二氢吡啶类钙拮抗剂研究的新进展

1、二氢毗咤类钙拮抗剂研究的新进展白树华陈玉彬(沈阳药科大学制药系沈阳 110015)摘要综述了近年来二氢口比咤类钙拮抗剂研究与开发的新品种， 并介绍其结构、 药理特征,评价了它们在心血管药物中的地位。关键词钙拮抗剂二氢口比咤心血管药钙拮剂(Calciumantagonists)又称钙通道阻滞剂(Calciumchannelblockcrs)能抑制跨膜钙内流及细胞内的钙释放，降低细胞内游离钙浓度及其利用率，抑制 ATP 酶的活性，降低心肌收缩力；使平滑肌细胞松弛，血管扩张，降低外周血管阻力1。临床上钙结抗剂主要用于治疗高血压，心绞痛、心律失常、充血性心肌病及缺血性心脏病等。此外，还用于原发性肺动脉

2、高压、缺血性脑卒中、肥厚性心肌病等2,是一类应用广泛的心血管药物。根据化学结构的不同，车拮抗剂可分为 4 类3;二氢毗咤类；苯基烷胺类；苯并硫类；二苯基哌嗪类等。其中二氢口比咤类(Dihydropyridines,DHPs)钙拮抗剂是本世纪 60 年代后期研究开发的一类新型药物。自从 1975 年第一个二氢口比咤类钙拮剂硝苯地平(Nifedipine)上市以业来，已先后成功地研制了尼卡地平(Nicardipine)等十几个二氢口比咤类药物4。因本药物疗效显著、副作用小而倍受重视。本文对近期 1,4二氢口比咤类钙拮抗剂的进展作一概述。1 二氢毗咤类钙拮抗剂的构效关系通过多年体内、外实验和放射配体

3、结合实验研究，得出二氢口比咤类药物具有如下构效关系：1,4二氢口比咤环和 NH 基是必需基团，若二氢口比咤环氧化或还原，就会失去活性；3,5 位酯基为必要基团，酯基中烷氧基不同时活性增大；4 位为苯环取代，苯环邻位或间位有吸电子基团时活性增强；2,6 位多为低级烷基，至少一侧为低级烷基时有利于增加活性；X 射线衍射表明，1,4 二氢口比咤环为船式结构，苯环上的邻位或间位取代基使苯环同二氢口比咤环呈垂直状态，苯环上的取代基与 4 位 H 同侧，这种构像能增强与受体结合能力5。近年来，人们对二氢毗咤药物不断进行结构改造，使其在作用时间，生物利用度和选择性等方面取得了显著改善，一些具有明显化学和生物

4、特点的新品种不断涌现。2 近期研制的品种2.1Cinildipine(ERC-8653,1)日本富士株式会社 1996 年上市的长效二氢口比咤类钙拮抗剂，其酯基中双键为反式结构，具有钙通道阻滞作用。能缓慢抑制钙通道，阻滞钙离子内流，并能抑制细胞内钙离子的释放，从而起到缓慢长效降压作用。此外，还能选择性地作用于血管，使血管扩张。其口服 2 小时后达到最大药浓度，半衰期为 8-9h,体内血浆蛋白结合率为 77%-86%毒性小，小鼠口服LD60为 5g/kg。口服用药，每日一次，5-20mg。可治疗各种程度的高血压6。2.2Arandipine(MPC-1304,2)日本 Taiho 公司于 199

5、6 年上市的强效二氢口比咤类药物，能立体选择性地抑制钙通道，且与受体结合和解离的速度较慢，降压效果显著持久。此外，还能作用于“肾上腺素表明，其 S 构型起主要药理作用。S 型的降压作用为 R 型的 150 倍 Arandipinc 是消旋体7。其经胃肠道迅速吸收，在体内分布快，口服 30 分钟后达到最大血药浓度，血浆蛋白结合率为 84%-95%降压作用为硝苯地平的 3 倍，口服每日一次 3-10mg。是一强效长效钙通道抑制剂8O2.3Lercandipine(Rec-152375,3)意大利 Recordati 公司 1997 年上市的新型二氢口比咤类钙拮抗剂，能选择性地作用于血管，能使冠状动

6、脉和外周血管扩张，具有平缓降压作用，其 S 构型为主要活性异构体。Lercandipine 降压作用为尼群地平的 2-3 倍，作用时间也延长，心动过速等副作用较少口服每日一次，10mg 或 20m适用于轻、中度高血压的治疗。2.4Watanidipinehydrochloride(AE00047.4)由日本 GreenCross 公司研制，是目前正在、进行出期临床研究，具有长期降压作用的二氢口比咤类药物，其 5 位酯侧链为取代氨基苯烷基结构。在以往的二氢毗咤类药物中，如硝苯地平类似结构的钙拮抗剂，其侧酯基结构呈电中性，因而亲水差、吸收不好；尼卡地平结构的药物酯基虽引入了水溶性好的氨基侧链，有了

7、较好的吸收效果，但因为肝脏的首过效应或在体内代谢太快而不具有长效钙拮抗的作用。Greencorss 公司在寻找长效二氢口比咤类药物时，设想用一个取代的氨基和一个苯环代替尼卡地平等药物酯基侧链的氨基结构，通过苯环的脂溶性和大的取代基团的空间位阻，影响药物与受体的结合，从而改变药物的药代学性质，延迟代谢。根据这一设想，把以往有扩张血管作用的桂利嗪、氟桂利嗪和曼尼地平(5)等药物的二苯甲基哌嗪结构作为其利用的氨基，合成一系列氨基苯烷基酯的二氢口比咤类化合物，其中得到的 AE0047 活性最佳阿。该化合物结构比 1990 年上市的曼尼地平侧链多一个苯基。起效虽较曼尼二平慢，但作用时间延长，疗效增高。药

8、理实验表明，AE0047 没有首过效应，降压作用为尼群地平的 10 倍，具有长效，高效的特点。此外，还能选择性地作用于双侧颈动脉，可减少脑水肿和脑中风的发生，并能改善长期高血压引起的脑血管损害，可适用于某些脑血管疾病治疗11。2.5Efonidipinehydrochorideethanol(NZ105.6)本品是日本 Nissan 公司于 1994 年上市的新型结构的二氢口比咤类钙拮抗剂。其 5 位以独特的环磷酸酯代替了以往的酯基结构， 使药物具有了良好的亲水性和较好的生物利用度。 NZ-105 与受体作用方式独特，能影响膜的通透性，抑制钙通道，对血管平滑肌选择性高，而对心肌细胞影响较小，治

9、疗高血压时不影响心脏功能。口服 3 小时后达到最大血药浓度，药效维持时间为 9h;副作用小，没有药物积蓄现象，长期服用未见耐受性和反弹现象。该药可与 ACE 抑制剂合用高血压。口服每日一次，20-40mg,为一新型长效降压药物4。另一个二氢口比咤的环磷酸酯化合物 DHP-218 目前正处于出期临床。研究阶段，其 4 位仍为 2 硝基苯取代，5 位含有环磷酸酯结构。据报道，它的活性是硝苯地平的 7 倍12。具有了环磷酸酯基团的二氢口比咤类钙拮抗剂是该类药物在结构上的一个重大突破，这使得药物亲水性和生物利用度大为改善。2.6CD-394本品是二氢口比咤的有机硝酸酯衍生物，目前正在进行m期实验。有机

10、硝酸酯类化合物用于心绞痛的治疗已有百年历史，疗效确切。临床上有机硝酸酯药物可与二氢毗咤类药物同时服用，用于伴有心绞痛的高血压病人的治疗。日本的 Taiho 公司合并两类药物结构于同一分子中， 设计合成了一类新型结构的化合物。 并利用定量构效关系(QSARX27 个此类化合物进行回归分析，预测出 CD-349 应具有最佳生物活性。药理实验表明，CD-349 同硝苯地平有相同的药理活性，能抑制钙通道，扩张血管，且能选择性增加脑脑部血流量。其与受体的结合和解离常数分别为尼群地平的 10.4 和 8 倍13。具有起效慢、分析好、代谢慢的特点，为一长效钙拮剂。此外该化合物还能抑制环核甘酯焦磷酸二酯酶增加

11、 cGMP 勺水平，减少心肌作功量与耗氧量14。可用于伴有心绞痛的高血压的治疗。另一具进入出期临床的有机硝酸酯的二氢口比咤类药物CD-832(8),是将新的有机硝酯酯药物尼可地尔(Nicorandil,抗心绞痛药)分成两部分，分别接在二氢口比咤类药物的两个酯基侧链上。CD-832 能抑制钙离子内流，并选择性地引起血管扩张。降压迅速，口服给药后 6 分钟内达到最大作用。同时可在不影响 cATP 情况下增加 cGMP 勺含量，使静脉血管平滑肌松弛。还能选择性作用于冠状动脉，解除冠状动脉痉挛。发挥了钙拮抗剂抗高血压和有机硝酸酯抗心绞痛的双重作用15。二氢毗咤类为其他类似药物分子设计提供了又一新思路。

12、2.7Palonidipinehydrochloride(TC-81,9)9这是由日本 Teijin 公司开发的 4 位苯环 25位双取代的新型二氢口比咤类药物，目前正在进行出期临床。人们在二氢比咤类药物酯基侧链中引入水溶性基团改善吸收，引入大基团延缓代谢、寻找长效药物的同时，也对 4 位苯环取代进行了深入研究。根据二氢口比咤类药物的构效关系，苯环的邻或间位有吸电基取代时疗效增强，但间位被长链基团取代或对位被取代活性降低。近年来人们对苯环的多取代进行了研究，用不同的吸电基团对尼卡地平分子的上的苯的 2,3 位和 2,5 位进行取代，合成了在苯环上具有不同取代基团双取代的二氢比咤类化合物。药理实

13、验表明这些化合物的作用效果和作用时间都优于尼卡地平，特别是 2,5 位双取代结构的化合物活性更高、作用时间更长。研究也表明，双取代邻位有小体积吸电基团 F 时，效果突出；但在 2,3 位有大体积吸电基团取代时疗效降低16。通过对侧链酯基的改造，在 2,5 位双取代氨基酯中得到的 TC-81 具有最佳药理活性。其降压作用为尼卡地平的 7-14 倍，作用时间为其 2 倍，11/2“和 11/2B分别达到 42.9-56.2h 和 61.5h。口服吸收迅速，1-2 小时后达到最大血药浓度。血浆蛋白结合率为 86%长期服用未见耐受性和反弹现象17。是一个被临床看好的药物。2.8Elgodipinchy

14、drochloride(IQB-875,10)这是新一代的二氢口比咤类药物，苯环 2.3 位有甲缩醛的氧桥连接。因有特异的结构而在二氢口比咤类药物的大家族中表现出特殊性质：水溶性好，可制成口服液；对光和热稳定；高选择性，对血管平滑肌的作用是对心肌作用的 10-100 倍；强效的抑制钙通道作用，不仅对快通道产生抑制，而且还阻滞慢通道；良好的耐受性，副作用小。8 天内每天口服IQB-875 双倍剂量(20mgX2),5 天后达到稳定的血液浓度，半衰期第 1 天为 1.9h 后增至18h18。Elgodipine 由 IQB 公司研制，目前正在进行出期临床。2.9Lemidipine(NB-818,

15、11)在构效关系研究白基础上，对 2 位烷基进行改造得到了又一新型结构的二氢口比咤类药物。人们在对 4 位苯环、3,5 位酯基侧链改造的同时，也对 2,6 位低级烷煌进行结构修饰，试图寻找高生物利用度，长效的药物。Pfizer 公司合成了一系列的 2 位氨基烷基取代的化合物， 其中氨氯地平(Amlodipine)于 1990 年上市， 其口服生物利用度达到 100%半衰期为 30h,是目前二氢口比咤类药物市场销售最广泛的药物之一19。日本的万有公司则合成了 2位氨玻氧基取代的化合物，其中 NB-818 显示了较突出的药理活性。其毒性小，小鼠口服LDO达 5g/kg。口服每天 10-20mg,有

16、良好的降压作用，可与 ACE 抑制剂或 3 受体阻断剂同时服用以治疗高血压。而且 NB-818 能选择地作用于基底椎动脉，增加脑血流量，作用较尼莫地平缓慢、长效，可阻止脑缺血后的神经损害。此外，还能提高小鼠的记忆力岫。NB-818 目前在进行出期临床。3 结束语二氢口比咤类钙拮抗剂是临床应用较广的心血管药物。长期使用可有效地控制血压，较少引起反射性心动过速或体位性低性血压。对伴有心绞痛、高血脂、心律失常、偏头痛的高血压患者，二氢口比咤钙拮抗剂可作为首选药物1,近年来，研制开发的二氢口比咤药物结构变化较多，主要表现为：二氢口比咤环侧链酯基中烷氧基具有大而复杂的结构；4 位苯取代和 2 位烷基也发

17、生变化；某些已有的心血管药物分子中的有效片断，如有机硝酸酯和环磷酸酯等已被引入新型二氢毗咤钙拮抗剂分子中。这些改变使新的二氢口比咤类药物在药动学方面显示出新的优点，同时治疗作用也各具特色；有的降血压显示出新的优点，同时治疗作用也各具特色：有的可抗心律不齐，有的对脑缺血有缓解作用21。除上述品种外，目前还有不少品种处于出期临床如 Pranidipine、Darodipine、CS-905 和 Oxodipine 等，处于临床n期的有 NC-100、Niguldipine 和 Cronidipinc 等。尽管根据一些研究是短效钙拮抗剂可能会对心血管疾病患者造成不利影响，但此类药物尤其是长效钙拮抗剂

18、仍是各大制药公司竞相研制的品种。因此，虽受到 AC即制剂、血管紧张素n受体拮抗剂等的挑战，但二氢口比咤类钙拮抗剂仍可作为治疗各种程度的高血压、心绞痛以及心律失常的一线药物。其确切的疗效、广泛的作用和相对低廉的价格。同其他类型心血管药物相比仍占有优势。今后，继续深入研究二氢毗咤类药物与受体的作用机制及构效关系，寻找长效、高选择性和副作用小的药物并开辟此类药物新的临床应用范围，将为二氢口比咤药物展现机新的前景。参考文献1ZhangWG,Canweusecalciumantagonistbetterinantihypertensivetherapy?PharmacolRes.1996,34(5/6)

19、:1872luftFC,HallerH.Calciumchannelblocersincurrentmedicalpractice:anupdatefor1993.CioinExpHypertens.1993.15:12633GodfranidT,MillerR.WiboM.Calciumantagonismandcalciumentryblockade.PharmacolRev,1986.38(4);3214AnonEfonidipinehydrochlorideethanol.DrugsFut.1992.17(8):6725KazuyukiMiyaShitaMasahiroNishimot

20、oTetsuyaIshinoetalStudiesonnovelandchiral1.4-dihydropyidinesTetrahedron,1997,53(12):4279Pharmacol,1993,238(2-3):2389LucianoGuarneriPatriziaAngelico,MarinaIbbe.etalPharmacologicalinvitrostudesofnew1.4-dihropyridinecalciumantagonistLercandipine.ArzneimForsch/DrugRes.1996.46(1);1510AtsuykiAskinori.Take

21、shiUchideYutaka()-htuki,ctal.Novel1.4-dihydropyridinecalciumantagonists.ChemPharmBull.1991.39(1):9111ShinyamaH.NagaiHitoshi,KanamuraToraetal.ProtectiveeffectsofaE0047.anovelcalciumantagonist.JPharmExpTher.1995.272(2):91112 IwaoMoritaKatsutoshiKumnimotoMasamiTsuda.etalSynthesisandantihypertensiveacti

22、vitiesof1.4-dihydropyridine-5-phosphonatederivativesChemPharmbull.1987,35910);414413KatsuharaTsuchidaKatsuyoshiKanekoHironakaaihara.ElectropysiologicaleffectsofCD349.adihydropyridine-typecalciumantagonist.JcarkiovascPharmacol,1991,18(5):76914MalxotoTanaka,MakateMuramatsuHironakaAiharaAlterationofcyc

23、licgMPmetabolismbyCD-349,anovelcalciumantagonistBiochemPharmacol,1989.38(12);198515 NoriyadiMiyate.HirokoYanmaura,MadotoTanaka,etal.CD-832,anewdihydropyridinewithbothnitratelideandCa2+channelantagonistvasodilatoractivities.EurJPharmacol.1993.249(2):14116 HideoKannoHisaoYamaguchi,YoshidiOkamiya.etal.

24、Symthesisandantihypertensiveactivityof1,4-dihydropyridinederivaties.ChemPharmbull.1992.40(8):204917OkamiyaY.KishimotoT.SunakawaK.etal.AntihypertensiveeffectsofnewcalciumantagonistTC-81inratsArzneimForsch/DrugRes.1992.42:918TeresaChuliaPilarGonzalez.MarcelaDelRioetal.Comparativestudyof6Anon.Cinildipi

25、neDrugsFut,199621(3):2497KeiichiOkumura,KenjiIchihara,MitsuakiactivitiesofMPC-1304andofitspharmacol,1993,235(1):698KeijiIchiharaKeiichiCa+entryblocderonNagasaka,etalCalciumentryblockingenantiomersandmetabolites,EurJofmPC-1304,anovelresponsesEurJOkumura.HirokiMori,etal.Effectsa-adrenoceptor-mediatedpressorelgodipineandnisoldipineonthecontractileresponsesofvarionsisolatedvesselsEurJPharmcol.1995,285(2):11519Arrowsm