弥漫性大B细胞淋巴瘤WHO分型

1、弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 WHO 分型发表者：方炳木_ （访问人次：2231） 弥漫性大B细胞淋巴瘤2008年WHO分类新变化丽水市人民医院血液科？方炳木（供参考学习）分类被认为是医学语言： 诊断、治疗和研究疾病前需要对其进行描述、定义和命名。对于临床实践和调查研究来说疾病定义和诊断术语上的共识是至关重要的。分类包含的疾病应该定义明确、临床独特、无重叠（相互排他性），并且囊括所有已知 疾病实体。2001年WHO淋巴瘤分类1中弥漫性大B细胞淋巴瘤虽是一独立疾病，但明显存在异质性，被认为是诊断大B细胞淋巴瘤的 垃圾篓” 2008年WHO淋巴瘤分类2根据新的临床、免疫及遗传学研究成果，对弥漫性大B细

2、胞淋巴瘤重新分类，首次提出弥漫性大 B细胞淋巴瘤非特殊型，更新了弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型，新确立八种独立的大B细胞淋巴瘤，以及新增两种交界性B细胞淋巴瘤。一、首次提岀弥漫性大 B细胞淋巴瘤非特殊型2008年新版WHO淋巴瘤分类依据形态学、生物学和临床研究将大B细胞淋巴瘤划分为形态学变异型、免疫组化和分子生物学亚组以及独立的疾病实体。但仍有很多病例存在生物学异质性，缺少明确的可接受的划分标准，为此2008年分类中首次提出弥漫性大B细胞淋巴瘤非特殊型，包括了不能归入附表中任一特殊亚型或独立疾病实体的所有其它弥漫性大B细胞淋巴瘤。弥漫性大B细胞淋巴瘤非特殊型占西方国家成人非霍奇金淋巴瘤25-30%，

3、发展中国家还要更高。 好发于老年人，中位年龄在70岁左右，但儿童、成人也可发生。男性发病略高于女性。病因仍然未知，通常为原发，也可由慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、滤泡性淋巴瘤、边缘区细胞淋巴瘤或结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）等低侵袭性淋巴瘤进展或转化而来。潜在的免疫缺陷是一重要的危险因素，免疫缺陷者较散发者EBV阳性概率高，无明显免疫缺陷者EBV感染率约为10%。结内结外均可受累，其中至少 40%最初发生于结外部位，胃肠道（胃和回盲部）为结外最常受累部 位。患者往往在单个或多个结内、结外部位岀现快速增大的肿物，约半数患者为I或II期。大部分患者无症状，

4、岀现症状时多取决于受累部位。新版分类中除提及弥漫性大 B细胞淋巴瘤三种常见形态学变异型外还提到了少见的变异型如岀现粘液样或纤维样基质、 假菊形团，肿瘤细胞偶尔呈梭形或印戒样，还可见到胞质颗粒、微绒毛突起和细胞间连接。CD10、BCL6 和 IRF4/MUM1 抗体对新版分类在描述弥漫性大 B细胞淋巴瘤非特殊型一般免疫表型特征的基础上提岀联合其进行免疫组化分组，分为生发中心样（GCB）和非生发中心样（non-GCB）两个亚组。30%细胞表达CD10或CD10-、BCL6+和IRF4/MUM1-的病例为GC型，其它病例都是非 GC型。但是弥漫性大 B细胞淋巴瘤免疫组化分组与遗传学分组并不完全 对等

5、，像BCL2和cyclin D2等其它标志物可能有助于其免疫组化分组的改进。免疫组化分组目前不能决定治疗。2008 年较之 2001 年分类增添了大量新的遗传学知识。研究发现 50% 以上的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤可出现包括 PIMI 、 M YC、 RhoH/TTF（ARHH） 和 PAX5 等多个遗传位点的异常体细胞高频突变。约 20%MYC 基因断裂病例同时存在 IGH-BCL2 易位 和/或BCL6基因断裂，此类病例往往增殖指数高（>90%Ki67+ ），可能归入 介于大B细胞淋巴瘤和Burkitt淋巴瘤之间未能分类的B细胞淋巴瘤”比较合适。Alizadeh将弥漫性大B细胞淋巴瘤

6、划分为两个亚组，一个亚组（名为 GCB样）具有生发中心 B细胞基因表型特征（45-50%病例），另一亚组（名为 ABC样）具有活化的外周 B细胞基因表型特征，最初还划定了第三个 亚组（名为第3型），后被证实其囊括了不能归入GCB-和ABC-亚组的病例，不代表一个独立亚组。GCB-和 ABC-这两个被确立的亚组与不同的染色体异常有关。ABC-亚组通常在3q、18q21-q22出现基因插入以及在 6q21-q22出现基因丢失，而 GCB-亚组则常在12q12出现基因丢失。许多 GCB-样病例存在BCL2基因重排。免疫母细胞性变异型和具有多形性中心母细胞样细 胞和/或丰富的免疫母细胞的中心母细胞性变

7、异型常见于ABC-亚组，但在GCB-亚组中也有观察到，意味着GCB-样和ABC-样亚组不能依赖形态学来识别。依据基因表型所做的分组与根据免疫组化所做的GC-和非GC-分组之间的关联性还未确定。2008年分类从形态学、免疫表型、免疫组化标记组群、增殖、遗传学、微环境以及治疗等多个方面分析了弥漫性大B细胞淋巴瘤的预后。Hans根据CD10、BCL-6及IRF4/MUM1三者表达情况将弥漫性大 B细胞淋巴瘤病人划分为长期和短期生存 者，即所谓“Hans分类”，该结果得到多数研究证实，也有被其他一些研究否定。利妥昔单抗+CHOP方案是否会消除三者联合的预测价值还需要进一步研究， 包括 cyclinD2

8、 、 BCL-2 和 LMO2 在内的其他免疫组化标记组群的相关研究或许能提高预测效果， 但是目前通过免疫组化标记组群设置的预后组还不能应用至常规临床实践中，其中最大的障碍之一就是免疫组化染色程序和结果判读的重复性问题。近几十年来，CHOP方案已成为弥漫性大 B细胞淋巴瘤主流治疗方案，试图改善预后的强力化疗并不能 带来额外收益，CHOP方案中增加CD20单克隆抗体利妥昔可使生存状况显着改善。二、更新弥漫性大 B 细胞淋巴瘤亚型新版分类撤换了 2001年分类中纵膈（胸腺）大 B细胞淋巴瘤、血管内大 B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤三个亚型， 将2001版中富于T细胞/组织细胞淋巴瘤这一形态学变异

9、型作为新亚型，并新增原发中枢神经系统DLBCL、原发皮肤DLBCL,腿型、老年EBV阳性DLBCL三个亚型。T 细胞 / 组织细胞丰富的大 B 细胞淋巴瘤（ T-cell/histiocyte-richlarge B-cell lymphoma ）ICD-0 : 9688/3，细胞起源：生发中心 B细胞该亚型定义为少量非典型大 B细胞散在分布于丰富的 T细胞和组织细胞背景中。THRLBC好发于中年男性，主要累及淋巴 结， 64% 病人处于 III-IV 期，常抵抗现有化疗方案。弥漫性大 B 细胞淋巴瘤变异型都可混有多量 T 细胞和 /或组织细胞，如未 达到其全部诊断标准则不能归入这一亚型。若在

10、淋巴瘤中见到B细胞大小、形态学和分布（簇状或片状中等至大B细胞）的 发展谱系，则要考虑归入弥漫性大 B 细胞淋巴瘤非特殊型。THRLBC中非典型大细胞表达全 B标记和BCL6, CD15阴性，BCL2、EMA、CD30、CD138均可阳性。缺少残存的IgD阳 性套细胞和FDC网有助于鉴别THRLBC和结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤（NLPHL）。采用比较基因组杂交技术分析微切割肿瘤细胞发现 NLPHL较THRLBCL更具不稳定性，常见 4q和19p异常。有一类侵袭性 B细胞淋巴瘤富于反应性 T细胞， 瘤细胞类似Hodgkin样细胞，散在分布，EBV阳性，应归入EBV阳性DLBCL。THRLB

11、C是一类临床异质性的侵袭性淋巴瘤， 但伴组织细胞的病例被认为是一类更具侵袭性的同质性淋巴瘤，现有治疗方案常常无效，国际预后指数（IPI ）是其唯一预后参数。原发中枢神经系统 DLBCL（Primary DLBCL of the CNS）ICD-0 : 9680/3，细胞起源：活化（生发中心晚期）B细胞原发中枢神经系统 DLBCL包括除硬脑膜淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、伴系统性疾病的淋巴瘤或继发淋巴瘤以及与免疫缺陷有关淋巴瘤之外的所有脑内或眼内淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤的1%,脑肿瘤的 2-3% 。发病中位年龄约为 60岁，男性高发。免疫正常的病人一般无EBV感染。该亚型的特殊定位可能与细胞因子

12、或趋化因子及趋化因子受体表达或丢失有关。肿瘤细胞和内皮细胞通过激活 IL4交互作用从而创造肿瘤生长的适宜微环境。中枢神经系统DLBCL常进入免疫屏障器官（脑、眼和睾丸），表现为限局性归巢现象。约60%中枢神经系统DLBCL发生在幕上，20-40%为多发病灶， MRI显示病灶为均一性的，中央有坏死，软脑膜受累占5%，约20%的病人发展为眼内损害，80-90%眼内DLBCL发展为对侧肿瘤和中枢神经系统 实质损害，神经外的播散包括骨髓播散很少见。多数实质内淋巴瘤表现为弥漫生长模式， 瘤细胞存在于血管周隙。 瘤细胞类似中心母细胞， 但收缩假象可能妨碍核大小的 准确评估。 瘤细胞中可能夹杂着反应性小淋巴

13、细胞、巨噬细胞、 活化的小胶质细胞和反应性星形细胞。 可能出现大片坏死或泡 沫样组织细胞，特别是大剂量使用类固醇治疗的病人，这可能导致所谓的“肿瘤消退 ”。 所有肿瘤 B 细胞标记 CD20、 CD22 或CD79a 阳性，CD10 约 10-20% 阳性，BCL-6 60-80% 阳性，IRF4/MUMI 约 90% 强阳性，与 t（ 14 ； 18）（q32;q21）无关的 BC L2表达常见。约 30-40%的中枢神经系统 DLBCL具有BCL6易位，但是t（ 14； 18）（ q32 ； q21 ）和t（ 8； 14）（ q24 ； q3 2）少见。传统比较基因组杂交技术发现不了的6p

14、21.3（ HLA区）小片段丢失可能与经典型HLA II和I表达丢失有关。包含甲氨蝶呤的新化疗方案显着改善预后。 大部分病例仍于中枢神经系统复发， 全身散在性复发可累及任一器官， 但睾丸和乳腺相 对常见。原发皮肤 DLBCL, 腿型 （Primary cutaneous DLBCL,leg type）ICD-0 : 9680/3，细胞起源：生发中心后外周B细胞原发皮肤DLBCL由一致的转化大B细胞构成，多数发生于小腿，10%-15%的病例发生于其它部位，占原发皮肤淋巴瘤的4%，占原发皮肤B细胞淋巴瘤的20%。好发于中老年人，尤其是女性。临床表现为一侧或双侧小腿皮肤红色或蓝红色肿块， 常播散至皮

15、肤以外的部位。组织学表现为形态一致的中心母细胞和免疫母细胞融合成片，弥漫浸润，常侵入到皮下组织。核分裂易见。缺少小 B 细 胞，反应性T细胞较少，并常在血管周围。瘤细胞表达CD20和CD79a，相比原发皮肤滤泡中心淋巴瘤（PCFCL）, PCLBCL腿型往往强表达 BCL2，IRF4/MUN1和FOX-P1。约10%的病例即不表达 BCL2也不表达IRF4/MUN1。多数病例表达 BCL6而 不表达CD10o PCLBCL腿型与其他部位的 DLBCL有类似的遗传学表型，但与PCFCL显着不同。PCLBCL腿型中B细胞基因表型 与活化的B细胞样DLBCL 一样。该淋巴瘤5年生存率为50%，多处皮

16、损是一个显着不利的危险因素，BCL2阴性病例预后类似。染色体缺失或启动子高甲基化导致的CDKN2A灭活被认为是不良预后因素。老年 EBV 阳性 DLBCL（EBV positive DLBCL of the elderly）ICD-0 : 9680/3，细胞起源：EBV转化的成熟B淋巴细胞老年EBV阳性DLBCL是一种EBV阳性的克隆性B细胞淋巴增殖性疾病，常见于无免疫缺陷或先前未患过淋巴瘤的50岁以上人群，仅少数病例发生于年轻人，要考虑到潜在免疫缺陷可能。淋巴瘤样肉芽肿、传染性单核细胞增多症或其他明确疾病（如浆母细胞性淋巴瘤、原发渗出性淋巴瘤和慢性炎症相关DLBCL）这类EBV阳性病例都不在

17、此亚型之列。亚洲国家老年EBV阳性DLBCL占DLBCL的8-10%，西方国家仅有极少数。DLBCL中EBV阳性率随年龄增长而增大，大于90岁者达20-25%，可能与免疫功能下降或沉默有关。患者中位年龄为71岁，无性别差异。70%患者出现结外疾病（多为皮肤、肺、扁桃体和胃）同时伴或不伴淋巴结受累，30%的患者仅累及淋巴结。与传染性单核细胞增多症不同，受累组织结构消失。此类病例根据形态学被分为多形性和大细胞淋巴瘤两型（无临床意义），两者均可出现转化的大细胞/淋巴母细胞、Hodgkin和R-S样巨细胞。多形性亚型可见 B细胞成熟谱系和多量反应性细胞如小 淋巴细胞、浆细胞、组织细胞和上皮样细胞。大细

18、胞亚型多为转化细胞。两型均出现地图样坏死及组织学变异性，说明两型谱 系有延续性。瘤细胞常表达 CD20和（或）CD79a，CD10和BCL6常阴性，而IRF4/MUM1通常阳性。大异形细胞 LMP1和E BNA-2阳性率分别为94%和28%,CD30阳性不同程度阳性，但 CD15阴性。免疫球蛋白基因克隆性和EBV检测有助于与老年传染性单核细胞增多症鉴别。该亚型中位生存期为2年。国际预后指数和组织病理学亚型都与预后无关。B症状和70岁以上是两个可靠的预后因素。存在0、1或2个预后因素者中位完全生存期为56, 25和9个月。三、新确立八种独立的大 B 细胞淋巴瘤原发纵隔（胸腺）大 B 细胞淋巴瘤

19、（Primary mediastinal （thymic） large B-cell lymphoma）ICD-0 : 9679/3，细胞起源：胸腺髓质星形细胞样（ AID+ ） B细胞原发纵隔（胸腺）大 B细胞淋巴瘤占非霍奇金淋巴瘤的2-4%,多见于年轻女性。主要发生于胸腺，表现为纵隔肿块，肿块体积通常很大， 且常侵犯临近器官如肺、 胸膜和心包，也可能侵犯锁骨上淋巴结和颈部淋巴结， 没有侵犯其他淋巴结和骨髓 是排除系统性DLBCL纵隔继发受累的先决条件。临床表现主要由纵隔肿块引起的，表现为上腔静脉综合症，B症状也可能出现。肿瘤远处转移包括肾脏、肾上腺、肝脏或中枢神经系统，但通常无骨髓累及。P

20、MBL形态学表现多种多样，常有纤维组织束带穿插分割。瘤细胞中等偏大，胞质丰富，胞核呈圆形、卵圆形。部分病例瘤细胞表现为 R-S 样多形性和或多叶核，要考虑霍奇金淋巴瘤可能。少数情况存在兼具 PMBL 和经典型霍奇金淋巴瘤（ CHL） 特征的 灰区”交界病变。PMBL表达B细胞抗原如CD19、CD20、CD22，通常缺乏免疫球蛋白（lg ）。80%病例出现CD30阳 性，但比霍奇金淋巴瘤阳性弱，CD15偶尔表达。瘤细胞 IRF4/MUM1 （ 75% ）、CD23（ 70% ）、BCL6 （45-100% ）和BCL2（55-80% ）阳性，CD10常低表达（8-32% ）。瘤细胞 MAL抗原、

21、CD54和CD95也常阳性，共表达 TRAF和核REL。大部分 病例HLA I和II分子表达缺失。比较基因组杂交技术显示染色体9p24（高达75%）、2p15（约50%）、xp11.4-21（33%）和xp24-26（33%） 存在插入现象。 PMBL 有其独特转录信号，和 CHL 有一些共性。镜下差异不能预测生存率不同。伴或不伴放疗的强 力化疗效果佳。扩散到邻近的胸腔、胸膜或心包积液身体状态差与预后差相关。PMBL患者结局等同或好于 DLBCL患者。相比GCB和ABC型DLBCL， PMBL的分子生物学特性与预后良好相关，支持PMBL独特本质。血管内大 B 细胞淋巴瘤 （Intravascu

22、lar large B-cell lymphoma）ICD-0 : 9712/3，细胞起源：转化的外周 B细胞血管内大 B 细胞淋巴瘤是一种罕见的结外大 B 细胞淋巴瘤，其特点是瘤细胞选择性生长于小血管内，特别是毛细血管腔 内，而非大的动静脉。 好发于成人， 西方人和远东人的发病率和临床表现存在差异。 肿瘤常广泛地播散到骨髓等任一结外部位。 临床表现主要有两种类型，西方人的症状多与受累器官有关，以神经系统症状和皮损最常见，亚洲病人往往出现多器官衰竭、 肝脾肿大、全血细胞减少及嗜血细胞综合症，西方和亚洲人均可出现 B症状（55-76%）。部分西方女性患者表现为孤立性皮损，肿瘤局限于皮肤，预后良好

23、。肿瘤细胞主要位于多种器官小至中等大小血管腔内，部分病例可见纤维素性血栓、出血和坏死。瘤细胞大、核仁明显、核 分裂常见。极少数病例瘤细胞小或间变。小灶肿瘤细胞偶见于血管外，肝、脾和骨髓可见窦内受累。有时外周血可检测到恶性 细胞。瘤细胞通常表达 B细胞相关抗原，38%CD5阳性，13%CD10阳性，几乎所有 CD10阴性病例IRF4/MUM1均阳性。血 管内生长模式据说与肿瘤细胞归巢受体继发性缺失有关，如缺少CD29和CD54。免疫球蛋白基因克隆性重排，核型异常亦有报道，但研究的病例数很少。血管内大B细胞淋巴瘤是一个高度侵袭性的淋巴瘤，化疗反应差。由于患者临床表现多样性，造成部分患者诊断延误，预

24、后不良。不过发生在皮肤血管内大B细胞淋巴瘤预后相对较好。慢性炎症相关性 DLBCL（DLBCL associated with chronic inflammation）ICD-0 : 9680/3，细胞起源：EBV转化的生发中心晚期/生发中心后B细胞慢性炎症相关性 DLBCL是一种在长期慢性炎症背景下发生的淋巴瘤，与EBV有关，多数病例累及体腔或狭小部位。脓胸相关淋巴瘤（PAL）就是其中一种，在长期脓胸病人胸腔中生长。从慢性炎症发展成淋巴瘤通常要10年以上，由肺结核治疗或结核性胸膜炎造成的人工气胸病人发展成PAL需经过20-64年，发病年龄50到80岁，男性高发。多数脓胸相关淋巴瘤报导在日本

25、，但西方也有该淋巴瘤相关描述。PAL和EBV感染高度相关，表达EBNA-2和/或LMP-1以及EBNA-1。60%为山型EBV潜伏感染。EBV转化B细胞通过分泌IL - 10逃脱宿主免疫监视。其他长期慢性炎症背景如慢性骨髓炎、金属植入或慢性 皮肤溃疡发生的DLBCL EBV阳性。该淋巴瘤好发于胸腔、骨（尤其是股骨）、关节及其周围软组织。脓胸相关淋巴瘤一半以上病例肿瘤直径超过10cm，直接浸润邻近组织，但确诊时往往局限于胸腔，约70%患者临床分期为I / H期。脓胸相关淋巴瘤有别于原发渗出性淋巴瘤，后者只有肿瘤性浆液性渗出而不没有肿块形成。类风湿关节炎患者关节炎周围可发生大B 细胞淋巴瘤，EBV

26、阴性因而不属于这类淋巴瘤。PAL患者临床表现胸痛、发热、咳嗽、咯血或呼吸困难。慢性炎症相关性 DLBCL 形态学特点不同于 DLBCL 非特殊型，多数病例显示中心母细胞 /免疫母细胞形态学特征，核圆形， 单个或多个核仁，大片坏死，围绕血管生长。大部分病例表达CD20 和 CD79a ，部分出现浆细胞分化者缺失 CD20 和/或 CD79a，表达IRF4/MUM1、CD138和CD30。偶而表达一个或多个 T细胞标记（CD2、CD3、CD4和/或CD7）。多数情况为 L MP1阳性/EBNA-2阳性的III型潜伏感染，EBV原位分子杂交可检测到 EBER表达。免疫球蛋白基因克隆性重排和突变。TP

27、53突变见于70%病例。PAL基因表达谱有别于结节性 DLBCLo HLA I型分子表达下调、毒性 T细胞表位EBNA-3B突变可能有助 于PAL细胞逃脱宿主毒性 T细胞杀伤作用。慢性炎症相关性 DLBCL是一种侵袭性的淋巴瘤，PAL5年生存率为20-35%，完全缓解后5年生存率为50%。肿瘤完全切除预后良好，全身状况差、乳酸脱氢酶、谷丙转氨酶或尿素血清浓度高以及临床晚期 是不利的预后因素。淋巴瘤样肉芽肿 （Lymphomatoid granulomatosis）ICD-0 : 9766/3，细胞起源：EBV转化的成熟B淋巴细胞淋巴瘤样肉芽肿是一种血管中心性破坏血管的淋巴增殖性疾病，由EBV阳

28、性B细胞和多量反应性 T细胞构成。该疾病存在组织学级别和临床进展谱系，取决于大B细胞的比例。淋巴瘤样肉芽肿病比较罕见，多见于成人，但也可见于免疫缺陷儿童。男性多于女性，西方国家人群发病率高于亚洲国家。此病好发于异体器官移植、Wiskott-Aldrich综合征、HIV感染及X连锁淋巴增殖性疾病病人。临床上即使没有出现免疫低下症状的病人经严密地临床与实验室分析也证实有免疫功能的减退。90%以上的病人发生在肺组织，而且常为首发症状，还可侵犯脑（26%八肾（32%八肝（29% ）和皮肤（25-50% ）。上呼吸道和胃肠道也可受累，但相当罕见。淋巴结和脾脏的侵犯也很少报道。最常见的主诉为下呼吸道症状，

29、如咳嗽、呼吸困难及胸 痛。淋巴瘤样肉芽肿最常表现为大小不等的肺部结节，常呈双侧分布，主要侵及中、下肺野。较大的结节常见中心坏死及空洞。结节性损害也可出现在肾脏和脑组织， 通常与中心坏死相关。皮肤损害表现则多种多样，结节损害既可出现在皮下组织，也可 侵及真皮层，有时可见坏死和溃疡。皮肤红斑及斑丘疹相对少见。淋巴瘤样肉芽肿镜下典型的特征为血管中心性和坏死性血管炎改变，可见多形性淋巴样细胞浸润。镜下以淋巴细胞为主，也可见一些浆细胞、免疫母细胞和组织细胞，未见中性粒细胞和嗜酸性粒细胞。小淋巴细胞可出现非典型性，但无明显肿瘤样改变。淋巴瘤样肉芽肿血管改变显着，浸润血管壁的淋巴细胞性脉管炎最多见，血管浸润

30、可使血管壁失去完整性，引起梗死样灶组织坏死。血管壁纤维素样坏死常见，由EBV诱导产生的趋化因子介导引起。淋巴瘤样肉芽肿病必须和结外NK/T-cell淋巴瘤鼻型相鉴别，后者具有血管破坏性生长方式，也与EBV感染有关。淋巴瘤样肉芽肿病的分级与 EBV阳性B细胞的比例有关， 最重要的是区分山级与I、H级。由一致性非典型EBV阳性大B细胞构成而无多形性背景者归为弥漫性大B细胞淋巴瘤，不属于淋巴瘤样肉芽肿范畴。EBV感染细胞通常表达 CD20 o有时CD30表达也呈阳性，但CD15表达阴性。LMP1在大的非典型性及多形性细胞中表达可能为阳性。 多数 II 级和 III 级病例中， 免疫球蛋白基因单克隆性

31、可以用分子遗传学技术显示。 少数病 人在未经治疗情况下自发缓解。多数病人中位生存期不到两年。近期研究表明包括利妥昔的强力化疗对 III 级有效。 I 级和 III 级对a干扰素2b有反应。淋巴瘤样肉芽肿病可发展为EBV阳性弥漫性大B细胞性淋巴瘤，对山级病人应按DLBCL治疗。ALK 阳性大 B 细胞淋巴瘤 （ALK-positive LBCL）ICD-0 : 9737/3，细胞起源：伴浆细胞分化的生发中心后B细胞ALK阳性大B细胞淋巴瘤由ALK阳性的单形性免疫母细胞样大B细胞构成，有时伴浆母细胞分化。占弥漫性大B细胞淋巴瘤的 1%以下，目前报道不足 40 例。常见于成年男性，涵盖所有年龄组。主

32、要累及淋巴结，或出现纵隔肿物。已报道的结 外受累部位包括鼻咽、 舌、胃、骨骼和软组织。大部分病人表现为进展期（III或IV期）。该淋巴瘤表现为淋巴窦内生长模式， 由单形性免疫母细胞样细胞构成， 核圆形， 核仁大而居中， 胞质丰富。 部分病例出现浆母细胞分化。 偶见非典型多核瘤巨细胞。肿瘤细胞中ALK蛋白强阳性，呈胞质内局限性颗粒状染色模式，提示为CLTC-ALK蛋白表达。少数病例显示 NPM-ALK蛋白相关的胞质、胞核及核仁着色模式。另外还可出现 CD138、 VS38 等浆细胞标志物和 EMA 特征性强表达，但细胞系相关的 淋巴细胞抗原（CD3、CD20、CD79a）阴性。CD45弱阳性或阴

33、性。CD30阴性，部分病例局灶弱阳性。大部分肿瘤细胞表达 伴轻链限制性的胞质型lg （通常为IgA，IgG罕见）。如同部分浆细胞肿瘤所描述的，部分CK、EMA阳性及CD45弱阳性/阴性病例可能误诊为癌。CD4、CD57和IRF4/MUM1也可能阳性，CD43和穿孔素局灶阳性。此类肿瘤需与 CD30阳性-ALK阳性 T/裸细胞间变性大细胞淋巴瘤、窦内生长的其他大B细胞淋巴瘤以及HIV+病人累及口腔的ALK阴性免疫母细胞性/浆母细胞性淋巴瘤鉴别。免疫球蛋白基因克隆性重排。该肿瘤可能表达全长ALK，但关键致瘤因子是 2号染色体ALK位点遗传学改变所致的ALK融合蛋白。最常见的是产生 Clathrin

34、-ALK （ CLTC-ALK）融合蛋白的（2 ； 17）（ p23 ； q23 ）异位。少数病例与 AL K阳性T/裸细胞间变性大细胞淋巴瘤中所描述的（2 ； 5）（ p23 ； 25）异位有关。ALK基因序列3端隐性插入染色体 4q22-24也有报道。III/IV期病人整个中位生存期为11个月。更长生存期（156个月）的报道见于儿童。CD20抗原通常阴性，因此对利妥昔单抗不敏感。浆母细胞性淋巴瘤 （Plasmablastic lymphoma）ICD-0 : 9735/3，细胞起源：浆母细胞，处于增殖状态的母细胞性B细胞，其表型进入浆细胞基因表达程序。浆母细胞性淋巴瘤由弥漫增生的类似B免疫

35、母细胞的肿瘤性大细胞构成，部分瘤细胞具有浆细胞的免疫表型。最初描述时发生在口腔，也可见于其它部位，尤其是结外。 HIV 阳性病人发生率高，尤其是男性，还可能与年老等其他一些免疫缺陷状 态有关。发病中位年龄为 50岁左右，年龄分布广，但主要累及成人。罕见病例见于免疫缺陷的儿童。免疫缺陷是促进浆母细 胞性淋巴瘤发生发展的因素之一，大部分病例为 HIV 感染所致，也有像自身免疫性疾病或防止移植治疗后异体移植物排斥反 应时的医源性免疫抑制导致的免疫缺陷。部分病例无免疫缺陷史，但这部分病人往往年龄偏大。大部分病人肿瘤细胞有EBV感染。浆母细胞性淋巴瘤最常以口腔肿物出现，也可出现在其它结外部位-尤其是粘膜

36、 -包括鼻窦腔、眼眶、皮肤、骨骼、软组织和胃肠道。淋巴结受累少见。 HIV 感染无关的浆母细胞性淋巴瘤则更多见于淋巴结。大部分病人发病时即为进展期（III 或IV期）。国际预后指数（IPI）得分为中等或高危。CT和PET可显示播散性骨骼受累。伴浆母细胞性淋巴瘤特征的肿瘤可发生于先前有浆细胞肿瘤的病人， 如浆细胞骨髓瘤。 此类病例应该看做是浆母细胞转化性骨髓瘤， 有别于原发性浆母细胞性淋巴瘤。浆母细胞性淋巴瘤的形态学谱可以看到免疫母细胞样具有粘附性的弥漫增生的细胞，也可见类似浆母细胞性浆细胞骨髓瘤的伴明显浆细胞分化的细胞。核分裂易见。还可出现凋亡细胞和易染体巨噬细胞，但不如弥漫性大B 细胞淋巴瘤

37、明显。具有单形性浆母细胞性细胞学特征的病例最多见于 HIV 感染背景下，口、鼻及鼻旁区（口腔粘膜型）。相反，伴浆细胞分化病例 多发生于其他结外部位或淋巴结。 伴浆细胞分化病例的鉴别诊断包括间变性或浆母细胞性浆细胞骨髓瘤。高增殖指数、 结外受累、免疫缺陷史和 EBER原位分子杂交检测 EBV阳性有助于确立浆母细胞性淋巴瘤的诊断。瘤细胞显示浆细胞表型，CD138、CD38、 Vs38c 和 IRF4/MUM1 阳性， CD45、 CD20 和 PAX5 阴性或仅仅是弱阳性。约50-85% 病例 CD79a 阳性。 50-70% 病例表达胞质型免疫球蛋白，以 IgG或者k入轻链最多见。口腔粘膜型浆母

38、细胞性淋巴瘤通常CD56阴性，但伴浆细胞分化病例可能见CD56表达。表达CD56时应高度怀疑潜在的浆细胞骨髓瘤。EMA和CD30也常有表达。Ki-67指数通常较高（90% ）。60-75%病例EBER原位分子杂交检测 EBV阳性，但LMP1极少表达。HIV感染相关的口腔粘膜型浆母细胞性淋巴瘤EBV几乎100% 阳性。 HHV8 基本为阴性。遗传学即使检测不到免疫球蛋白的表达也可出现克隆性IgH 基因重排。 IgH 基因可能存在体细胞高突变，或处于非突变构型。该淋巴瘤为侵袭性临床经过，虽然近期有力的控制HIV 感染可能改善预后，但病人多死于诊断后第一年。原发渗出性淋巴瘤 （Primary eff

39、usion lymphoma）ICD-0 : 9678/3，细胞起源：生发中心 B细胞原发渗出性淋巴瘤通常表现为无肿块的浆液性渗出。几乎所有病例都与疱疹病毒8（ HHV8） /卡波西疱疹病毒（ KSHV）感染有关，最常见于免疫缺陷患者。部分病人在胸膜等临近部位出现继发肿块。少见的HHV8阳性淋巴瘤不同于 PEL，出现实性肿块，被称为腔外 PEL。多数病例发生在 HIV感染的男同性或双性恋患者，同时伴单克隆性EBV感染，还有报道发生于实体器官移植患者。也可以发生于非免疫缺陷患者， 特别是地中海等 HHV8/HSHV感染高发区的老年人（HHV8阳性，EBV阴性） 最常累及的部位是胸腔、心包腔、腹腔

40、，典型病例常常是只有一个体腔受累，其他受累的部位还可以有胃肠道、皮肤、肺、中 枢神经系统和淋巴结。典型的临床表现是渗出而不伴有肝、脾、淋巴结肿大，部分患者伴有卡波西肉瘤，有些病例与多中心性Castleman病有关。有报道HHV8阴性渗出性淋巴瘤见于肝病患者腹水中，EBV相关HHV8阴性大B细胞淋巴瘤出现于慢性化脓性炎症背景，如脓胸相关淋巴瘤。肿瘤细胞离心后形态多样，表现为大免疫母细胞样、浆母细胞样或者多形间变。胞核大、圆形，或不规则形，核仁明显， 胞质丰富、强嗜碱性，偶见空泡及浆细胞分化特征核旁空晕。部分细胞类似R-S 细胞。组织学切片常比离心涂片中细胞更具有一致性。瘤细胞常表达 CD45，缺

41、乏表面型和胞质型免疫球蛋白以及全B标志CD19、CD20和CD79a。HHV8相关潜伏蛋白LANAQRF73）瘤细胞核阳性。尽管原位分子杂交检测到EBER，但EBV潜伏膜蛋白LMP1阴性。PEL腔外变异型与PEL表形相似，但更多的表达 B 细胞相关抗原和免疫球蛋白。该淋巴瘤可检测到免疫球蛋白基因克隆性重排和高突变。部分病例出现T细胞受体基因重排。有极少数T-PEL病例被报道。所有病例都检测到HHV8基因组。AIDS相关PEL基因表达谱独特，兼具浆细胞和EBV转化的淋巴母细胞基因谱的特征。PEL预后极差，中位生存期少于6个月。少数病例化疗和/或免疫调节有效。起源于 HHV8 相关多中心性 Cas

42、tleman 病的大 B 细胞淋巴瘤 （Large B-cell lymphoma arising in HHV8-associated multicentric Castleman disease）ICD-0 : 9738/3，细胞起源：幼稚 B细胞起源于HHV 8相关多中心性castleman病的大B细胞淋巴瘤由HHV 8病毒感染的淋巴样细胞单克隆增生构成，这种 淋巴样细胞出现于 HHV 8相关多中心性castleman病背景，类似表达IgM的浆母细胞。瘤细胞类似浆细胞，具有丰富的胞 质性免疫球蛋白，常使用浆母细胞来描述，对应的是无 IG 体细胞性高突变的分泌 IgM 的幼稚浆细胞。该淋巴

43、瘤必须要和出现 在口腔和其它结外浆母细胞性淋巴瘤区别。 HHV8 阳性浆母细胞性淋巴瘤在世界范围内常发生在 HIV 阳性病人， 很少发生在 H IV 阴性病人，主要见于 HHV8 流行区（非洲和地中海国家）。几乎所有病例瘤细胞都表达 HHV 8， HHV 8 编码十几种细胞 同源性基因产生增殖和抗凋亡信号。该淋巴瘤好发于淋巴结和脾脏，可通过血流扩散到内脏，病人常有免疫缺陷，淋巴结肿大和Kaposi肉瘤。HHV8阳性浆母细胞性淋巴瘤形态学表现为小片融合的HHV - 8潜伏核抗原（LANA-1）阳性浆母细胞膨胀性生长完全破环淋巴结和脾脏结构，同时有脾肿大，并可侵润至肝脏、肺、胃肠道，部分表现为白血

44、病累及外周血。肿瘤性浆母细胞细胞核LANA-1、病毒入白介素6阳性， 胞质性IgM和限制性轻链 入强表达。CD20阳性/阴性,CD79a阴性,CD138阴性，CD38阴性/阳性，CD27阴性， EBER阴性。滤泡间区浆细胞胞质性IgM阴性，IgA阳性，LANA核阴性。尽管 HHV-8MCD中浆母细胞持续表达单克隆IgM，详尽的分子研究发现它们为多克隆性。随着疾病的进展，微小淋巴瘤可能是单克隆或多克隆，HHV-8 PL是单克隆的，两者均没有IG基因突变。有人提出IL 6受体信号通路的激活在 HHV - 8感染的幼稚B淋巴增殖性疾病中扮演重要角色。没有资 料显示肿瘤中有细胞遗传学改变。HHV 8

45、MCD和HHV 8PL都具有高侵袭性，中位生存期为数个月。四、新增两种交界性 B 细胞淋巴瘤介于 DLBCL 和伯基特淋巴瘤特征之间不能分类的 B 细胞淋巴瘤 （B-cell lymphoma， unclassifiable，with features inte rmediate between diffuse large B-cell lymphoma and Burkitt lymphoma）ICD-0 : 9680/3，细胞起源：B细胞，大部分与生发中心分化阶段相关介于DLBCL和Burkitt淋巴瘤特征之间不能分类的B细胞淋巴瘤是一类兼具 DLBCL和BL形态学和遗传学特征的侵袭性淋巴

46、瘤，但生物学行为和临床病因的不同致使它不能归入以上两类淋巴瘤中。其中有些病例以前被划做 Burkitt 样淋巴瘤（ BLL）。该分类中大部分病例的形态学特征介于 DLBCL和BL之间，有些比典型的 DLBCL细胞小类似BL，有些比典型的BL大类似DL BCL，高增殖指数、星空现象及免疫表型与BL 一致。部分病例具有典型的 BL形态学特征，但非典型免疫表型或遗传学特征除外了 BL诊断。伴MYC重排形态学典型的 DLBCL或不伴MYC重排形态学典型的 BL不能被诊断为该型不能分类的B细胞淋巴 瘤。有些转化的滤泡性淋巴瘤可能归入这一类型。该类型是一异质性类目，不能作为独立的疾病实体，但对于达不到经典

47、 BL 或 DLBCL 诊断标准的病例分类有帮助。 该型淋巴瘤相对少见， 主要见于成人。 半数以上病人出现广泛的结外病变。 与 BL 不同， 它并不好发于回盲部或下颌。骨髓和外周血也可受累。临床表现为淋巴结病或结外肿物，也可出现白血病症状。该型淋巴瘤典型时由弥漫增生的中等偏大的转化细胞构成， 混有少量小淋巴细胞， 无纤维化的间质反应。 呈星空状的巨噬 细胞、大量核分裂象和显着的凋亡都可见到，类似BL。细胞形态学各异。部分病例类似BL的肿瘤细胞，但核大小和形态变化程度超过BL的范围；部位病例形态学与BL 一致，但具有非典型免疫表型和 /或遗传学特征。其他一些病例免疫表型与BL 一致，但核大小介于

48、 BL 和 DLBCL 之间，常伴不规则核形或者出现大核仁。极少数病例核小、染色质细颗粒状，类似淋巴母细胞 性淋巴瘤。后者有部分被归为 “母细胞性 ”或“母细胞样 ”。 TdT 免疫组化染色有助于除外淋巴母细胞性淋巴瘤。伴高增殖指数的 形态学典型的 DLBCL不能归入该型淋巴瘤。该型淋巴瘤表达B细胞标志物CD19、CD20、CD22、CD79a和sig，但所谓二次打击病例 sIg 可能阴性。通常免疫表型提示为BL（CD10+,BCL6+,BCL2-,IRF4/MUM1 阴性或极弱阳性）的病例可归入该型淋巴瘤。形态学类似 BL的病例如果BCL2中等至强阳性也可归入该型淋巴瘤。可能划为BL的病例出

49、现BCL2阳性提示其可能是伴MYC和BCL2同时易位的二次打击性淋巴瘤。Ki67标记指数通常很高，需与 BL鉴别，但已报道的病例中 Ki67标记指数从50-100%不等。伴MYC重排伴或不伴BCL2重排的肿瘤中TdT阳性罕见。这类病例的划分存在争议，但更倾向诊断为淋巴母 细胞性淋巴瘤。其它有用的标志物还在探索中。IG基因克隆性重排。约 35-50%病例有8q24/MYC易位。虽然BL中MYC是与免疫球蛋白基因融合（IG-MYC），但许多病 例存在其他类型易位（非IG-MYC）。约15%病例出现BCL2易位，有时伴 MYC易位（二次打击性淋巴瘤”）。先前被归入 B urkitt样淋巴瘤的病例 M

50、YC和BCL2易位及二次打击出现的频率很高。少数情况可见 BCL6易位，偶伴MYC和/或BCL2易位。 二次和三次打击性淋巴瘤相对发生率随年龄增长而增加，在年长病人中达30%以上。相比经典型 Burkitt 淋巴瘤，细胞遗传学分析显示非 IG-MYC 重排和二次打击病例核型复杂伴多种遗传学异常。 基因表达谱研究显示一些二次打击性淋巴瘤病例的基因 谱介于BL和DLBCL之间或更类似BL。伴MYC易位的典型DLBCL不应归入该型淋巴瘤。 相反，仅伴IG-MYC重排的淋巴瘤可 能是BL，即使形态学不典型。该型淋巴瘤具有侵袭性，最佳治疗方案还未确定。二次打击性淋巴瘤常累及骨髓、夕碉血和中 枢神经系统，

51、大部分病例不耐受目前的治疗方案，其原因似乎并不在于其他复杂的细胞遗传学异常。介于 DLBCL 和经典型霍奇金淋巴瘤特征之间不能分类的 B 细胞淋巴瘤 （B-cell lymphoma，unclassifiable，with features intermediate between diffuse large B-cell lymphoma and classical Hodgkin lymphoma）ICD-0 : 9596/3，细胞起源：胸腺 B细胞（发生于纵隔者）介于 DLBCL 和经典型霍奇金淋巴瘤特征之间不能分类的 B 细胞淋巴瘤是一类临床、形态学和 /或免疫表型特征介于 CHL 和DLBCL尤其是原发纵隔大 B细胞淋巴瘤之间B系淋巴瘤。青年男性最常见，通常见于20-40岁，西方国家报道多见，黑人与亚洲人中少见。病因不明，EBV序列见于20%或以下病例中。前纵隔大肿块最常见，伴