抗动脉粥样硬化药

1、抗动脉粥样硬化药抗动脉粥样硬化药Antiatherosclerotic Drugs 第第 24 章章药理学系药理学系 章国良章国良 Tel: 82802725, 82802433 一、概述（一）血脂代谢（一）血脂代谢胆固醇胆固醇(Cholesterol） 甘油三酯（甘油三酯（Triglyceride, TG）游离脂肪酸游离脂肪酸乳糜微粒（乳糜微粒（Chylomicron,CM）极低密度脂蛋白极低密度脂蛋白(VLDL,前前 -脂蛋白脂蛋白)中间密度脂蛋白中间密度脂蛋白(IDL) 低密度脂蛋白低密度脂蛋白(LDL, -脂蛋白脂蛋白)高密度脂蛋白高密度脂蛋白(HDL, -脂蛋白脂蛋白)Classif

2、ication of hyperlipoproteinemia and drug treatmentType lipoprotein Ch TG AS risk drug treatment elevatedI CM + + NE none IIa LDL + NE high HMG-CoA reductase inhibitors IIb LDL+VLDL + + high fibrates, HMG-CoARI III + + moderate fibrates, IV VLDL + + moderate fibrates, V VLDL + + NE none CM+ VLDL （二）抗

3、动脉粥样硬化药物分类（二）抗动脉粥样硬化药物分类 1. 降血脂药（降血脂药（Lipid-lowering drugs ）（1 1）影响胆固醇合成影响胆固醇合成: HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂 洛伐他汀（洛伐他汀（lovastatin）、辛伐他汀辛伐他汀(sinvatatin) （2）影响胆固醇吸收和转化影响胆固醇吸收和转化:胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂 考来烯胺考来烯胺(colestyramine)（3）影响脂蛋白合成、转运及分解影响脂蛋白合成、转运及分解： 苯氧酸类苯氧酸类:氯贝特氯贝特(clofibrate),吉非贝齐吉非贝齐(gemfibrozil) 烟酸类：烟酸类：烟酸烟酸(

4、nicotinic acid) 3. 3.多不饱和脂肪酸类：多不饱和脂肪酸类：亚油酸等亚油酸等 4.4.保护动脉内皮药：保护动脉内皮药：硫酸软骨素硫酸软骨素A A 2. 2.抗氧化药抗氧化药：普罗布考（普罗布考（probucolprobucol）洛伐他汀洛伐他汀（lovastatin） 影响胆固醇合成影响胆固醇合成【应用应用】各种原发性和继发性高胆固醇血症。各种原发性和继发性高胆固醇血症。肝脏肝脏LDL受体受体 , LDL转运至肝内转运至肝内血浆中血浆中LDL-C 羟甲戊二酰辅酶羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）甲羟戊酸甲羟戊酸 内源性胆固内源性胆固醇合成醇合成 还原酶还原酶肝脏肝脏【药理作用

5、药理作用】一一. . 甲基戊二酸单酰辅酶甲基戊二酸单酰辅酶A A还原酶抑制剂还原酶抑制剂 (HMG-CoA reductase inhibitor, 他汀类他汀类, statins) 降血脂药（降血脂药（Lipid-lowering drugs ）洛伐他汀洛伐他汀（lovastatin）【不良反应不良反应】1. 胃肠道反应、头痛或皮疹。胃肠道反应、头痛或皮疹。2. 转氨酶升高转氨酶升高用药后用药后1 6个月检测肝功能。个月检测肝功能。3. 骨骼肌溶解症骨骼肌溶解症: 肌痛、肌球蛋白尿、肾功能肌痛、肌球蛋白尿、肾功能衰竭，在合用免疫抑制剂环孢素或降血脂药衰竭，在合用免疫抑制剂环孢素或降血脂药烟酸

6、、吉非贝齐时较易发生。烟酸、吉非贝齐时较易发生。4. 孕妇及哺乳妇女禁用。孕妇及哺乳妇女禁用。 二.胆汁酸结合树脂胆汁酸结合树脂(bile acid bindidng resin) 强碱性阴离强碱性阴离子交换树脂子交换树脂与胆汁酸形成络合物与胆汁酸形成络合物排出排出肠道肠道胆汁酸重吸收入肝胆汁酸重吸收入肝 肝内源性胆固醇肝内源性胆固醇 肠道吸收外源性胆固醇肠道吸收外源性胆固醇 肝肝LDL受体受体 ，血浆，血浆LDL向肝中转移向肝中转移血浆血浆TC 、LDL-C ，HDL-C 考来烯胺考来烯胺(cholestyramine,消胆胺消胆胺) )【药理作用药理作用】影响胆固醇吸收和转化影响胆固醇吸收

7、和转化 考来烯胺考来烯胺（cholestyramine）【临床应用】【临床应用】 用于用于IIa型高脂蛋白血症。型高脂蛋白血症。 可与烟酸或可与烟酸或HMG-CoA还原酶抑制剂合用。还原酶抑制剂合用。 用药后用药后47天起效，天起效，2周接近最大效应。周接近最大效应。【不良反应】【不良反应】 恶心恶心, 腹胀腹胀, 便秘。便秘。 干扰脂溶性维生素的吸收干扰脂溶性维生素的吸收, 高剂量时可发生脂肪痢。高剂量时可发生脂肪痢。【药物相互作用】【药物相互作用】 妨碍噻嗪类、巴比妥类、香豆素类及洋地黄类药物在肠内的妨碍噻嗪类、巴比妥类、香豆素类及洋地黄类药物在肠内的吸收。合用时需在本类药用前吸收。合用时

8、需在本类药用前1小时或用后小时或用后4小时服用。小时服用。影响脂蛋白合成、转运及分解影响脂蛋白合成、转运及分解【药理作用】水溶性维生素药理作用】水溶性维生素1.甘油三酯脂肪酶甘油三酯脂肪酶 游离脂肪酸游离脂肪酸 TG,VLDL,LDL 2. HMG-CoA还原酶还原酶 血浆总胆固醇血浆总胆固醇 烟酸烟酸 树脂树脂 HMG-CoA还原酶抑制剂还原酶抑制剂 LDL-胆固醇胆固醇 ：69%。3. HDL-胆固醇胆固醇 4. 抑制血小板聚集、扩张血管抑制血小板聚集、扩张血管三三.烟酸类（烟酸类（nicotinic acid, niacin）烟酸类烟酸类（nicotinic acid）【临床应用】【临床

9、应用】 II、III、IV、V型高脂血症，型高脂血症， 预防心肌梗塞及胰腺炎预防心肌梗塞及胰腺炎。【不良反应】【不良反应】1. 消化道刺激症状、颜面潮红、皮肤瘙痒，预先服用阿司匹林消化道刺激症状、颜面潮红、皮肤瘙痒，预先服用阿司匹林可减轻。可减轻。2. 大剂量有肝毒性：黄疸、转氨酶升高。大剂量有肝毒性：黄疸、转氨酶升高。3. 高血糖及高尿酸血症。高血糖及高尿酸血症。4. 烟酸肌醇酯：烟酸肌醇酯：体内水解为烟酸和肌体内水解为烟酸和肌醇而发挥作用。醇而发挥作用。吉非贝齐吉非贝齐(gemfibrozil)，氯贝特（氯贝特（clofibrate, 安妥明）安妥明），非诺贝，非诺贝特特(fenofibr

10、ate),环丙贝特环丙贝特(ciprofibrate),苯扎贝特（苯扎贝特（benzafibrate） 影响脂蛋白合成、转运及分解影响脂蛋白合成、转运及分解【药理作用及机制药理作用及机制】1、增加脂蛋白脂酶活性、增加脂蛋白脂酶活性, 抑制脂肪组织中抑制脂肪组织中TG水解水解,2、降低肝脏对游离脂肪酸的摄取、降低肝脏对游离脂肪酸的摄取, 甘油三酯和甘油三酯和VLDL合成合成 3、促进肠道、促进肠道TG排泄，轻度升高排泄，轻度升高HDL。 -血浆中血浆中VLDL及甘油三酯水平及甘油三酯水平 四四.苯氧酸类苯氧酸类 (fibric acid)：吉非贝齐吉非贝齐(gemfibrozil) 【临床应用临

11、床应用】主要用于主要用于IIa、IIb和和IV型高脂血症患者。型高脂血症患者。吉非贝齐及新一代贝特类吉非贝齐及新一代贝特类:对高对高VLDL、高高IDL及高及高TG效佳。效佳。 【不良反应不良反应】 氯贝特氯贝特:皮疹、脱发、性功能减退，可致肝脏肿瘤等。皮疹、脱发、性功能减退，可致肝脏肿瘤等。 新一代苯氧酸类：不良反应较氯贝特轻，偶见胃肠道反应。新一代苯氧酸类：不良反应较氯贝特轻，偶见胃肠道反应。【药理作用及应用】【药理作用及应用】 人工合成的亲脂性抗氧化剂人工合成的亲脂性抗氧化剂1、降低血管内皮细胞摄取、降低血管内皮细胞摄取OX-LDL能力能力,抑制抑制OX-LDL的形成。的形成。2、亲脂性

12、强，一次用药后可在脂肪组织保留数月。、亲脂性强，一次用药后可在脂肪组织保留数月。 可与树脂类合用于各种高胆固醇血症病人。可与树脂类合用于各种高胆固醇血症病人。五、五、抗氧化药抗氧化药: :普罗布考普罗布考( (probucolprobucol, ,丙丁酚丙丁酚）【不良反应】【不良反应】 1、胃肠道刺激症状，胃肠道刺激症状， 2、偶见嗜酸性粒细胞增多，、偶见嗜酸性粒细胞增多，血管神经性水肿。血管神经性水肿。 3、可发生心电图异常，故心、可发生心电图异常，故心律失常病人不用。律失常病人不用。 -3类类： -亚麻油酸、长链亚麻油酸、长链PUFA：二十碳五烯酸二十碳五烯酸(EPA) 和和 二十二碳六烯

13、酸二十二碳六烯酸(DHA)等，降血脂作用较显著。等，降血脂作用较显著。 海藻、海鱼脂肪中（多烯康胶丸等鱼油类制剂）海藻、海鱼脂肪中（多烯康胶丸等鱼油类制剂） -6类：类：亚油酸和亚油酸和 -亚麻油酸，降血脂作用弱。亚麻油酸，降血脂作用弱。 玉米油、葵花子油、红花油、亚麻油等植物油中，玉米油、葵花子油、红花油、亚麻油等植物油中， 六、六、多不饱和脂肪酸类多不饱和脂肪酸类(多烯脂肪酸类多烯脂肪酸类,polyunsaturated fatty acid,PUFA)【药理作用】【药理作用】又称不饱和脂肪酸。又称不饱和脂肪酸。 根据不饱和双键开始出现的位置分为：根据不饱和双键开始出现的位置分为：多烯脂肪酸类(PUFA)1、与胆固醇结合成酯、与