原发纵膈大B细胞淋巴瘤的诊断治疗策略-PMA

1、原发纵膈大原发纵膈大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤的诊断和治疗策略的诊断和治疗策略华中科技大学同济医学院附属同济医院血液科 孟力.声明声明本幻灯片代表个人观点。处方请参考国家食品药品监督管理总局批准的药物说明书。.目录目录 PMBCL的背景和疾病特征 PMBCL的诊断和鉴别诊断 PMBCL的治疗方法 美罗华前时代PMBCL的治疗选择 美罗华时代PMBCL的治疗选择 ASCT在PMBCL治疗中的地位 局部巩固放疗在PMBCL治疗中的地位 治疗后残留病灶的随访：PET-CT PMBCL是否需要中枢预防.原发纵膈大原发纵膈大B细胞淋巴瘤背景细胞淋巴瘤背景原发纵膈大B细胞淋巴瘤(PMBCL)是淋巴瘤中相对独立

2、的独立的病理类型病理类型，占所有淋巴瘤的3%。PMBCL进展迅速，可能出现局部压迫症状：如呼吸困难、咳嗽、吞咽困难和上腔静脉阻塞综合征。Peter W.M. Johnson and Andrew J. Davies. Hematology 2008. Primary Mediastinal B-Cell Lymphoma.Elaine S. Jaffe. Hematology 2009. The 2008 WHO classification of lymphomas: implications for clinical practice and translational research.

3、PMLBCL-特征特征独立亚型：独立亚型： 最早于最早于19811981年提出年提出 19941994年年REALREAL 20082008年年WHOWHO，DLBCLDLBCL的独立亚型的独立亚型发病率：发病率： NHL 3%NHL 3% DLBCL 6%-13%DLBCL 6%-13%发病年龄发病年龄: 30-40岁青年，女男岁青年，女男临床特征：临床特征： 前上纵膈大肿块前上纵膈大肿块 肺、胸壁、胸膜肺、胸壁、胸膜 胸腔、心包积液胸腔、心包积液 上腔静脉综合征上腔静脉综合征 结外：肾、肾上腺、卵巢、肝（结外：肾、肾上腺、卵巢、肝（5%5%） 骨髓侵犯少见骨髓侵犯少见 初诊初诊 I-III

4、-II期为主期为主.目录目录 PMBCL的背景和疾病特征 PMBCL的诊断和鉴别诊断 PMBCL的治疗方法 美罗华前时代PMBCL的治疗选择 美罗华时代PMBCL的治疗选择 ASCT在PMBCL治疗中的地位 局部巩固放疗在PMBCL治疗中的地位 治疗后残留病灶的随访：PET-CT PMBCL是否需要中枢预防.CD20PAX5H&EPMLBCL-病理特征病理特征 PMBCL的诊断需要依据组织病理学、免疫表 型、遗传学和临床特征 组织形态： 多核淋巴细胞，弥漫生长 纤维组织增生，将肿瘤组织分隔成形成结节结节 瘤细胞中等偏大，胞质丰富，核不规则，可见R-S 样细胞 免疫表型： 膜表面和细胞质免疫球蛋

5、白表达缺失免疫球蛋白表达缺失 CD19，CD20，CD22，CD79a阳性 CD30普遍表达（普遍表达（80%），但为弱阳性），但为弱阳性 MUM1，BCL2，CD23，BCL6常阳性 CD10很少表达 转录因子PAX5、OCT2、PU.1表达Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014. .PMLBCL-病理特征病理特征Steidl C, et al. Blood 2011;118(10):2659-

6、2669. .PMLBCL-临床表现临床表现PMBCL的临床特点为快速生长的前纵隔大肿块（常前纵隔大肿块（常 10cm）,并且在局部产生压迫作用，出现呼吸困难、 咳嗽、吞咽困难、上腔静脉阻塞50%的患者有症状并且有上腔静脉综合征，颈部静脉 扩张，面部水肿，结膜肿胀的迹象，并且偶尔手臂水肿80%患者诊断时为I-II期，侵犯肺、胸膜、胸壁、心包特征特征PMBCLDLBCLCHLMGZL女性/男性比例2:11:11:11:2中位年龄35552835I-II分期70-80%30%55%70-80%纵膈全部20%80%全部结外部位不常见常见不常见不常见骨髓2%10-15%3%3%LDH升高70-80%5

7、0%罕见70-80%B症状20%50%40%40%包块70-80%10-15%50%70-80%Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.遗传学：遗传学：体细胞突变体细胞突变+9p24/+9p24/JAK2JAK2（-75%-75%）+2p25/+2p25/RELREL（- 50%- 50%）NF-KBNF-KB（抑制凋亡）（抑制凋亡），+Xq24-26+Xq24-26MALMAL（70%70%）（

8、胸腺髓质）（胸腺髓质B B细胞）细胞）FIG1 FIG1 （IL-4IL-4诱导基因）诱导基因）SOCS1SOCS1PMLBCL-分子遗传学特分子遗传学特征征.PMLBCL-分子遗传学特分子遗传学特征征Dunleavy K, et al. Oncology (Williston Park) 2014;28(4):326-334. PMBCL具有独特具有独特的分子生物学特征的分子生物学特征 .PMLBCL-分子遗传学特分子遗传学特征征Dunleavy K, et al. Oncology (Williston Park) 2014;28(4):326-334.PMLBCL-分子遗传学特分子遗传学

9、特征征Rosenwald A, et al. J Exp Med 2003;198(6):851-862. PMBCL的分子生物学特征更多地与的分子生物学特征更多地与NScHL基因表达有重叠，具有相同的关键信号基因表达有重叠，具有相同的关键信号转导通路，即转导通路，即 JAK-STAT通路和通路和 NF-kB 通路通路 .PMLBCL的鉴别诊断的鉴别诊断Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014. 鉴

10、别诊断主要包括经典型霍奇金淋巴瘤（CHL）,纵膈灰区淋巴瘤（MGZL）等DLBCL亚型.PMLBCL遗传学异常遗传学异常Steidl C, et al. Blood 2011;118(10):2659-2669. .PMLBCL的的PDL(9p24.1)异常异常Green MR, et al. Blood. 2010;116(17):3268-3277.PMLBCL的的PDL(9p24.1)异常异常Twa DDW, et al. Blood. 2014;123(13):2062-2065. .PMLBCL的的PDL(9p24.1)异常异常Green MR, et al. Blood. 2010

11、;116(17):3268-3277 .PMLBCL的诊断、分期及预后因素的诊断、分期及预后因素Johnson P, et al. Primary Mediastinal Large B-Cell Lymphoma. In: Dreyling M, Williams ME, editors. Rare Lymphomas. 2014.PMBCL的预后：的预后：British Columbia经验经验OSPFSPMBCLPMBCLDLBCLDLBCLPMBCL患者的患者的OS和和PFS优于普通优于普通DLBCLSavage KJ. Annals of Oncology. 2006; 17: 12

12、3130. .ESMO指南对指南对PMBCL治疗的推荐治疗的推荐 原发纵膈大B细胞淋巴瘤的治疗较为特殊。 R-CHOP 21并不是确定的标准治疗选择，放疗也存在争议Tilly H, et al. Annals of Oncology. 2012; 23 (Supplement 7): vii78vii82.NCCN对对PMBCL的治疗推荐的治疗推荐Tilly H, et al. Annals of Oncology. 2012; 23 (Supplement 7): vii78vii82.目录目录 PMBCL的背景和疾病特征 PMBCL的诊断和鉴别诊断 PMBCL的治疗方法 美罗华前时代PMB

13、CL的治疗选择 美罗华时代PMBCL的治疗选择 ASCT在PMBCL治疗中的地位 局部巩固放疗在PMBCL治疗中的地位 治疗后残留病灶的随访：PET-CT PMBCL是否需要中枢预防.美罗华前时代美罗华前时代更强的化疗方案联合放疗是主要治疗手段更强的化疗方案联合放疗是主要治疗手段Todeschini G, et al. Br J Cancer 2004;90(2):372-376. Zinzani PL, et al. Haematologica 2002; 87(12):125864.强烈化疗显示了生存优势，强烈化疗显示了生存优势，OS率达到率达到80%左右，远优于左右，远优于CHOP方案方

14、案.多项研究表明：更强化疗方案多项研究表明：更强化疗方案放放疗有效治疗疗有效治疗PMBCLZinzani PL, Piccaluga PP. Curr Oncol Rep 2011; 13(5):407-15.放疗联合化疗提高放疗联合化疗提高CR率，改善生存率，改善生存Mazzarotto R, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68(3):823-9. Zhu YJ, et al. Int J Hematol 2011; 94(2):178-84. .自体干细胞移植显著提高患者自体干细胞移植显著提高患者CR率率Rodrguez J, et a

15、l. Hematol Oncol 2008; 26(3):171-8. Cairoli R, et al. Bone Marrow Transplant 2002; 29(6):473-7. .CHOP-21RT vs R-CHOP-21RT韩国韩国PMBCL患者患者Ahn HK, et al. Int J Hematol 2010; 91(3):456-63. .R-CHOP治疗有高危因素的患者预治疗有高危因素的患者预后不理想后不理想Aoki T, et al. Haematologica. 2014 Sep 12. .利妥昔单抗时代，需要进一步衡量放疗的疗效与安全性.放疗在（放疗在（R）C

16、HOP-21治疗中的作治疗中的作用用Vassilakopoulos TP, et al. Oncologist 2012; 17(2):239-49. 希腊的前瞻性前瞻性研究分析了76例R-CHOPRT治疗PMBCL的疗效，并评估放疗对R-CHOP治疗有效的患者的作用 放疗未能显著改善R-CHOP治疗有效的PMBCL患者的FFP和OS .BCCA研究：研究：PET-CT指导放疗指导放疗 加拿大BCCA的一项研究比较R-CHOP后PET-CT指导放疗与常规使用放疗对治疗PMBCL患者的影响 对于2001-2005接受R-CHOP的患者常规使用纵膈放疗(RT组) 2005年后PET被用于化疗后评估

17、(PET组)，PET阴性的患者仅观察，对于阳性的患者给予巩固放疗 Savage KJ, et al. 2012 ASH abstract 303. .BCCA研究：研究：PET-CT指导放疗指导放疗Savage KJ, et al. 2012 ASH abstract 303. .放疗在放疗在PMBCL治疗中是否仍然必要？治疗中是否仍然必要？等待随机研究的结果等待随机研究的结果.Juweid et al, J Clin Oncol. 2007 Feb 10;25(5):571-578. 利妥昔单抗时代，一线治疗还需要自体干细胞移植？.Rodrguez J, et al. Hematol Onc

18、ol 2008; 26(3):171-8. .Poire X, et al. Exper Rev Hematol 2009;2(1):31-6. PET-CT评估疗效.PET-CT对对PMBCL的意义的意义Martelli M, et al. J Clin Oncol 2014;32(17):176975. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guideline) Non-Hodgkins Lymphomas, version 4, 2014. Moskowitz C, et al. 2010 ASH abs 420.IELS

19、G-26研究研究PET评估标准评估标准Martelli M, et al. J Clin Oncol 2014;32(17):176975.化疗免疫治疗完成后化疗免疫治疗完成后PET-CT评估评估Martelli M, et al. J Clin Oncol 2014;32(17):176975.PMBCL中基线功能性中基线功能性18-FDGPET-CT参数的预后价值参数的预后价值Martelli M, et al. J Clin Oncol 2014;32(17):176975.PMBCL是否需要中枢预防是否需要中枢预防ESMO指南指南2012对中枢预防的推荐对中枢预防的推荐1IPI3分（尤其是）结外病变1处LDH高于正常睾丸淋