D二聚体临床意义

1、D二聚体 临床意义及应用测定纤溶系统主要因子，对于诊断与治疗纤溶系统疾病（如DIC，各种血栓）及与纤溶系统有关疾病（如肿瘤，妊娠综合症），以及溶栓治疗监测，有着重要的意义。纤维蛋白降解产物D的水平升高，表明体内存在着频繁的纤维蛋白降解过程。因此，纤维D-二聚体是深静脉血栓（DVT），肺栓塞（PE），弥漫性血管内凝血（DIC）的关键指标。编辑本段临床应用1.DVT和PE的排除1.D-二聚体检测最主要的临床价值是用于排除静脉血栓性疾病（如DVT和PE等）。 目前临床结合验前概率（pretest probability, PTP）同时检测患者D-二聚体浓度，来排除DVT和PE。当PTP评估为低、中风

2、险，D-二聚体检测cutoff值为阴性（<0.5mg/L FEU）,即可排除DVT和PE，无需再做进一步的影像学检查 2.PTP评估为高风险，D-二聚体检测cutoff值为阳性（>0.5mg/L FEU），提示有发展为DVT、PE、DIC等的可能，需做进一步的检查。 3.研究表明，D-二聚体检测结合PTP可使30-35%怀疑有DVT/PE的病人免受进一步检查，从而减少不必要的痛苦和费用。2.弥漫性血管内凝血（DIC）的诊断大量的临床实践证明，作为继发性纤溶亢进的标志性物质，D-二聚体在DIC的诊断和病程监测上具有良好的应用价值。DIC是一种复杂的病理生理过程和严重的获得性、全身性血

3、栓-出血综合征。其特点是体内凝血和抗凝机制失衡导致弥漫性小血管内血栓形成和继发性纤溶亢进。在DIC形成早期即有D-二聚体升高，比FDP更灵敏，而且随病程的发展，D-二聚体可持续升高达10倍以上。因此，D-二聚体可作为DIC早期诊断和病程监测的主要指标3.溶栓治疗的监测1.D-二聚体可作为血栓性疾病溶栓治疗的特异性监测指标。 2.在溶栓治疗中，D-二聚体含量变化一般有以下特点：溶栓后D-二聚体含量在短期内明显上升，而后逐渐下降，提示治疗有效；溶栓后D-二聚体含量持续升高或下降缓慢，提示溶栓药物用量不足；溶栓治疗应持续到D-二聚体含量下降至正常范围。另外，溶栓治疗结束后，应定期观察一段时间的D-二

4、聚体的变化以防血栓复发4.多种疾病引起D-二聚体升高的动态监测在心脑血管疾病（如心肌梗塞、心绞痛、高血压、冠心病、脑梗塞、脑出血等），恶性肿瘤，手术或创伤后，妊高症、先兆子痫，严重感染，肝脏疾病，肾脏疾病，口服避孕药，绝经后激素替代治疗等许多疾病的发生和发展过程中，都有可能引起D-二聚体的升高，结合临床表现和其他检查，选择恰当时机动态监测D-二聚体的变化，可为临床预防血栓形成，病情转归评估等提供有价值的信息。三、D-二聚体测定较FDP测定的优点D-二聚体可作为溶栓效果的定量监测指标，而FDP（纤溶蛋白/原降解产物）可来自纤维蛋白原，且在原发性纤溶中也升高。因此后者不能作为溶栓效果的定量指标。但

5、是，金乳胶显色的D-二聚体免疫过滤法由于对各种复合有D-二聚体的片断，如来自纤溶蛋白的 X 碎片复合D-二聚体均敏感，因此使试验的特异性降低。该测定法在定量检测中的实际临床意义尚有待更多临床实践资料的证明。D-二聚体或FDP测定都可作为纤溶活性增强的某些疾病的辅助诊断，例如DVT、DIC、肾功能衰竭及溶栓疗效判断。理论上，DIC时纤溶形成的小碎片对FDP检测法不敏感，而D-二聚体试验较之敏感。因此某一具体测定方法在疾病诊断中的敏感性尚有待临床资料的结论。D-二聚体可采用血凝标本（血浆），而FDP是能采用血清标本。后者受血清制备是否完全的影响。FDP乳胶颗粒法3分钟完成试验，D-二聚体胶体金免疫

6、过滤法2分钟完成试验。前者为半定量测定，后者若采用读数仪可与ELISA法比美。应用价值自从1971年Wilson等首先应用纤维蛋白降解产物用于诊断肺动脉栓塞（Pulmonary artery embolization PE）。D-二聚体的检测在诊断肺动脉栓塞方面发挥了巨大的作用，随着研究的开展和深入，临床工作者对D-二聚体在肺动脉栓塞中的意义认识日益深刻。用一些敏感性高的检测方法，阴性的D-二聚体值对于肺动脉栓塞具有理想的阴性预告作用，其值为0.99。阴性的结果可以基本排除肺动脉栓塞，从而可以减少有创的检查，如通气灌注扫描和肺动脉造影；避免盲目的抗凝治疗。但是临床医生必须清楚的它的局限性和应用

7、的指证。抗凝治疗后，D-二聚体的值会发生改变，因而影响D二聚体作为诊断指标的准确性，Outuraud F等认为24小时抗凝治疗后D-二聚体值平均下降25%，这25%的下降导致诊断的敏感性从95.6%下降到89.4%。最新的一项研究结果表明，D-二聚体在诊断PE中的价值于血栓所在位置关系密切，在D-二聚体的诊断值在厂家推荐值0.5ug/mL的情况下，总的敏感性为81%，特异性为63%。D-二聚体的浓度和血栓的位置有关，在肺动脉干主要分支的浓度较高，而在次要分支的浓度较低。在大分支的敏感性为93%，小分支的敏感性为50%。虽然D-二聚体对于小分支血栓的诊断意义不够明显，然而其他检查对于小的血栓同样

8、不明确，如肺动脉造影等。对于这些小的血栓，只要D-二聚体是阴性的，在患者心肺储备功能比较好的情况下，可以不采取抗凝治疗。临床随访的结果表明这样做是安全的。Perrier和他同事在最近的一项研究中，对怀疑有PE和DVT的病人采取无创的诊断策略。在他们的实验中，159名怀疑有PE而D-二聚体结果正常的病人没有采取任何治疗措施，对这些病人为期三个月的随访没有出现血栓或者栓塞；Hull和他的同事，627名怀疑DVT的而D-二聚体是阴性的患者，不采取任何抗凝治疗，并对这些患者进行了为期六个月的随访，结果表明，这些患者只有12人（1.9%）发生了血栓和栓塞。2.2 D-二聚体和深静脉血栓中的应用D-二聚体

9、在深静脉血栓（Deep venous thrombosis DVT）中总的诊断价值和在PE中的诊断价值类似：阴性的D-二聚体可以基本排除DVT形成的可能。阳性的结果意义不大，特异性不够强，很多疾病可以引起D-二聚体的升高。D-二聚体在DVT诊断中的敏感性为95%，特异性为40%，阳性预测值为48%，阴性预测值为95%。Jack Hirsh等认为，阴性的D-dimer可以排除深静脉血栓的可能性。联合应用静脉超声检查安全有效，能够大大减少有创的顺行静脉造影检查（曾被认为诊断深静脉血栓的金标准）（13,14）；Bounameaux H等的研究证实单一的D-二聚体检查就可以排除门诊1/3怀疑为DVT病

10、人，从而大大节约医疗费用和时间。2.3 D二聚体和恶性肿瘤的关系大量的文献表明，肿瘤可以引起患者D-二聚体浓度升高，并且可以作为分期、预后等判断标准。Masatoshi Oya等在一项研究中发现，结直肠癌患者的D-二聚体比良性疾病患者的明显要高，术前的D-二聚体与肿瘤的病理结果和分期正相关。术前D-二聚体水平高的患者的术后生存期明显要比低的患者短。孔荣等对128例恶性肿瘤患者进行D-二聚体测定。结果发现：急性白血病组、恶性淋巴瘤组、实体瘤组初发组分别较对照组明显增高有明显差异（P<0.05），缓解期明显低于初发期（P<0.05）；恶性淋巴瘤组随分期不同D-二聚体水平不同，实体瘤转移

11、组明显高于未转移组，相比差异有显著性（P<0.01）。Osamu Taguchi等将全部肺癌的病人按照所有患者D-二聚体的中间值150mg/ul分成两组，高D-二聚体组的生存率比低D-二聚体组低，并且这种预测因素排除了肿瘤分期、组织类型、肿瘤大小对生存期的影响。推测肿瘤患者中高凝血状态是和组织因子依赖的外原性途径和非组织因子相关的肿瘤促凝作用有关。外原性途径被认为是由宿主的单核细胞或者血管内皮细胞激活的（19,20）。非组织因子相关的肿瘤促凝作用被认为是直接激活因子X。尿激酶（Urokinase plasminogen acticator）激活纤溶是肿瘤的另一个特征（21），肿瘤间质细胞

12、分泌的u-PA由肿瘤细胞表面的u-PA受体结合，不仅激活纤溶酶原，造成纤维蛋白降解；而且激活蛋白水解酶，引起肿瘤宿主界面的基质分解，造成肿瘤的转移和侵袭（22）。2.4 D-二聚体和心梗的关系国内于军(23）等在一项临床研究中发现 D二聚体含量在急性心梗（Acute myocardia infarction AMI）患者中较正常组明显升高（P<0.01）。使用尿激溶栓后。心梗组48h后D一二聚体含量均较前下降。Ridker PM(24）等人的一项研究发现：D-二聚体和缺血性心肌病密切相关，后者的发生率随着D-二聚体浓度的升高而增加（P<0.01）。升高的D-二聚体预示着未来有较高的

13、心梗的风险，但不是一个独立的的预测因子（25，26）。2.5 D-二聚体和脑梗的关系Berge E等（27）在一项研究中发现：凝血的激活时脑梗中的一个独立因素，D-二聚体的水平和脑梗的程度线性相关，不管是在入院时还是在出院后，都可以用来判断脑梗患者的预后。Fattori B 等发现在单侧的前庭瘫痪中D-二聚体也升高（28）。国内刘强等的研究发现，血浆D二聚体水平高的患者，再次发作脑梗的几率也相对较高（29）。2.6 D二聚体和肝脏疾病中检测的关系在肝脏疾病中，血浆D二聚体的含量明显增高，且与肝病的严重程度呈正相关（30)Wilder等测定59例急性和慢性肝病思者血浆D二聚体，其中48例有不同程

14、度的升高（31)。Kruskal等对各种肝病患者进行D二聚体测定，发现肝硬化（12l一640mg/L）的患者（32）疾病中。晋光荣(33）等发现各型肝炎患者D二聚体水平明显高于对照组并且具有显著性差异（P<001），患者D二聚体的水平依次为重型肝炎组>；肝硬化组>；慢性肝炎组中，重度组>；急肝组>；慢性肝炎组，这可能与抗凝系统受损有关，抗纤溶酶及AT等由肝脏合成，肝病时其合成减少，造成纤溶亢进，在纤溶酶激活下纤维蛋白和纤维蛋白原降解，其降解产物D二聚体等明显升高，因此D二聚体的浓度可以作为一个判断肝脏受损程度的标志。2.7 D二聚体在其他一些疾病中的意义很多疾病，

15、造成体内凝血系统和或纤溶系统的激活，从而造成D二聚体水平的升高，而且这种激活和疾病的病期、严重程度和治疗情况密切相关，因而在这些疾病中检测D二聚体的水平，可以作为疾病分期、判断预后和指导治疗的一项评判标志。 D和胸主夹层的关系Thomas Weber在对有急性胸痛的病人作了一个前瞻性的研究，所有确诊为胸主夹层的病人D都明显升高，升高的程度和发病到实验室检查的时间与夹层的大小相关，但和病人的预后没有关系（34，35）。 D和系统性红斑狼疮的关系国内王福党等的研究发现活动期SLE患者血浆D二聚体明显高于稳定期及健康对照组，稳定期明D二聚体显下降，活动期患者随着病情的好转和稳定，其血浆D二聚体水平逐

16、渐呈下降趋势。可能与活动期患者处于高凝状态和纤溶活化因而造成D二聚体水平升高。提示D可以判断SLE疾病活动性和临床疗效的指标（36）。 D和肾病中检测的关系国内诸葛洪(37）等在对47例儿童肾脏病患者及15例正常健康儿进行血浆D二聚体和血FDP测定并对15例肾病患儿在应用抗凝治疗前后作动态检测。结果不同肾病患儿血D二聚体值均高于正常几组，其中以肾病组升高更为显著（P<001）；15例肾病患儿动态检测结果表明经过抗凝治疗后血D一二聚体值下降并接近正常。结果提示：在无临床栓塞表现的儿童肾脏病测定D二聚体可间接预测高凝状态存在，并可作抗凝药物治疗的依据和预后估计。D二聚体结果提示三组病儿的D二

17、聚体值均高于健康儿组（P<005）。 D和新生儿窒息检测的关系国内张海英(38）等在一项研究中发现窒息组脐血D二聚体值明显高于正常对照组 (P<001）。而重度窒息组脐血D二聚体值较轻度窒息组升高更为显著（P<001）。 D二聚体和肺动脉高压的关系D二聚体检测对于评估原发性肺动脉高压病人有一定作用，有助于确定重症高危患者：Shitrit等（39）报告血浆D二聚体水平与纽约心脏病学会心功能分级（P=001）及肺动脉压（P=003）呈正相关，与动脉血氧饱和度（P=003）及6分钟行走距离（P=004）呈负相关。1年生存率也与血浆D二聚体水平呈负相关（P=0004），血浆二聚体水平

18、较高者预后较差。血浆D二聚体水平与性别、年龄、肺一氧化碳弥散量及心脏指数无相关性。 D-二聚体和DIC的关系大量的临床实践证明，作为继发性纤溶亢进的标志性物质，D-二聚体在DIC的诊断和病程监测上具有良好的应用价值。DIC是一种复杂的病理生理过程和严重的获得性、全身性血栓-出血综合征。其特点是体内凝血和抗凝机制失衡导致弥漫性小血管内血栓形成和继发性纤溶亢进。在DIC形成早期即有D-二聚体升高，而且随病程的发展，D-二聚体可持续升高达10倍以上。因此，D-二聚体可作为DIC早期诊断和病程监测的主要指标。另外，D-二聚体与FDP同时测定，可大大提高其诊断效率。 D-二聚体和溶栓治疗的检测D-二聚体

19、可作为血栓性疾病溶栓治疗的特异性监测指标。在溶栓治疗中，D-二聚体含量变化一般有以下特点：溶栓后D-二聚体含量在短期内明显上升，而后逐渐下降，提示治疗有效；溶栓后D-二聚体含量持续升高或下降缓慢，提示溶栓药物用量不足；溶栓治疗应持续到D-二聚体含量下降至正常范围。恢复正常的D-二聚体是停止溶栓的指征。需要注意的是，不同疾病的溶栓治疗，D-二聚体峰值变化的时间有所不同。在急性心梗、脑梗溶栓后16h D-二聚体达到峰值，24h降至溶栓治疗前水平；而在DVT溶栓治疗时，D-二聚体峰值常出现在24h或以后。对于慢性期DVT患者，溶栓前D-二聚体含量高于正常，而溶栓后D-二聚体含量不升高，或迅速下降至正

20、常范围，说明此时仅有少量新鲜血栓形成，大部分为机化的陈旧血栓，溶栓常不能收到满意效果。另外，溶栓治疗结束后，应定期观察一段时间的D-二聚体的变化以防血栓复发。1编辑本段3 D和抗体的关系1983年，E1ms等人首先报道了用D二聚体抗原制备的抗D二聚体的单克隆抗体。目前国际上较为流行的抗D二聚体的单抗有：DDlC3/108，DD3B6/22，DD13及MA15C5等。这些抗体不仅可以与血中存在的D二聚体血栓降解物）特异性结合，也可与血栓中的交联纤维蛋白（含有D二聚体）结合。D二聚体单抗的成功制备和应用为血栓性疾病的诊断与治疗开辟了全新的领域（37）。3.1抗D二聚体单抗的应用1 血栓导向溶栓剂

21、近年来，应用单克隆抗体和蛋白质连接技术，科学工作者制出了血栓导向溶栓剂。其基本原理是利用抗原D二聚体和抗体抗D二聚体单抗）之间的亲和力，将抗血栓特异性成分的单抗与溶栓药物相连接，形成抗体溶栓剂复合体（38）。其中的单抗如同导弹一样，可携带溶栓剂特异地与血栓结合，使得血栓部位的溶栓剂高度聚集，从而增强对血栓的溶解作用。同时也避免了由于广泛的纤维蛋白原降解所致地出血，克服了第1代和第2代溶栓药缺乏纤维蛋白特异性和体内半衰期短等弊端。当前这种导向溶栓剂正作为纤维蛋白镕酶原激活剂的第3代产品而引起人们的重视（39）。Dewerchin等人的研究结果表明，单链尿激酶scuPA）与MA15C5复合物其溶解

22、免颈静脉血栓的效果是scuPA的ll倍（40）。3.2血栓导向示踪剂诊断体内血栓的方法有多种，但存在着特异性不强、敏感性不高等问题，能够定位的诊断大多数是有创的。因此学者们利用D二聚体只存在于交联纤维蛋白及其分解产物中、而不见于非交联纤维蛋白和纤维蛋白原中的原理，将抗D二聚体单抗标记放射性核素，在抗体与抗原特异性结合过程中，可将放射性核素携带到血栓局部，再用放射性核素检测仪监测体内放射性核素的分布，从而达到利用导向示踪剂定位诊断血栓的目的。Bautovich等人用标记抗D二聚体单抗DD-3B6/22），然后将锝99DD3B6/22注入临床已诊断为下肢深静脉血栓（DCT）的20例患者血管内，之后

23、在不同时间检查病人体内放射性免疫复合物的分布。结果在注射后2、6h组，18个病人在下肢血栓形成部位均有明显放射免疫复合物显示，其中1个病人经胸部扫描被证实合并有肺栓塞PE）。20个病人中有19人在此项检测前已接受了肝素治疗。放射免疫复合物剂量末引起病人任何不良反应。作者认为这种血栓导向示踪剂可作为无创性诊断DvT和PE的1种方法，并不受肝素治疗的影响（41）。Ciavolella等人后来的实验进一步证实，锝99标记的抗Ddimer单抗，对静脉血管诊断敏感性和特异性强，而且能够定位诊断（42）。4 溶拴疗效监测和评价国外已将D二聚体检测应用于溶栓的监测和评价，即在使用溶栓药物后，通过ELISA等方法检测血中D二聚体的含量。随着血栓的溶解，D二聚体水平明显升高，如溶栓药已达到疗效，则D二聚体迅速升高后很快下降，如D二聚体含量升高后维持在一定高水平或无明显升高，则提示溶栓药物用量不足。目前国内在此方面亦有不少研究。余静等（43）人报道了3l例冠心病患者，其血浆D二聚体含量均高于正常人，用尿激酶后，D二聚体含量再度升高后下降。叶晓青等人以血中D二聚体含量动态变化为指标，观察了体外循环时抗纤溶药疗效，并以此来指导给药浓度（44)。马万相等通过AMI溶栓再通组与未通组、未溶栓组