甲磺酸酚妥拉明片再验证方案

1、甲磺酸酚妥拉明片产品工艺再验证报告张家口圣大药业有限公司2007年 9月验证立项申请表立项题目甲磺酸酚妥拉明片生产工艺再验证申请日期2007年 7 月 30日类别工艺验证拟完成日期2007年9月 25 日验证原因及内容：1、验证原因：产品工艺验证是在厂房、设施、设备以及各种清洁方法再验证工作已经完成，原辅料厂商已经确认的基础上，按甲磺酸酚妥拉明片生产工艺规程、有关的标准操作规程及验证文件要求，甲磺酸酚妥拉明片连续生产三批，对验证数据进行归纳、分析、总结，从而确认设计的生产工艺是否发生偏移，是否能够保证产品符合药品质量标准要求。通过产品工艺再验证确认生产工艺的技术参数，为进一步修改工艺规程和批生

2、产记录提供充分依据。2、验证内容：由于在生产过程中配料、制粒、压片等操作过程是片剂生产中影响药品质量的关键步骤，因此按生产工艺及各岗位标准操作规程操作对配料、制粒、压片进行验证，证实生产甲磺酸酚妥拉明片的工艺过程确实能始终如一地生产出符合预定规格及质量标准的产品；工艺员签名：年月日生产部意见签名：年月日质量部意见签名：年月日验证领导小组组长签名：年月日备注：1.0综述甲磺酸酚妥拉明片是我公司生产的老产品，现收载于中国药典 2005版二部，批准文号：国药准字 H20020359。其中配料总混、制粒、压片、内包等操作过程是甲磺酸酚妥拉明片生产中影响药品质量的关键步骤， 因此生产前必须进行验证， 然

3、后进行日常严密监测和控制。确认甲磺酸酚妥拉明片同步验证过的生产工艺没有发生偏移， 确认按该工艺规程能够生产出质量稳定、符合质量标准的产品。1.1 验证依据及验证范围验证依据药品生产质量管理规范（1998年修订）中华人民共和国药典2005 版验证范围本验证方案适用于本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下的生产，当上述条件改变时，应重新验证。1.2 验证小组成员及职责姓名职务职责崔文柱质量部经理组织验证工作实施，产品质量的现场监控，验证报告审核戚大刚生产部经理协调工艺验证的实施田占亮车间主任安排工艺验证的实施牛 凯工艺员负责验证计划和方案的起草对原始记录的整理并完成验证报告 .王俊英车间质量员验

4、证过程中的质量监控武卫东车间班组长验证过程的实验塔卫东车间班组长验证过程的实验甄丛立质检中心经理验证过程中质量检验及分析数据的整理1.3 主要生产设备设施简介设备名称型号设备编号漩震筛ZS350B 区 0009B槽型混合机DH200 1B 区 0012B摇摆式颗粒机YK 160B 区 0010B烘箱HX-20B 区 0013A旋转压片机ZP19B 区 0061A平板式铝塑包装机DPP 250 型B 区 0004A操作员刘芳武卫东于素琴武卫东郭玉明王云霞1.4 、再验证涉及文件粉碎过筛岗位 SOP配料岗位 SOP总混岗位 SOP一步制粒岗位 SOP干燥岗位 SOP旋转压片岗位 SOP（B）压片机

5、冲模管理程序车间原辅料管理程序物料称量标准操作程序车间清理外包程序车间清场标准操作规程甲磺酸酚妥拉明片质量标准甲磺酸酚妥拉明原料药质量标准糖粉辅料质量标准淀粉辅料质量标准硬脂酸镁SOP SC.008SOP SC.010SOP SC.011SOP SC.012SOP SC.009SOP SC.034SOP SC.004SOP SC.028SOP SC.001SOP SC.002SOP SC.007QJ/SD01.10 2002 A 1QJ/SD04.30 2002 A 1QJ/SD04.17 2001 A 1QJ/SD04.06 2001 A 1QJ/SD04.08 2001 A 1生产车间牛凯

6、生产车间牛凯生产车间牛凯生产车间牛凯生产车间牛凯生产车间牛凯生产车间牛凯生产车间牛凯生产车间牛凯生产车间牛凯生产车间牛凯质量部杜海龙质量部杜海龙质量部杜海龙质量部杜海龙质量部杜海龙2产品处方甲磺酸酚妥拉明0.4kg淀粉1.68kg乳糖2kg日落黄色锭4.9g日落黄 -600.81g硬脂酸镁8.2g压成 1万片3 生产工艺流程备料称量配料混合制粒整粒压片内包外装3.1 甲磺酸酚妥拉明片工艺验证环境监测（附件1）4 验证目的按照甲磺酸酚妥拉明片生产工艺及各岗位标准操作规程操作，考查生产工艺的重现性和可靠性，确保按制订的生产工艺生产出的产品达到质量要求5 生产工艺过程介绍5.1 过筛（附件 2）将经

7、过检查核对后的辅料送入过筛、粉碎间，过80 目筛，5.2 称量配料（附件 3）开电子台秤开关。在原辅料暂存间内核对原辅料品名、入库编号、批号并记录。依据生产指令依次领取物料到称量室称量，并做好称量记录。 将称量好的物料移入总混间， 将称量后剩余的物料填写物料卡退回原辅料暂存间。称量完毕后关闭电子台秤电源。5.3 制粒（附件 4）将配好的原料、内加辅料过80 目筛混合 8 遍至均匀，然后加入适量过筛后的热色素溶液（日落黄 -60 、日落黄色锭按处方量称量后加入适量的热纯化水，不断搅拌使色素溶解）制得适宜软才。将制得的软才过 40 目筛 3 遍，使得所制颗粒色泽均匀，然后过20 目筛制粒。将所制颗

8、粒置于烘箱中于51干燥约 2 小时。（注意干燥过程中要不断的翻腾物料以防干燥后颗粒色泽不均匀）将干燥后的颗粒过18 目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀，交中转站。5.4 压片（附件 5）安装三角形异型冲模。从中间站领取颗粒。核对品名、批号、重量、日期。手动ZP19 型旋转式压片机试运行，无异常后加入物料，调节片重至合格 , 不合格品回收。 质检员取样检测，检查硬度合格、 重量差异应在±3.0%之间。启动ZP19型旋转式压片机每隔15 分钟称量片重（10片）。同时筛片，筛出的细粉回收。压片接近结束（药粉不足料斗体积1/3时），随时调整填充量。当料斗中无剩余料时，收集尾料，关机。将素

9、片填写物料卡移入中间站。5.5 内包（附件 6）到内包材暂存间领取铝箔。从中间站领取待包品，核对其品名、批号、数量、待包品重量。在加料斗中加入中间产品， 包装过程中随时补加，启动平板式铝塑包装机进行铝塑包装， 调慢运行速度，检查批号的位置、铝塑成品网纹 、 铝塑压合、冲切等均符合要求后，调快运行至适宜的速度， 以不影响产品质量为宜。将废片称重，填写物料卡送入中间站。6、验证结果：岗位批号070503过筛070506070807070503配料称量070506070807验证项目要求环境监测30 万级岗位操作符合要求环境监测30 万级岗位操作符合要求环境监测30 万级岗位操作符合要求环境监测30

10、 万级设备及工艺与设定条件相符产品质量符合工艺设定的质量环境监测30 万级设备及工艺与设定条件相符产品质量符合工艺设定的质量环境监测30 万级设备及工艺与设定条件相符产品质量符合工艺设定的质量结果合格不合格符合不符合合格不合格符合不符合合格不合格符合不符合合格不合格相符不相符符合不符合合格不合格相符不相符符合不符合合格不合格相符不相符符合不符合070503总混070506070807070503制粒070506070807070503压片070506环境监测30 万级设备及工艺与设定条件相符产品质量符合工艺设定的质量环境监测30 万级设备及工艺与设定条件相符产品质量符合工艺设定的质量环境监测3

11、0 万级设备及工艺与设定条件相符产品质量符合工艺设定的质量环境监测30 万级设备及工艺与设定条件相符产品质量符合工艺设定的质量环境监测30 万级设备及工艺与设定条件相符产品质量符合工艺设定的质量环境监测30 万级设备及工艺与设定条件相符产品质量符合工艺设定的质量环境监测30 万级设备及工艺与设定条件相符产品质量符合工艺设定的质量环境监测30 万级设备及工艺与设定条件相符产品质量符合工艺设定的质量合格不合格相符不相符符合不符合合格不合格相符不相符符合不符合合格不合格相符不相符符合不符合合格不合格相符不相符符合不符合合格不合格相符不相符符合不符合合格不合格相符不相符符合不符合合格不合格相符不相符符

12、合不符合合格不合格相符不相符符合不符合环境监测30 万级合格不合格070807设备及工艺与设定条件相符相符不相符产品质量符合工艺设定的质量符合不符合环境监测30 万级合格不合格070503设备及工艺与设定条件相符相符不相符产品质量符合工艺设定的质量符合不符合环境监测30 万级合格不合格内包070506设备及工艺与设定条件相符相符不相符产品质量符合工艺设定的质量符合不符合环境监测30 万级合格不合格070807设备及工艺与设定条件相符相符不相符产品质量符合工艺设定的质量符合不符合7、QC将工艺验证生产的三批产品按照甲磺酸酚妥拉明片成品质量标准和成品检验标准操作规程进行检验。（附三批成品检验报告单

13、）。8. 再验证结果评价及建议验证结束，通过对验证结果的分析，做出验证结论。并对验证结果的评审作出以下评价：8.1验证测试项目是否有遗漏？8.2验证实施过程中对验证方案有无修改？8.3验证记录是否完整？8.4验证试验结果是否符合标准要求？有无偏差？是否需要进一步做补充试验？8.5生产工艺是否稳定？按此工艺生产能否得到质量均一、稳定的产品？8.6是否需改进设备、生产条件、操作步骤？8.7生产过程中有无需要增加的检测、控制项目？评价人：日 期：9. 再验证周期每年验证一次、在生产工艺、设备、原材料等因素变动，有可能涉及产品质量或工艺发生重大变更时需要再验证10. 工艺验证报告及验证证书再验证过程及

14、记录1、原辅料来源及环境监测记录1.1 原辅料来源及批号记录名称070503070506070807甲磺酸酚妥拉明淀粉乳糖硬脂酸镁检查人：复核人：日期：1.2 环境监测记录品名：甲磺酸酚妥拉明片监测区域：固体剂型车间洁净区规格： 40mg洁净级别： 30 万级项目标准监测 结果温度（）1826合格不合格相对湿度（%）2030合格不合格压差（ Pa）洁净区与室外压差 1010Pa 10Pa相邻不同级别房间的静压差 5Pa5Pa 5Pa结论：生产区域环境条件是否符合GMP要求？ 是否操作人：复核人：日期：2 生产工艺过程介绍（附批生产记录）2.1 过筛生产前，由岗位负责人及质量检验员对该岗位进行全

15、面检查，是否有上批清场合格证，容器具是否齐全并已清洁, 计量器具是否清洁，生产设备是否清洁完好，确认合格后，开始生产 .将经过检查核对后的辅料送入过筛间，将辅料过80 目振荡筛，过筛检查记录产品名称：甲磺酸酚妥拉明片序号070503070506070807物料名称过筛过程过筛过程过筛过程1淀粉合格不合格合格不合格合格不合格2乳糖合格不合格合格不合格合格不合格记录人签字：复核人签字：2.1.4结果评价当过筛岗位生产环境符合 GMP要求时，在设备及工艺件满足设定生产条件情况下，质量是否符合工艺设定的对此中间产品的质量要求？ 是 否评价人：日期：2.2 配料称量配料称量前检查：由岗位负责人及质量监督

16、员对该岗位进行全面检查，无与本批无关的指令及记录。无与本批无关的物料。电子台秤洁净并在清洁有效期内。容器具洁净且在清洁有效期内操作：开电子台秤开关。在原辅料暂存间内核对原辅料品名、入库编号、批号并记录。依据生产指令依次领取物料到称量室称量，并做好称量记录。将称量好的物料移入总混室，将称量后剩余的物料填写物料卡退回原辅料暂存间。称量完毕后关闭电子台秤电源。称量检查记录产品名称：甲磺酸酚妥拉明片序号物料名称070503070506070807称量操作过程称量操作过程称量操作过程1甲磺酸酚妥拉明合格不合格合格不合格合格不合格2淀粉合格不合格合格不合格合格不合格3乳糖合格不合格合格不合格合格不合格4硬

17、脂酸镁合格不合格合格不合格合格不合格记录人签字：复核人签字：结果评价当配料称量岗位生产环境符合GMP要求时，在设备及工艺件满足设定生产条件情况下，质量是否符合工艺设定的对此中间产品的质量要求？ 是 否评价人：日期：2.3 制粒：开工前检查：无与本批无关的指令及记录。无与本批无关的物料。制粒所用不锈钢筛、托盘洁净并在清洁有效期内。容器具洁净且在清洁有效期内制粒：按处方量取处理好的原料、内加辅料过80 目筛混合 8 遍至均匀，然后加入适量过筛后的热色素溶液（日落黄 -60 、铝色锭按处方量称量后加入适量的热纯化水，不断搅拌使色素溶解）制得适宜软才。将制得的软才过40 目筛 3 遍，使得所制颗粒色泽

18、均匀，然后过20 目筛制粒。将所制颗粒置于烘箱中于51干燥约 2 小时。（注意干燥过程中要不断的翻腾物料以防干燥后颗粒色泽不均匀）将干燥后的颗粒过18 目筛整粒，加入处方量的硬脂酸镁混合均匀。将制好的颗粒交中转站。制粒检查记录项目标准监测 结果颗粒颜色颗粒色泽均匀合格不合格颗粒大小通过 18 目筛，流动性良好合格不合格操作人签字：复核人签字：结果评价当制粒岗位生产环境符合 GMP要求时，在设备及工艺件满足设定生产条件情况下，质量是否符合工艺设定的对此中间产品的质量要求？ 是 否评价人：2.5 压片日期：开工前检查：无与本批无关的指令及记录。无与本批无关的物料。 ZP19型旋转式高速压片机， D

19、L-320 吸尘器内、外部洁净并在清洁有效期内。容器具洁净且在清洁有效期内。上、下冲模完好无损、洁净。操作：安装三角形异型冲模。从中间站领取颗粒。核对品名、批号、重量、日期。开启吸尘器，手动 ZP19 型旋转式压片机试运行，无异常后加入物料，调节片重至合格 , 不合格品回收。质检员取样检测，检查硬度合格、重量差异应在± 4.5%之间。启动 ZP19型旋转式压片机每隔 15 分钟称量片重（ 10 片）。同时进行筛片， 筛出的细粉回收。 压片接近结束（药粉不足料斗体积 1/3 时），随时调整填充量。当料斗中无剩余料时，收集尾料，关机。将素片填写物料卡移入中间站。压片检查记录产品名称：甲磺

20、酸酚妥拉明片批号：项目标准监测 结果外观无麻面、掉盖、松片、裂片合格不合格片重差异±5%合格不合格溶出度90%合格不合格含量90.0%-110.0%合格不合格操作人签字：复核人签字：产品名称：甲磺酸酚妥拉明片批号：项目标准监测 结果外观无麻面、掉盖、松片、裂片合格不合格片重差异±5%合格不合格溶出度80%合格不合格含量90.0%-110.0%合格不合格操作人签字：复核人签字：产品名称：甲磺酸酚妥拉明片批号：项目标准监测 结果外观无麻面、掉盖、松片、裂片合格不合格片重差异±5%合格不合格溶出度80%合格不合格含量90.0%-110.0%合格不合格操作人签字：复核人签

21、字：2.5.4 结果评价当压片岗位生产环境符合 GMP要求时，在设备及工艺件满足设定生产条件情况下，质量是否符合工艺设定的对此中间产品的质量要求？ 是 否评价人：日期：2.6 内包（附件 6）生产前准备：无与本批无关的指令及记录。无与本批无关的物料。检查平板式铝塑包装机洁净，并在清洁有效期内。容器具已清洁、并在效期内到内包材暂存间领取铝箔。从中间站领取待包品，核对其品名、批号、数量、待包品重量。在加料斗中加入中间产品，包装过程中随时补加，启动平板式铝塑包装机进行铝塑包装，调慢运行速度，检查批号的位置、铝塑成品网纹 、 铝塑压合、冲切等均符合要求后，调快运行至适宜的速度 ， 以不影响产品质量为宜

22、。将废片称重，填写物料卡送入中间站。内包装密封性检查记录产品名称：甲磺酸酚妥拉明片序号取样时间0705030705060708071合格不合格合格不合格合格不合格2合格不合格合格不合格合格不合格3合格不合格合格不合格合格不合格4合格不合格合格不合格合格不合格5合格不合格合格不合格合格不合格6合格不合格合格不合格合格不合格7合格不合格合格不合格合格不合格8合格不合格合格不合格合格不合格9合格不合格合格不合格合格不合格10合格不合格合格不合格合格不合格记录人签字：复核人签字：2.6.4结果评价当内包装岗位生产环境符合 GMP要求时，在设备及工艺条件满足设定生产条件情况下，质量是否符合工艺设定的对此

23、中间产品的质量要求？ 是 否评价人：日期：3、验证结果：岗位批号验证项目要求结果环境监测30 万级合格不合格070503岗位操作符合要求符合不符合过筛配料总混制粒070506070807070503070506070807070503070506070807070503070506环境监测30 万级岗位操作符合要求环境监测30 万级岗位操作符合要求环境监测30 万级设备及工艺与设定条件相符产品质量符合工艺设定的质量环境监测30 万级设备及工艺与设定条件相符产品质量符合工艺设定的质量环境监测30 万级设备及工艺与设定条件相符产品质量符合工艺设定的质量环境监测30 万级设备及工艺与设定条件相符产品

24、质量符合工艺设定的质量环境监测30 万级设备及工艺与设定条件相符产品质量符合工艺设定的质量环境监测30 万级设备及工艺与设定条件相符产品质量符合工艺设定的质量环境监测30 万级设备及工艺与设定条件相符产品质量符合工艺设定的质量环境监测30 万级合格不合格符合不符合合格不合格符合不符合合格不合格相符不相符符合不符合合格不合格相符不相符符合不符合合格不合格相符不相符符合不符合合格不合格相符不相符符合不符合合格不合格相符不相符符合不符合合格不合格相符不相符符合不符合合格不合格相符不相符符合不符合合格不合格070807070503压片070506070807070503内包070506070807设备

25、及工艺与设定条件相符产品质量符合工艺设定的质量环境监测30 万级设备及工艺与设定条件相符产品质量符合工艺设定的质量环境监测30 万级设备及工艺与设定条件相符产品质量符合工艺设定的质量环境监测30 万级设备及工艺与设定条件相符产品质量符合工艺设定的质量环境监测30 万级设备及工艺与设定条件相符产品质量符合工艺设定的质量环境监测30 万级设备及工艺与设定条件相符产品质量符合工艺设定的质量环境监测30 万级设备及工艺与设定条件相符产品质量符合工艺设定的质量环境监测30 万级设备及工艺与设定条件相符产品质量符合工艺设定的质量相符不相符符合不符合合格不合格相符不相符符合不符合合格不合格相符不相符符合不符合合格不合格相符不相符符合不符合合格不合格相符不相符符合不符合合格不合格相符不相符符合不符合合格不合格相符不相符符合不符合合格不合格相符不相符符合不符合4、QC将工艺验证生产的三批产品按照甲磺酸酚妥拉明片成品质量标准和成品检验标准操作规程进行检验。（附三批成品检验报告单）。5、 验证结果评价及建议验证结束，通过对验证结果的分析，做出验证结论。并对验证结果的评审作出以下评价：5.1验证测试项目没有遗漏。5.2验证实施过程中对验证方案无修改。5.3验证记录完