n-3多不饱和脂肪酸对乳腺癌发病风险的影响及其作用机制

1、n-3 多不饱和脂肪酸对乳腺癌发病风险的影响及其作用机制n-3 多不饱和脂肪酸 (n-3 polyunsaturatedfattyacid;n-3PUFA) 是指第一个双键出现在碳链甲基端第三个碳位的含两个或两个以上双键的多聚多不饱和脂肪酸 , 在人体中发挥着重要的生理功能。研究表明,n-3 PUFA对高血压、 2 型糖尿病、癌症和非酒精性脂肪肝等慢性疾病的发生发展具有一定的保护作用。其中 ,n-3 PUFA 与乳腺癌的关系一直存在争议, 虽然动物实验及体外实验显示 n-3 PUFA 具有良好的抗乳腺癌功效, 但是来自流行病学的研究结果并不一致,且缺乏来自中国人群的有力证据。为明确 n-3 P

2、UFA与乳腺癌的关系及作用机理,本课题通过病例 - 对照试验探究了中国女性红细胞磷脂n-3 PUFA与乳腺癌的关系并分析了恶性和良性乳腺肿瘤组织中小分子代谢物的差异; 通过动物实验模型探究了孕期摄入 n-3 PUFA 对子代乳腺癌发病风险的影响及作用机制。本研究的主要结果如下 :(1) 在中国女性乳腺癌与磷脂n-3PUFA关系的流行病学研究中 , 我们采用病例对照的研究设计, 纳入乳腺癌患者104 人、良性肿瘤患者 72 人和健康对照 70 人。结果显示 , 与健康人群相比 , 乳腺癌患者和良性肿瘤患者体内红细胞磷脂脂肪酸 C18:3 n-3 、C20:5 n-3 和总 n-3 PUFA含量均

3、显著降低。多元逻辑回归结果显示 ,n-3 PUFA含量与乳腺癌及良性乳腺肿瘤的发病率均呈显著负相关。 (2) 在循环 n-3 PUFA对恶性和良种乳腺肿瘤中小分子代谢物影响的研究中 , 我们纳入了 98 例恶性肿瘤组织、 66 例良性肿瘤组织和 27 例健康乳腺组织。结果显示 , 有 4 个差异代谢物 ( 牛磺酸、胆碱、 L- 氢化乳清酸和硬脂酸酰胺 )在恶性肿瘤组织中的含量显著高于在良性肿瘤组织中的含量, 后者也高于在健康乳腺组织中的含量 , 有 2 个差异代谢物 ( 溶血磷脂酰 8:3n-3和溶血磷脂酰22:6n-3) 的含量在恶性肿瘤组织中低于在良性肿瘤组织中, 后者又低于在健康乳腺组织

4、中的含量。这些物质主要参与磷脂和脂质代谢, 因此提示磷脂和脂质代谢紊乱是 n-3 PUFA 缺乏导致乳腺疾病恶化的代谢机理。(3) 在动物实验中 , 我们将 40 只 8 周龄雌性 C57BL/6J 孕鼠随机分为四组 , 分别用低脂标准饲料 (Control) 、高脂红花油饲料 (SO)、高脂鱼油饲料 (FO) 和高脂亚麻籽油饲料 (FSO)干预 6 周 (3 周妊娠期 +3 周哺乳期 ) 。待子代小鼠断奶以后 ,母亲和子代小鼠均开始摄入AIN-92G 标准饲料。用二甲基苯并蒽 DMBA对 7 周龄雌性子代进行乳腺肿瘤模型诱导。结果表明 ,与 Control 组子代小鼠相比 , 孕期高脂饮食显

5、著增加 DMBA诱导的乳腺肿瘤发病率。与 SO组子代小鼠相比 ,FO 和 FSO组子代的乳腺肿瘤发病率显著降低。在未进行造模处理的子代小鼠中 , 与 SO组相比 ,FO 组和 FSO组子代的乳腺组织终末芽孢数量 , 血清雌二醇 (17 -estradiol) 含量和乳腺细胞增殖率均显著降低 , 乳腺细胞凋亡率显著升高 , 青春期到来时间显著延迟。表明母亲妊娠期和哺乳期摄入动物或植物来源的 n-3 PUFA,均能显著降低子代乳腺肿瘤的患病风险。 (4) 在动物实验中 , 我们利用 fat-l 转基因小鼠和野生型C57BL/6J 小鼠模型 , 探究母亲内源性n-3PUFA降低子代乳腺癌风险的作用机

6、理。两组小鼠妊娠期均统一饲喂n-6 PUFA高脂饲料 , 比较两组的野生型雌性子代的乳腺癌发病风险。 结果表明 ,DMBA药物刺激后 ,fat-1组小鼠子代的乳腺肿瘤发病率显著低于野生对照组。Fat-l孕鼠内源性合成的n-3 PUFA 改变了子代乳腺组织中的长链非编码RNA(longnoncodingRNA.lncRNA)的表达 , 与对照组相比 ,fat-1组子代小鼠乳腺组织中有 53 条 IncRNA表达上调和 45 条 IncRNA表达下调。差异表达的IncRNA可以调节多条与肿瘤发生发展相关的信号通路中mRNA的表达 , 尤其是 NF-B,Jak-STAT 和 MAPK信号通路。这些通路中的关键蛋白 , 如 p65,p60,STAT3,Jakl和 p38 在 .fat-l组子代中的表达显著降低。 同时 , 与对照组相比 ,fat-1组子代乳腺组织具有显著降低的细胞增殖率和显著升高的细胞凋亡率。表明母亲孕期内源性合成n-3 PUFA 降低子代乳腺癌的易感性与其对子代乳腺组织中 IncRNA表达的调控作用有关。 综上所述 , 本研究通过人体病例对照试验发现磷脂 C18:3 n-3 、C20:5 n-3 和总 n-3 PUFA的缺乏及磷脂和脂质代谢紊乱均与乳腺癌的发生密切相关。动物实验发现母亲孕期摄