丙基硫氧嘧啶的不良反应及安全合理使用

1、修回稿 稿号：032993丙基硫氧嘧啶的严重不良反应及药学监护点刘敏 张瑞麟 周敏 李忠东*（空军总医院药学部 北京 100142）摘要 目的：分析丙基硫氧嘧啶的不良反应发生规律，为临床安全使用丙基硫氧嘧啶提供参考。方法：以“propylthiouracil and side effects”和“丙基硫氧嘧啶”为检索词检索Medline和CNKI，将所查阅文献分析统计。结果：丙基硫氧嘧啶的严重不良反应报道有上升趋势，除之前被大家所熟知的血液系统和肝脏损害外，又有更为严重的不良反应，如抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic antibody ANCA）阳性小血

2、管炎被报道。但早期发现及时停药，根据患者病情给与相应治疗，患者转归较好。结论：提高大家对丙基硫氧嘧啶不良反应的认识有助于该药的安全使用。The adverse reactions and key points of phamaceutical care of propylthiouracilLiu min, Zhang Rui-lin, Zhou min, Li Zhong-dong(Dep. of Pharmacy, General hospital of Air Force, Beijing 100142)刘敏：（1972.3），女，硕士，主管药师。研究方向：临床药学。E-mail:liu

3、min26081.通讯作者：李忠东（1965.5）男，博士。副主任药师。研究方向：临床药学及临床药理学。E-mail ZAbstract objective: To analyze the regularity of adverse reactions of propylthiouracil and to provide reference for its clinical safety utilization. Methods: To retrieve Pubmed and CNKI respectively by means of keywords“side effects” and (

4、or ) “propylthiouracil”, then analyze the literatures. Results: Except hematological system injury we are familiar with, more severe adverse reactions such as antineutrophil cytoplasmic autoantibody-positive vasculitis(ANCA) were reported, cases of which tended to ascend. If early detection and drug

5、 withdrawal promptly, corresponding therapy was adopted according to the kind of adverse reactions, the patient would get a good outcome. Conclusion: To improve the realization of adverse reactions of propylthiouracil will be helpful to clinical safety utilization of propylthiouracil. Keywords: prop

6、ylthiouracil； adverse reactions； safety utilization 丙基硫氧嘧啶是一个硫脲类衍生物，被广泛的用于治疗甲亢。尽管它相对安全，但自从1947年上市以来，已经有几类相对严重，威胁生命的不良反应被报道，如肝脏毒性、血液系统毒性、免疫系统毒性，尤其是抗中性粒细胞胞浆抗体（antineutrophil cytoplasmic autoantibody ANCA）阳性小血管炎，近年报道逐渐增加，引起大家的关注。我们就丙基硫氧嘧啶查阅了大量文献，并加以分析，发现一些不良反应的发生规律，现报告如下，希望能给医生和药师提供参考。1、方法 以“propylthio

7、uracil and “ side effects”和“丙基硫氧嘧啶”为关键词查阅Medline和中国期刊全文数据库CNKI（1994-2008），共检索到英文文献532篇，中文文献98篇，逐篇阅读摘要，对其中完整的患者病历资料按照年龄、性别、国籍、服用剂量、合并用药、原患疾病、不良反应潜伏时间、损害器官、临床症状、治疗、转归逐一记录，并将结果进行分析，提出针对使用丙基硫氧嘧啶的患者的药学监护要点。2、结果2.1不良反应在不同年龄段的分布发生不良反应的患者最小8岁1、最大82岁2，19岁至44岁组所占比例最高，为40.6%。这可能与甲亢的流行病学特点有关，本病可发生于任何年龄，从新生儿时期到老

8、年人均可能患甲亢，而最多见于青年及中年的女性。不良反应在不同年龄段分布的具体情况详见表1。表1丙基硫氧嘧啶不良反应年龄分布表年龄例数构成比（%）182612.019448840.645593114.36074156.97520.9年龄不详5525.3合计2171002.2 不良反应类别及构成比 在各类不良反应中，ANCA阳性小血管炎报道例数最多，占48.5%。这可能因为ANCA 阳性小血管炎是近年来发现的丙基硫氧嘧啶的严重不良反应，人们对它的认识逐渐深入所致。各类不良反应的构成比详见表2。表2不良反应类别及构成比不良反应例数构成比（%）肝脏16328.8血液系统7713.6ANCA阳性小血管炎

9、27448.5其他519.02合计565*100* 所检索的不良反应文献除了以病例报告形式报道的217例之外还有队列研究和前瞻性研究，因此总的不良反应数为565例。2.3服用剂量及不良反应潜伏期服用最小剂量25mg/日，最大剂量1600mg/日，122例患者使用该药品常规剂量时(100-400mg/日)发生了不良反应。不良反应潜伏期最短服用药后1h3，最长为间断服用药物17年4。但不同系统不良反应的潜伏期不尽相同(如表3)，从中可提示服用丙基硫氧嘧啶的整个过程都应纳入药师监护过程，但每个阶段关注的重点不同。表3 各类不良反应的潜伏期不良反应名称潜伏期最早最晚大多数情况血液系统损害持续使用该药6

10、年时5使用药物2-4周内或在再次使用药物一周内肝脏损害使用药物一天后6服用药物2年后7服药后半年内ANCA阳性小血管炎使用药物后17天间断服用17年后服用药物一年以上2.4不良反应及表现2.4.1血液系统损害 这是丙基硫氧嘧啶最为常见的不良反应，也被大家所熟知，因此对该不良反应认识较为深刻。主要表现为白细胞、中性粒细胞减少或缺乏，临床表现为继发感染发热、咽痛。也有极为罕见的不良反应被报道，如再生障碍性贫血、弥散性血管内凝血8-9，从其使用至今，也只有几例报道，但因为危及生命，也应引起重视。2.4.2肝脏损害 其中严重的不良反应如急性肝衰等多发生在国外，尤其是美国。特点为起病急骤，预后较差，且大

11、部分需进行肝脏移植，共有六例死亡病例报告10-16。肝活检通常为肝细胞坏死。主要表现为恶心、呕吐、上腹胀痛、黄疸等。2.4.3 ANCA阳性小血管炎 122例有完整病历资料的和队列研究所提及的152例，共报道274例，该不良反应最早由荷兰的Dolman在1993年提出17，引起大家的重视，后续报道逐渐增多，截至目前我国共报道118例，日本38例、其他亚洲国家6例，共占该类不良反应文献报道总例数的59.1%。有学者认为该不良反应在亚洲国家高发有其遗传易感性，认为携带有HLA-DR基因的人易患此病18。早期由于对该不良反应的的认识有限，大多数患者的病情都被延误19-20，临床表现较重。ANCA阳性

12、小血管炎通常表现为全身多系统损害，易被当作其他疾病治疗，未及时停药，会造成严重后果21。1993年之前曾有一些报道认为丙基硫氧嘧啶可引起药物性狼疮，全身多系统损害，但文章中并未提及血清学ANCA检测结果，有些学者认为这是当时对ANCA阳性小血管炎没有深入认识所致，可能也是小血管炎22。ANCA阳性小血管炎不良反应特点集中体现为对皮肤、肺、肾脏、关节等多器官及系统的损害，有时甚至伴发心血管系统的损害。各系统不良反应及表现可见表4表4 ANCA阳性小血管炎损害的系统及表现损害的系统或器官不良反应表现皮肤红斑疹、荨麻疹、紫癜、坏疽性脓皮病、脉管炎、下肢皮下结节、出血性大疱、坏死性溃疡呼吸系统咳嗽、咳

13、痰、咯血、胸闷、呼吸困难、口唇紫绀、低氧血症，影像学上表现为弥漫性肺泡出血、间质性肺炎肾蛋白尿、血尿、镜下血尿。肾活检结果通常表现为：局灶性坏死性肾小球肾炎、局灶性节段性肾小球硬化症、新月体性肾小球肾炎增生性肾小球肾炎等骨骼肌肉系统肌痛 、游走性关节痛、多发软骨炎五官视力下降、结膜炎、角膜下脓疱病、结膜充血、鼻衄、鼻中隔坏死、感音神经性听觉丧失、口腔溃疡、听力下降等心血管系统心包炎、心肌炎2.4.4其他不良反应 其他一些不良反应有呼吸系统损害，表现为流感样症状、胸痛、进行性呼吸困难，影像学检查示肺泡出血，或是胸腔积液23，但ANCA检测结果为阴性。严重的皮肤及附属器官损害9例，表现为红斑疹、荨

14、麻疹、紫癜、坏疽性脓皮病、脉管炎、下肢皮下结节、出血性大疱、坏死性溃疡。部分皮肤活检示白细胞碎裂型血管炎，但这几例报道均未提及患者的血清学检测指标，因此还不可直接判断为ANCA阳性小血管炎。还有罕见的皮肤不良反应为指甲苔藓样皮疹。242.5不良反应发生机制和特点 PTU引起肝损伤的发病机制目前尚未明确。目前认为可能与机体的特异性体质反应有关 ,免疫介导的肝细胞损伤或变态反应有可能在其中起重要作用25。也有人认为丙基硫氧嘧啶在体内形成的活性代谢产物具有肝细胞毒性 ,引起肝小叶中心坏死26 2.5.2 PTU引起粒细胞缺乏的机制不甚明了。通常认为是药物及其代谢产物的直接毒性 ,抑制和干扰粒细胞核酸

15、的合成 ,影响了细胞的代谢及有丝分裂。但目前更多的学者认为是机体的免疫反应所致 ,药物作为一种半抗原进入机体 ,与粒细胞膜蛋白或与血浆蛋白结合成全抗原 ,并吸附于粒细胞表面 ,这些抗原就刺激机体产生相应的粒细胞抗体 ,当重复使用此药时 ,便引起粒细胞的聚集、破坏 ,即谓之免疫性药物性粒细胞缺乏。2.5.3 PTU产生的自身免疫的机制也不清楚。PTU与一系列的风湿免疫紊乱性疾病，包括狼疮、血清疾病和血管炎尤其是ANCA阳性小血管炎相关27。据报道，只有20%的ANCA阳性患者最终产生临床症状。使用PTU的年龄以及持续时间影响ANCA阳性的发生发展28。如在一个队列研究中发现，患有Graves病的

16、儿童使用PTU4.0 ± 3.6年时有64%的患者出现ANCA阳性29。ANCA阳性小血管炎的机制通常有以下两种学说。一种学说认为，病毒感染激活中性粒细胞，通过颗粒释放髓过氧化物酶（myeloperoxidase MPO），MPO将PTU转化为PTU磺化物，激活T细胞、B细胞，介导血管损伤30。另外一种学说认为PTU与MPO发生反应，改变了酶的亚铁血红素结构，之后改变结构的酶就成为半抗原31，引起血管损伤。2.6不良反应的治疗及转归：通常情况下，一旦判定患者所出现的不适是药物不良反应后，都应该立即停药以减少药物对机体的进一步损害。从本次检索到的文献可看出，共有434例采取停药措施，占

17、总例数的76.8%（434/565）。其中有20例患者停药后未经其他治疗，症状很快缓解，其余根据损害器官及损害程度的不同而采取了不同的治疗方案。血液系统的损害除停药外，对粒细胞减少严重的患者使用集落刺激因子和升白药物，如鲨肝醇、利血生、维生素B4等药物。患者临床转归较快，通常一周后转归，最快的第二天就好转 32。对有继发感染的患者给予广谱抗生素治疗 。关于肝脏损害，国外报道病例均较严重，除停药外，大多数患者需肝移植。其中有6例因爆发性肝衰引起的死亡。但在亚洲国家尤其是我国肝脏不良反应较轻微，多数为一过性，有一部分患者甚至只是亚临床症状33，经停药或减量并用中药保肝退黄，预后较好，未见死亡病例报

18、道。对ANCA阳性的小血管炎的患者，由于是多器官损害，除停药外，还采取了激素冲击疗法控制病情，有些较为严重的患者还在使用激素的基础上加用了免疫抑制剂，如环磷酰胺或甲氨碟呤。绝大多数患者经过上述治疗临床转归较好，少数患者引起了不可逆肾损害34。其中，有6例ANCA 阳性小血管炎的患者死亡。3丙基硫氧嘧啶合理使用的药学监护要点3.1正确服用 症状控制阶段(也称初治阶段) 此阶段约需13个月，症状严重、甲状腺肿大较显著的病人，剂量宜大，以求尽快控制症状。丙基硫氧嘧啶300600毫克/日，分34次服用。症状较轻、甲状腺肿大不明显以及突眼明显又合并妊娠者，剂量宜小，丙基硫氧嘧啶200300毫克/日，均

19、34次分服。如剂量适当，甲亢症状可在13月内逐渐控制，平均基础代谢率每日可下降1%左右。如3个月尚无改善，应检查有无其他因素影响，如病人未按时服药、曾服用碘剂、感染或精神应激等。当症状明显缓解时(心率8090次/分钟，体重增加，基础代谢率较前明显下降，血T4、T3水平降至正常)，甲亢控制，治疗应进入减药阶段。 减药阶段：此阶段每天药物用量较症状控制期减少1/3到1/2，要间断递减，不宜过快，以保持甲状腺功能正常及稳定为度。因个体差异较大，在减药过程中，应定期随访，注意检查基础心率、体重，以及白细胞、T4等，必要时测促甲状腺激素。减量期可23 周减量一次，丙基硫氧嘧啶每次减50100毫克，最好使

20、甲状腺功能维持在正常稍偏低的水平，且症状缓解即进入维持阶段。 维持阶段：即每日服丙基硫氧嘧啶50150毫克，至少持续治疗一年以上。当甲状腺功能正常，腺体缩小，杂音消失后，可再逐渐减量直至停药，且忌停药过早。在不稳定而又不愿采用其他方案者，维持阶段可延至23年或更长。 3.2定期监测以预防不良反应的发生 肝脏损害的预防方面，在该药物使用之前和使用过程中要经常检查患者肝脏功能，以区别是药源性肝损害还是甲状腺疾病本身所引起的肝损害，便于临床后续治疗方案的选择。尤其开始使用半年以内，如ALT、AST检测值超过正常值2倍以上，建议医生停药或减量,并加用保肝药物。监测血常规，对于白细胞和粒细胞减少患者，早

21、期服用升白药物或肌注集落刺激因子。由于ANCA阳性小血管炎有遗传易感性，对家族中出现过使用抗甲状腺药物过敏的患者一定要监测ANCA ,如出现阳性，应警惕患者出现的任何不适症状。参考文献:1 Bin-Abbas BS, Shabib SM, Al-Dekhail WM, et.al.Spontaneous recovery of propylthiouracil-induced fulminant hepatic failure in an 8-year old childJ.Saudi Med J. 2007 May；28(5):804-806. . 2 Tanemoto M, Miyakaw

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