丹参制剂与抗血小板化药联用现状的思考

1、丹参制剂与抗血小板化药联用现状的思考李春晓河南中医学院第一附属医院，河南郑州 450000内容提要 血栓性疾病严重威胁人类健康，以活血化瘀为治法治则的含丹参类中成药制剂在抗栓治疗中地位显要，现今抗血小板化药的“抵抗”现象与指南推荐的尴尬境地，把抗血小板中药的研究被推上风头浪尖，找出安全有效的抗血小板中药成为研究的重点。随着丹参制剂及其单体和有效成分抗血小板作用实验和临床研究逐渐深入，丹参制剂在血栓性疾病中的治疗地位被肯定。在实际临床使用中，丹参制剂与抗血小板化药联合使用的情况确实普遍存在，对患者的血小板聚集率、凝血功能等可能引起患者出血的安全性风险问题研究缺乏。现今在联合抗血小板化药安全性方面

2、的研究凤毛麟角，故而针对丹参制剂抗血小板作用的研究提出应结合临床实际使用状况，注重药物间相互作用，充分考虑效益风险比。对丹参制剂联用抗血小板化药研究可分别从实验研究和临床研究开展，注重药物间安全性的探讨。可利用药物流行病学的方法为该类特点的联合用药提供方法学手段和评价体系，提高中成药与化学药联合用药安全性。关键词 丹参制剂；抗血小板；联用；现状随着临床药师制度的逐步推行，越来越多的临床药师深入到临床实践活动中，成为临床治疗团队中的一员，参与患者治疗的全过程，发现并解决临床用药中存在的问题。笔者在神经内科实践当中发现具有活血化瘀作用的丹参制剂在临床治疗中占据着重要的地位，以治疗缺血性脑卒中和冠心

3、病为例，在临床实际治疗过程中，除使用抗血小板阿司匹林、氯吡格雷等化药外，通常还联合使用丹参制剂。在我院承担的一项大样本多中心的流行病学研究关于丹红注射液上市后不良反应集中监测中发现在缺血性脑卒中、冠心病住院患者中联合使用阿司匹林或氯吡格雷的病例达36.43%，作为一名临床药师针对该使用现状查阅文献，探究临床联合使用的原因，联合使用后的有效性和安全性。1抗血小板化药的“抵抗”现象与指南推荐的尴尬血栓疾病严重威胁着人类的健康，血栓形成或栓塞是导致心、脑和外周血管事件的最后关键环节，是致死和致残的直接原因。在血栓以及动脉粥样硬化的形成等过程中，血小板粘附、聚集、释放等功能异常起着重要的作用。因此，在

4、血栓性疾病中抗血小板治疗占有十分重要地位。在血栓性疾病中，缺血性脑卒中、冠心病是临床常见的需要抗血小板治疗的疾病。而近10余年来，有较多关于阿司匹林等不良反应或治疗失效的报道，综合各类研究结果表明有5.5-61%人群存在阿司匹林失效1-3,4-30%的缺血性血管疾病患者未能从氯吡格雷抗血小板治疗中获益，即部分患者尽管服用了阿司匹林或氯吡格雷，仍未能避免缺血性血管事件发生3-5。故最近有学者提出阿司匹林“抵抗”和氯吡格雷“抵抗”的概念，抗血小板药物的“抵抗”现象引起了较多的关注。在2010年AHA/ASA缺血性卒中和TIA二级预防指南中对非心源性栓塞的缺血性卒中或TIA抗血小板治疗建议中不常规推

5、荐阿司匹林联用氯吡格雷，对于正在服用阿司匹林的缺血性卒中患者，指出并没有证据显示增加阿司匹林剂量可使患者额外获益，而对于正在服用阿司匹林期间发生脑卒中事件的患者，尽管通常考虑替换抗血小板药物，但目前尚无关于此类病情中单药或联用药物的研究。因此，抗血小板中药的研究被推上风头浪尖，找出安全有效的抗血小板中药成为研究的重点。2丹参制剂在血栓性疾病中的治疗地位被肯定目前具有抗血小板聚集作用的中成药在我国被广泛用于治疗缺血性脑卒中、冠心病有多年，特别是以丹参制剂为主的以活血化瘀为治则治法的中成药占据着重要的地位。越来越多的中医中药治疗被纳入了临床诊治指南中指导临床用药，在2010年的中国急性缺血性脑卒中

6、诊治指南中明确把中医中药治疗纳入推荐范围，可见中医中药治疗在临床地位不容小觑。在Stroke发表的一项系统评价6共纳入191项临床试验，涉及21种中成药共189项临床试验(19180例患者)的Meta分析明确表明21种中成药可以改善神经功能缺损，其中丹参制剂等中成药显示有相对更好的论文和病人数目。另外在针对相关丹参制剂治疗效果的系统评价中得出的结果均是肯定的，其中关于复方丹参注射液治疗脑中风的Meta分析7中提示对脑梗死治疗有一定效果；在针对丹红注射液治疗脑梗死的系统评价8中表明丹红注射液治疗脑梗死的疗效优于目前临床的常用药物；另有两项针对复方丹参滴丸所做的系统评价9-10均表明治疗冠心病安全

7、有效。3丹参制剂及其单体和有效成分抗血小板作用实验和临床研究逐渐深入目前国内针对丹参制剂的复方和单味研究以及有效成分和单体的实验研究11均表明丹参制剂具有较好的抗血小板作用。丹参能有效抑制血小板聚集，降低血液粘稠度，扩张微血管，加快血流速度，增加血流量12，其体内、体外实验13-14均证实丹参可降低血小板的聚集性，防止血小板活化，阻止血栓形成的作用。有学者观察到8种丹参素衍生物15均具有体外抗血小板聚集活性，另外有研究14针对丹参对全血粘度、红细胞和血小板聚集功能的影响得出与华法令相当。在丹参与灯盏花素研究比较下16，得出丹参具有较强的抗血小板活性。丹参制剂从诸多实验和临床研究均证实其具有明显

8、抗血小板聚集作用，复方丹参滴丸也被证实是从多部位、多层面和多靶点地抑制血小板的活化及聚集功能17。丹红注射液也分别从实验研究和临床研究证实具有改善血液流变学、抗血小板聚集的作用，丹红注射液是中药丹参和红花提取的中药制剂，众多研究显示丹参能多层面、多部位、多靶点的抑制血小板聚集，红花具有活血化瘀的疗效且亦可以抑制血小板聚集18-19。4丹参制剂与抗血小板化药联合使用方面实验研究和临床研究现状丹参制剂与抗血小板化药联用的实验研究报道至今为止未检索到，临床研究报道也甚少。有临床研究丹红注射液联合阿司匹林治疗脑梗死疗效确切20,丹红注射液与氯吡格雷联用治疗不稳定型心绞痛患者临床观察中治疗组在临床症状、

9、血流动力学及血小板聚集率改善优于对照组21。在当归、红花与硫酸氢氯吡格雷抗血小板聚集的相互作用的研究中当归、红花能显著增强氯吡格雷抗ADP诱导的大鼠血小板聚集和动一静脉旁路血栓的形成，显著延长出血时间22。复方丹参滴丸干预阿司匹林抵抗的临床试验研究中表明复方丹参滴丸协同阿司匹林对冠心病患者血小板聚集功能的影响优于单独应用阿司匹林，复方丹参滴丸对非冠心病患者的血小板聚集也有明显的降低作用，治疗前后相比差异有统计学意义23。复方丹参滴丸可以增强患者对阿司匹林的敏感性，两药有协同抗血小板作用24。复方丹参滴丸还可以增强患者对氯吡格雷的敏感性，减轻氯吡格雷抵抗，两药有协同抗血小板聚集作用25。5展望以

10、上研究报道说明丹参制剂在血栓性疾病治疗中的效果是肯定的，但也可发现存在的问题。目前研究方向大部分限于丹参制剂本身的实验和临床研究，且只注重研究抗血小板治疗有效性作用，并没有涉及研究药物之间的量效关系，更没有涉及药物间的安全性。目前有专家在2010年天坛国际卒中会议中讲述“卒中治疗中中西医药物联合应用存在的问题”中结合案例提出了中医药治疗脑血管病安全性存在一定问题，并特别指出某些中成药与阿司匹林联合应用的安全性。在临床实际使用中，丹参制剂与抗血小板化药联合使用的情况确实普遍存在，作为医疗团队中的一员需要思考联合使用后对患者的血小板聚集率、凝血功能等可能引起患者出血的安全性风险问题。而现今在联合抗

11、血小板化药安全性方面的研究凤毛麟角，故而针对丹参制剂抗血小板作用的研究应结合临床实际使用状况，注重药物间相互作用，充分考虑效益风险比。临床研究有利于证实药物的安全性和有效性，实验研究有利于发现药物深层次作用机制，对丹参制剂联用抗血小板化药研究可分别从实验研究和临床研究开展，注重药物间安全性的探讨。可利用药物流行病学的方法为该类特点的联合用药提供方法学手段和评价体系，提高中成药与化学药联合用药安全性。如这方面取得重大进展，可为丹参制剂联合抗血小板化药安全合理使用提供依据，对抗血小板中药的发展及与血小板相关复杂性疾病的防治都将具有重要意义。参考文献:1 Hovens M M,Snoep J D,E

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