ILCA肝癌靶向治疗药物新进展

1、ILCA2014肝癌靶向治疗药物新进展Richard S. Finn, MD 美国临床肿瘤学会（ASCO）、美国癌症研究学会（AACR）成员，国际肝癌学会（ILCA）管理委员会委员，Clinical Cancer Research杂志编委。主要研究领域涉及分子靶向治疗药物的研发以及肝癌、乳腺癌的分子学标志物研究。Richard S. Finn  美国加利福尼亚大学洛杉矶分校Geffen医学院肝细胞肝癌（HCC）是一种血管生成丰富的肿瘤。目前，大部分正在进行III期临床试验的HCC治疗药物均作用于抗肿瘤血管生成等环节。包括一线药物索拉非尼（sorafenib）、sunitnib、bri

2、vanib、linifinib，二线药物brivanib、ramucirumab，在研药物Antroquinonol（安卓健）。因此，此类药物看似对于HCC的治疗已达到一个平台，无法再有提高。如何选择患者才能使疗效最大化是我们当前面临的难题。作用于诱导血管新生环节1、Lenvatinib该药具有多重作用靶点，口服小分子酪氨酸激酶抑制剂， VEGFR-2、VEGFR-3强效靶向治疗药物，同时还是VEGFR-1、FGFR1、PDGFR靶向治疗药物。2011年，日本与韩国联合进行了lenvatinib的I期、II期临床试验。其中，I期临床试验在日本进行，共纳入6例Child-Pugh A级（56分）

3、患者（中等程度肝硬化）和6例Child-Pugh B级（78分）患者进行药物剂量耐受性试验。在确定了推荐剂量后，日本与韩国联合进行II期临床试验，共纳入Child-Pugh A级患者46例。结果，治疗后36例患者显示肿瘤缩小，疾病进展（PD）、疾病稳定（SD）、部分缓解（PR）、不可评价（NE）分别为7例、21例、15例和3例，平均进展时间为7.5个月（IRR评估法），总生存期为18.3个月。在II期临床试验阶段，治疗相关不良事件总发生率>25%，其中高血压35例（76.1%）、手足口综合征28例（60.9%）、厌食25例（54.3%）、蛋白尿24例（52.2%）、血小板减少23例（50

4、%）、疲劳22例（47.8%）、腹泻16（34.8%）、喑哑16例（34.8%）、粒细胞减少16例（34.8%）、恶心15例（32.6%）、便秘14例（30.4%）、外周组织水肿14例（30.4%）、脸部潮红12例（26.1%）。目前正在进行III期临床试验，采用随机对照研究，共纳入患者940例，按1:1随机分为lenvatinib组与索拉非尼组，lenvatinib组基线体重>60 kg的患者用量为12 mg/qd、用药4周，体重<60 kg的患者用量为8 mg/qd、用药4周；索拉非尼组患者用量为400 mg/Bid、用药4周。纳入标准：确诊为HCC，未行肝切除术，BCLC B

5、期或C期，Child-PughA，ECOG评分为0或1级，按mRECIST标准至少存在一个靶点损伤。按地区、MVI、ECOG评分、体重等条件分层，首要终点事件为总体生存率。2、Regorafenib口服小分子多激酶抑制剂，VEGFR-1/2/3、TIE2、PDGFR、RET抑制剂。该药已在欧洲、亚洲进行了多中心II期临床试验，纳入患者均为索拉非尼治疗后且已进展的HCC患者。主要终点事件为药物安全性和耐受性，次要终点事件为药物的有效性，包括至疾病进展期（TTP）、无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和总生存期（OS）。结果显示，regorafenib治疗后，SD 2

6、5例（69.4%）、PD 5例（13.9%）、PR 1例（2.8%）、不适用5例（13.9%），疾病缓解率72.2%，总体有效率2.8%。不良事件主要为：手足皮肤反应19例（53%）、腹泻19例（53%）、疲乏19例（53%）、甲状腺功能减退15例（42%）、厌食13例（36%）、高血压13例（36%）、恶心12例（33%）、喑哑10例（28%）、便秘9例（25%）、头痛7例（19%）、体重减轻7例（19%）、蛋白尿6例（17%）、口腔粘膜炎5例（14%）、呕吐5例（14%）。中位TTP为131天，3个月PFS率为65%，6个月PFS率为44%，中位OS为419天，3个月OS率为88%，6个月

7、OS率为79%。目前正在进行III期临床试验，采用多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入患者为索拉非尼治疗后PD的HCC患者。作用于持续增殖信号环节HGF/c-MET信号通路在肝细胞增殖中扮演重要角色，有文献报道表明一些HCC患者cMET表达增高，在临床前研究中HGF的表达与cMET的激活能诱导肿瘤的增大，并与不良预后相关。SHARP研究也报道了HGF的增高也与索拉非尼疗效欠佳相关。1、Tivantinib为口服的高选择性、非ATP竞争性抑制剂，临床前研究数据证明其能抑制cMET合成与HGF诱导的cMET激活，可以与索拉非尼协同应用。体外及活体试验中均显示出抗肿瘤增殖活性。该药物已进行了II

8、期临床、多中心、随机、对照试验，共纳入107例经1周期系统治疗失败的未行肝切除HCC患者，ECOG评分<2，主要终点事件为TTP，次要终点事件为DCR、PFS、OS、ORR及安全性。将患者随机分为三组，分别接受tivantinib 360 mg/Bid（38例）、tivantinib 240 mg/Bid（33例）、以及安慰剂（36例）治疗。结果，tivantinib治疗组的中位TTP为1.6个月，中位OS为6.8个月，疾病控制率为44%，不良事件46例；安慰剂组中位TTP为1.4个月，中位OS为为6.2个月，疾病控制率为为31%，不良事件26例。2、Cabozantinib为口服小分子

9、cMET、VEGFR、RET抑制剂，该药对多种类型肿瘤有抗肿瘤活性，进来的研究证明对晚期甲状腺癌亦有作用。在cMET增高导致的HCC患者中进行体内试验的结果表明，索拉非尼经治患者（21例）组中位PFS为5.2个月，未经索拉非尼治疗的患者（20例）组中位PFS为4.2个月，中位PFS为4.4个月，中位OS为15.1个月，不良事件26例。目前，该药正在进行随机双盲III期临床试验。3、AntroquinonolKRAS基因是细胞内信号传导途径中的“下游区”的一种信号传导蛋白，对细胞的生长存活和分化等功能具有重要的影响。研究发现，Antroquinonol（安卓健）能有效的抑制癌细胞的转移并启动癌细

10、胞的程序性凋亡(apoptosis)和自噬作用(autophagy)，进而杀死癌细胞。安卓健在癌细胞里所扮演的角色为蛋白质脂肪酸转移酵素抑制剂(protein farnesyltransfeRASe inhibitor, FTI)，藉由抑制 RAS 的活性进而影响其下游讯息传递因子，包括：抑制PI3K 的表现量与降低Akt 的磷酸化程度；活化AMPK 促使TSC1/TSC2 结合更紧密；大幅的降低mTORC1 的活性；开启癌细胞的自噬与” 凋亡” 的机制。在美国FDA的II期临床，目前已经完成病例的入组，共入组65人，2015年年底会公布IIA成果，预估非小细胞肺癌适应症将在2016年在全球获

11、批上市，而胰腺癌、结直肠癌、肝癌、前列腺癌、食道癌等适应症将在2017年在全球获批上市。作用于肿瘤促进炎症与肿瘤侵袭转移环节1、Ly2157299为小分子TGF-R1抑制剂，临床前研究提示该药能阻断肿瘤的转移与、侵袭及血管生成。该药的II期临床试验评估了两种剂量（160 mg/d vs. 300 mg/d）治疗AFP升高HCC患者的安全性和有效性。结果显示，TTP为12周，不同剂量组疗效无区别，但AFP、TGF-降低的患者疗效更好。常见不良反应为粒细胞减少、疲乏。目前最新的研究（Faivre et al. 2014）显示，TTP与OS分别为18.6周与93.1周。2、NVP-BGJ398是一种选择性Pan-FGFR抑制剂，正在进行临床研究，纳入患者55例，剂量为口服125 mg/d，共用药21天。首要终点事件ORR，次要终点事件为PFS、DCR、BOR、OS、PK以及安全性。作用于免疫逃逸环节抗PDL1药物，如pembrolizumab，经RECIST标准评价，82%的PDL1阳性肿瘤患者和100%PDL1阴性肿瘤患者对该药有应答。此外，还有抗PD1药物，如nivolumab、lamborlizumab；抗CTLA 4药物，如lpilumimab、tremelimumab等。总结目前，抗血管生成药物治疗HCC