氯霉素工艺验证方案

1、2009年氯霉素工艺验证编号：STP-YZ-Y005-022009年氯 霉 素 工 艺 验 证 方 案南 京 白 敬 宇 制 药 有 限 责 任 公 司方案起草起草人签名日期原料事业部 曹宝龙方案审核审核人签名日期原料事业部技术 朱军国际注册经理 邢亚菲方案批准批准人签名批准日期原料事业部生产 仇爱友质量总监 白坚目 录1. 目的2. 范围3. 验证的产品4. 验证地点5. 责任分工6. 设备7. 验证8. 取样计划及可接受标准 9.验证结果10.附加研究11. 最终评价与结论12. 再验证条件及周期13.附录:检验原始数据1. 目的氯霉素原料药成品工艺原设计能力每月最大产量35吨，由于工艺技

2、术人员的努力，这几年该产品质量越来越好，市场份额也随之不断扩大，为了满足市场需求，同时也为了降低制造成本，决定对设备进行调整，氯霉素增加一台二氯乙酰化釜1500L、二氯乙酰化釜700L变更为1500L、2台1000L水析釜变2000L，增加2台2000L冷冻釜，增加1台冷凝器，1台吊带式离心机换成4台SB-800离心机，增加1台200L不锈钢纯化水罐，增加1台沸腾干燥机，甲醇300L计量罐变更为750L,增加2个地缸4000L，母液回收增加1台1500L反应釜，这样每月最大产量增加到60吨。另外考虑到成本因素以及发展循环经济，成本不断降低为原则。在不降低氯霉素成品质量的前提下回收氨基二醇，这样

3、能降低成本。此次验证主要对设备扩大后的生产过程中及对回收的氨基二醇可能影响产品最终质量的各种生产工艺变化的因素，确认生产工艺、工艺质量控制点、确认验证质量标准。2.范围本次验证的工序: 氯霉素二氯乙酰化、 水析、离心过滤、干燥、过筛、混合、粉碎、包装，以及氨基二醇回收工序。3.验证的产品原料药氯霉素4.验证地点氯霉素生产合成区、洁净区5.责任分工5.1验证人员职责分工姓 名部 门职 务职责分工杨倬英质量管理部总 监组织验证，批准验证方案和验证报告李晔质量管理部QC经理对本品涉及的标准、方法进行确认，组织人员按方案取样检验邢亚飞质量管理部国际注册经理对验证方案和验证报告进行形式审核朱世琴质量管理

4、部QA对验证活动进行监控、指导朱军原料事业部技术总监对验证活动进行指导，审核验证方案和验证报告谢后奇原料事业部设备总监组织人员对涉及的厂房、设备、公用设施进行确认和跟踪监控仇爱友原料事业部生产总监组织人员按验证方案进行生产吕重阳原料事业部生产经理按照验证方案安排生产曹宝龙原料事业部工艺经理起草验证方案和报告，韩为柱原料事业部生产工序组长验证的现场实施，并对参加验证操作人员进行培训，验证数据和报告的整理汇总王平原料事业部生产工序组长验证的现场实施，并对参加验证操作人员进行培训，验证数据和报告的整理汇总5. 2验证小组职责制定验证方案，参与验证全过程，并对主要工艺、和质量控制点把关，做好数据收集，

5、保证数据完整，验证文档管理。把好检验关，对验证产品留样，做好稳定性实验和加速留样考察。6.验证所用设备： 序号设备名称设备编号设备数量设备型号1二氯乙酰化釜21500L2压滤器13水析釜22000L4水析冷冻釜22000L5回收离心机4SS-8006沸腾干燥机1FG-2007成品离心机4SB-8009料斗混合机1HZD-100011电子台秤1JPC75kg24一中釜11000L25二中釜11000L26亚胺釜11000L7.验证：7.1验证前确认：本验证必须在空气净化系统、纯化水制备系统、设备系统、设备清洗验证完成确认合格后进行。7.1.1氯霉素工艺验证 氯霉素岗位标准操作规程 氯霉素生产线设

6、备清洗验证。所用原辅料符合内控标准。检查确认人： 确认日期:7.1.2检验仪器的确认仪器名称仪器编号最近校正日期结论有效期至熔点仪快速水份测定仪分析天平气相色谱仪酸度计液相分析仪检查确认人： 确认日期:生产日期 验证精品批号验证成品批号7.2验证批号:7.3验证批号使用的原料:原料名称物料代码检查项目质量标准精制左旋氨基物(STP-ZL-Y014-03)301004901外 观微黄色无定形结晶性粉末要给出相应的质量标准号熔 点160含 量96水 份0.3比旋度28.33°铁 盐20ppm炽灼残渣0.3二氯乙酸甲酯(STP-ZL-Y004-03)301004601外 观无色透明液体水

7、份0.2含 量一氯乙酸甲酯1二氯乙酸甲酯98三氯乙酸甲酯0.2活性炭（702型）(STP-ZL-Y017-03)301002901外 观黑色细微粉末氯化物250ppm脱色力12ml氢氧化钠（片碱）(STP-ZL-Y011-03)301003201外 观白色干燥薄片含 量96苯甲醛(STP-ZL-Y012-03)301004401外 观无色透明液体，具有杏仁香味含 量96甲醇(STP-ZL-Y013-03)301007401外 观无色透明液体沸 距收集6466馏份98.8水 份0.2澄明度加两倍体积蒸馏水混合后应澄明盐酸(STP-ZL-Y006-03)301007301外 观无色或微黄色发烟澄明

8、液体含 量317.3.2原料质量验证批号原料名称原料批号原料熔点()含量 7.4 验证内容 氯霉素增加一台二氯乙酰化釜1500L、二氯乙酰化釜700L变更为1500L、2台1000L水析釜变2000L，增加2台2000L冷冻釜，增加1台冷凝器，1台吊带式离心机换成4台SB-800离心机，增加1台200L不锈钢纯化水罐，增加1台沸腾干燥机，甲醇300L计量罐变更为750L,增加2个地缸4000L，母液回收增加1台1500L反应釜，这样每月最大产量35吨增加到60吨，回收的氨基二醇的使用不影响产品最终质量。本次验证须增加检测项目，具体如下:7.4.1本次验证须增加检测项目，具体如下7.4.1.1小

9、试研究(酰化反应温度验证范围加大)7.4.1.2酰化反应终点判断(转化率)、杂质分布(三批附图并注明检测方式)7.4.1.3离心机要进行效率验证7.4.1.4干燥时间验证，分段取样检测7.4.1.5混合均一性验证(粒度、晶形分布图表)7.4.1.6回收精左杂质分布7.4.2 工艺简图及物料平衡 精制左旋氨基物，甲醇 二氯乙酸甲酯 活性炭二氯乙酰化反应压滤 炭渣 水析 纯化水 甩滤成品母液回收干燥薄膜浓缩过筛NaOH亚胺回收苯甲醛缺少混合均匀性的验证甩滤得亚胺物混合投料 水,HCl,C中和包装NaOH甩滤料液中和NaOH甩滤回收精左干燥要有反应方程式及每步收率计算？物料平衡：二氯乙酰化反应分子量

10、：分子量： 氨基物：212.21 二氯乙酸甲酯：142.98 甲醇 氯霉素：300.7（收率93）总收率计算公式：7.4.3关键工艺参数工艺步骤编号关键工艺参数描述关键参数限度目标控制值验证范围应比控制范围大关键参数要画分布图监控控制原因1二氯乙酰化投料配比±0精制左旋氨基物：二氯乙酸甲酯：甲醇= 1：0.752：1.3888 产品外观2二氯乙酰化反应温度65-67（）65-67（）产品熔点3一次水析结晶釜内温度52-54（）52-54（）产品质量4加水的流速12-14L/M12-14L/M产品的晶形5二次水析结晶釜内温度48-50（）48-50（）产品质量6加水的流速10L/M10

11、L/M产品的晶形7精品离心温度5-8（）5-8（）产品收率7.4.4验证操作7.4.4.1本次验证工艺配方二氯乙酰化反应投料量及配料比原料名称物料代码化学名投料量重量比精制左旋氨基物301004901DL- 1-对硝基苯基-2-氨基-1，3-丙二醇350 kg +10 kg（回收）1二氯乙酸甲酯301004601271kg0.752甲醇301007401397 kg (500L)1.09纯化水1440kg4活性炭（702型）3010029015kg0.01387.4.4.2工艺操作过程将甲醇500L, 二氯乙酸甲脂271kg,计量后加入干燥的反应釜中，搅拌下加精制左旋氨基物360kg，加热升温

12、至45关汽阀，自然升温至6567回流反应1小时。无终点判定？至少验证时要验证反应转化率，及杂质分布7.4.4.2.1保温结束，压滤至预热的水析釜中，滤液确认无析出时分二次加纯化水进行一次水析（加水约570L）水析后反应釜内温度为52-54 ，二次（加水约870L）水析，水析后反应釜内温度为48-50。7.4.4.2.2用水汽和循环水依次降温，降温至35，保温养晶15分钟，抽滤到冷冻釜，冷冻降温至5-8，保温半小时， 甩滤（滤饼用5纯化水冲洗两次，每次60L左右，滤液进地缸待浓缩回收），将出机的潮品称重1. 离心机要进行效率验证，一般离心后每一机湿料至少取一个样品，测定色谱纯度等项目，以证明每机

13、离心滤饼中的残留溶剂、有机物杂质、无机物杂质、固体悬浮物等是否达到标准要求后倒入干燥料斗,沸腾干燥设定进风温度85,频率40,抖袋120秒三次,干燥时间40分钟，干燥中水份指标的演变过程验证，确定最佳干燥时间冷却降温到25，用固定提升料斗整粒机，整粒过筛，要验证杂质组成，晶型及粒度分布最后经总混机混合20分钟后，入桶，取样，送检，称重，包装。7.4.4.2.3成品母液回收：母液不套用？7.4.4.2.4常用薄膜浓缩器打开转子流量器的控制阀门，使母液的流量控制在400-600 升/小时，用0.020.04MPa 蒸汽加热。浓缩终点，用比重控制？7.4.4.2.5浓缩后的母液，用真空泵抽至亚胺反应

14、釜，加碱调pH=10-12，冷冻降温，降温至5-10加苯甲醛8kg，搅拌10-14小时后离心过滤，得亚胺物。7.4.4.2.6将亚胺物投入到一中釜，加饮用水量约为投料量干重的4倍，升温加盐酸调pH=1，减压蒸馏至釜内无苯甲醛为止。降温至65加活性炭10kg，保温30分钟，加液碱中和调终点判断都要写明检测方式并有相应的记录支持pH=7.5-8.5，复测后离心过滤。7.4.4.2.7料液抽入二中釜在45时加碱，使酚酞指示剂成粉红色，复测后降温至35离心过滤，干燥，取样，化验，装袋，得回收精制左旋氨基物要检测含量及杂质分布。8.取样计划及可接受标准缺一偏差处理记录表8.1取样计划:详细记录验证品种，

15、所涉及的原辅料、包材、中间体、成品及验证内容所列的验证项目取样情况。除常规取样外增加加速试验、高温试验的取样，按药典规定留样数量取样应该用表格详细说明取样位置及取样时间及取样量及检测指标，8.1.1取样计划表格日期名称取样批号取样量取样人岗位检测项目8.1.2取样规定:按成品批号每桶取样，回收到的氨基二醇每桶取样，其它也应每桶(或袋)取样达到内控原料标准。8.2内控标准原料原料名称检查项目质量标准精制左旋氨基物外 观微黄色无定形结晶性粉末熔 点160含 量96水 份0.3比旋度28.33°铁 盐20ppm炽灼残渣0.3回收精制左旋氨基物外 观黄色无定性结晶性粉末熔 点155水 份0.

16、5%铁 盐150ppm比旋度27.14°不溶物(新增)0.5%成品质量标准:检验项目法定标准内控标准性 状本品为白色至灰白色或黄白色细微结晶性粉末或细小针状或长片状结晶粉末；在甲醇、乙醇、丙酮或丙二醇中易溶，在水中微溶。熔 点149 153比旋度+18.5° +21.5°+18.5° +20.0°鉴 别、均呈正反应检查酸碱度pH： 4.57.55.07.5干燥失重0.5%0.4%炽灼残渣0.1%含量测定98.0102.0%98.5102.0%检验项目检验标准微生物限度应符合规定8.2.3氯霉素成品检验标准:中国药典20059.验证结果9.1小试

17、研究(酰化反应温度验证范围加大)序号投料量(克)反应温度得量熔点含量120063-65185220065-67187320067-69185结论 检验人： 日期： 复核人： 日期： 9.2酰化反应终点判断:9.2.1转化率验证批号转化率9.2.2杂质分布(三批附图并注明检测方式)附录结论 检验人： 日期： 复核人： 日期： 9.3离心机要进行效率验证批号离心机次残留溶剂有机物无机物水份结论 检验人： 日期： 复核人： 日期： 9.4干燥时间分段取样检测批号温度时间水份%852040508525405585304050结论 检验人： 日期： 复核人： 日期： 9.5混合均一性验证批号混合时间熔点

18、含量外观溶解比色102030152025182022结论 检验人： 日期： 复核人： 日期： 9.6过筛后晶形、粒度分布9.6.1粒度分布（1）、本公司氯霉素产品有普粉，一次微粉，二次微粉三种。现将粒度分布情况介绍如下： 普粉粒度分布：在841m420m约占20% 在420m150m约占50% 在150m58m约占30%（2）、本公司生产的氯霉素连续三批产品粒度分布表及粒度分布图筛号目数筛孔内径m通过百分比（%）批号批号批号1208412305903404204503555603006801807100150812012591401001016085111808012200751325058注：检测方法为筛分法，检测仪器为中国药典标准筛。补充分布图，附录一次微粉（批号）加工后粒度分布图补充分布图附录二次微粉（批号）加工后粒度分布补充分布图附录9.6.2晶形分布(电子显微扫描附图三