡嗪酰胺环丝氨酸利氟喷丁环丝氨酸外消旋Mci O1C.益康唑E.噻康唑D.硫康唑XToOJI COOHJ'CH jCOOHB型选择题B.D.N HNHOU COOH y “N1 ?氧氟沙星的结构为2. 环丙沙星的结构为3. 斯帕沙星的结构为4. 依诺沙星的结构为5. 培氟沙星的结构为610A.B.COOH0FxJL .COOHI IHN. JLD.eiSClE.6. 伊曲康唑的结构为7. 噻康唑的结构为8. 益康唑的结构为9. 硫康唑的结构为10. 酮康唑的结构为1115.

32、A. 抑制二氢叶酸还原酶B. 抑制二氢叶酸合成酶C. 抑制DNA回旋酶D. 抑制蛋白质合成E. 抑制依赖DNA的RNA聚合酶11. 磺胺甲噁唑12. 甲氧苄嘧啶13. 利福平14. 链霉素15. 环丙沙星C型选择题B.甲氧苄啶D.两者均不是15A.磺胺嘧啶C. 两者均是1. 抗菌药物.2. 抗病毒药物3. 抑制二氢叶酸还原酶4. 抑制二氢叶酸合成酶5. 能进入血脑屏障610B.罗红霉素D.两者均不是A.利福平C.两者均是6. 半合成抗生素7. 天然抗生素8. 抗结核作用9. 被称为大环内酯类抗生素10. 被称为大环内酰胺类抗生素111511.12.13.14.15.1.2.3.4.5.6.7.

33、B.左氟沙星D.两者均不是A.环丙沙星C.两者均是喹诺酮类抗菌药具有旋光性不具有旋光性作用于DNA回旋酶作用于RNA聚合酶四、X型选择题具有抗真菌活性的药物有A.灰黄霉素B.两性霉素BC.克霉唑D.阿莫罗芬E.环司吡胺对深部真菌有效的药物有A.酮康唑B.氟康唑C.克霉唑D.灰黄霉素E.两性霉素抗真菌类药物有A.抗生素B.唑类C.磺胺类D.喹诺酮类E.利福霉素属于的抗生素类抗结核的药物有A.链霉素B.利福平C.利福喷丁D.利福定E.环丝氨酸F列物质中哪些是异烟肼的代谢产物A.ONHNHCOCH JB.O2NHCH 2COOHC.E.CH3D.CH2CH2COOH。NHNgOHO NHN=CHCO

34、OH天然的小檗碱有那几种形式A.季胺碱式B.醇式下列结构中那些有抗结核作用A.O NHNHC.酸式D.酮式E.醛式B.0 、NNC.O NHNH 二 CH(CHOH) qCOONaD.E.0n nNH2N8.属于第二代喹诺酮抗菌药为A.环丙沙星B.西诺沙星C.9.具有抑制二氢叶酸还原酶的药物有A.IL ?L N =H 川一'1SSNH6诺氟沙星D.氟哌酸E.氧氟沙星B.hAH2N U、SO2NH 一CH3N02nHe M oH N2 o sT1 N2 Y #HNa 7N Hx-Br10.具有抑制二氢叶酸合成酶的药物有1.2.3.A.C.E.H2NOMeOCH2CH2OCH3OMeNHN

35、H2H.N N甲氧苄胺嘧啶与 -OMeB.D.、/°MeOMeBr填空题配伍被称为复方新诺明可进入血脑屏障的磺胺类药物为在磺胺药物分子中其氨基与磺酰胺基必须为4.磺胺类药物在体内可以抑制ToSO2NHNCH2CH3H.NOMeOMeH2NOMe5.人与细菌对四氢叶酸利用的差异10.氯化小檗碱在6.磺胺嘧啶银可用对抗烧伤病人的在于细菌人类7.在喹诺酮类药物分子结构中的菌感染位引入哌嗪可增加抗菌活性8.在喹诺酮类药物分子结构中的位引入氟原子可增加抗菌活性9.的在喹诺酮类药物分子结构中道的浓度高可用于治疗痢疾2位引入烃基可使抗菌活性11.咲喃妥因临床上可用于12.咲喃唑酮临床上可用于13.

36、药用的乙胺丁醇为旋光体14.异烟肼在体内可被乙酰化而抗菌作用15.在人体内代谢时异烟肼的乙酰化速度有两种即和16两性霉素B为类抗真菌的抗生素17.异烟肼对复制的病原微生物有作用而对非复制的病原微生物仅有作用六、回答题1.简述磺胺类药物的结构与活性的关系2.试述磺胺类药物与甲氧苄嘧啶的配伍的理论依据3.以对乙酰氨基苯磺酰氯为原料合成磺胺噁甲唑4.简述喹诺酮类药物的研究进展5.简述喹诺酮药物的结构与活性的关系6.简述利福霉素的结构与活性的关系7.简述唑类抗真困药物的研究进展8. 写出氟康唑的合成路线七、名词解释题1.抗代谢原理参考答案A型选择题10. A 11. C 12. A1. A 2. C

37、3. B 4. E 5. C 6. D 7. A 8. B 9. A13. C 14.B 15. B 16.C 17.E 18.A 19.A 20.B 21.AB型选择题1. A 2. C 3. B 4. D 5. E 6. E 7. D 8. C 9. B 10. A 11.12. A 13.E 14.D 15. C二、C型选择题1. C 2. D 3. B 4. A 5. A 6.C 7. D 8. A 9. B 10. A 11. C 12. B 13.A 14. C 15. D四、 X 型选择题1. ABCDE 2. BE 3. AB 4. ABCDE 5. ABCDE 6. ABE

38、7. ABCDE 8. ACDE 9. DE 10. AB五、填空题1. 磺胺甲噁唑2. 磺胺嘧啶3. 对4. 四氢叶酸的合成5. 必须自身合成 ; 可利用食物提供6. 绿脓杆菌7. 78. 69. 减弱10. 肠11. 泌尿道感染12. 肠道感染13. 右14. 减弱15. 快速；慢速16. 多烯17. 杀灭；抑制六、问答题1. 磺胺类药物的构效关系须互为对位，邻位苯环上引入其它基及间位异构体均无团时将都使抑菌作电子等排体替代磺酰氨基时，多数情抑菌作用。用降低或完全失去 抗菌况下均使抗菌作用 基本CD 氨基与磺酰氨基在苯环上必 苯环被其它环替代时或在活性。C3 以其它与磺酰氨基类似的 减弱。

39、C4 磺酰氨基 N1- 单取代物都使抗菌但 N1， N1- 双取代物一般丧失活性C5 N4- 氨基若被在体内可转变为Cn1-,n4-均被取代时，若在体内活性增强，特别是杂环 取代使抑菌作用有 明显的增加 ， 游离氨基的取代基 替代时，可保留抗 菌活性。N4- 氨基可被释放，仍有N 1-取代物的活性。例 如柳 氮磺胺嘧啶磺胺作用机 理为磺胺 类药物 能与细菌生长 所必需 的对氨 基苯甲酸PABA ）产生 竞争性 拮抗，干扰了细菌的酶系统 PABA 利用 ， PABA 是叶酸的组成部分，叶酸为微生物 生长中必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。 PABA 在二氢叶酸合成酶的催化下， 与二氢蝶啶

40、焦磷酸酯及谷氨酸或二氢蝶啶焦磷酸酯与对 氨基苯甲酰谷氨酸合成二氢叶酸。再在二氢叶酸还原酶的作用卜还原成四氢叶酸，为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。由于磺胺类药物和PABA这种类似性，使得在一氢叶酸的的生物合成中，磺胺类药物可以取代PABA位置，生成无功能化合物，妨碍了二氢叶酸后者进的生物合成。二氢叶酸经二氢叶酸还原酶作用还原为四氢叶酸，步合成辅酶辅酶F为DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位。人体作为微生物的佰主，可以从食物中摄取四氢叶酸，因此叶，磺胺类药物不影响正常叶酸代谢，而微生物靠自身合 磺胺成四氢叶酸，一旦酸代谢受阻，生为四命不能继续，因此受微生物对类药物都敏感。甲氧苄 从而

41、影响啶使二氢叶酸还原氢叶酸的过程阻，影响辅酶F的形成，微生物与磺胺类药物联用RNA及蛋白质的合成,使其生长繁殖受到抑制。DNA、使细菌代谢受到双重阻断,从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍3.H?NCH3CONHSO2CI +ILNaHCOCH3CONHCH 3SO2NNaOH 1 CH3CONHSOCH 3工H2NSO2N .CH3Na N O4.喹诺酮类药物的研究发展一般被认为分为三代第一代是以Nalidixic ac id、吡咯酸(Piromidic ac id、为代表的对革兰氏阴性菌有活耐药性，作性的药物，但抗困谱窄，易形成第二代是以西诺沙星(阴性菌药物显活性但其副作感用时间短，中枢副作用

42、较Cinoxac in、和吡哌酸(Pipemidic Ac用较少，在体内较稳定，药物以原形大，现已少用。id、为代表，虽然仅对革兰氏从尿中排出。对尿路及肠道染也有作用。特别是Pipemidic Acid由于在其分子中引入碱性的哌嗪基团，使得整个分子的碱性和水溶性增加，从而基之间相互作其抗菌活性增加，这主要归于哌嗪此药对DNA促旋能与亲合Na促已酶从而增加 点为DNA拓扑异构酶 H又称回旋证实喹诺酮类药物作用的靶沙星(Norfloxac in )、环丙沙星(Ciprofloxac in)、依诺沙星(Enoxac in )、培氟沙星(Pefloxac in )、氧氟沙星(Ofloxac酶。第三代喹诺酮类抗菌药为在药喹诺酮的6位引入氟原子，使得此类药物具有良好的组织渗透性布代谢状况均代动力学参数及吸收、分佳。具有抗菌谱广，对制革兰氏阴性菌和阳包性菌及支原体、衣原体、军团菌及分阴枝菌都有明显的抑作用，特别是对强,括绿脓杆菌在内疗敏的革兰氏性菌作用比庆大霉素等氨等感基糖苷类抗生素