中国肾性贫血治疗的挑战及对策

1、中国肾性贫血治疗的挑战及对策结结 果果RCTs病例数病例数证证 据据证证 据据 等等 级级对透析病人的益处对透析病人的益处一般性生活质量评估一般性生活质量评估4466有有 益益较较 强强肾脏病相关生活质量评估肾脏病相关生活质量评估41,113可能有益可能有益较较 强强对非透析对非透析CKD病人的益处病人的益处生活质量评估生活质量评估2238可能有益可能有益较较 弱弱NKF-K/DOQI AJKD 2006;47(5 Suppl3):S11-145CKDCKD贫血治疗的益处贫血治疗的益处 血红蛋白达标血红蛋白达标 Hb 11g/dL对生活质量的影响对生活质量的影响CKDCKD贫血治疗的益处贫血治

2、疗的益处 Ofsthun et al. Kidney Int 2003; 63:1908-14生存率生存率(%) (%) 随访时间随访时间(d)CKD5期患者生存率随着血期患者生存率随着血红红蛋白水平提高而上升蛋白水平提高而上升 Hb 13.0 12.0 Hb 13.0 11.0 Hb 12.010.0 Hb 11.09.0 Hb 10.0Hb 9.00 15 30 45 60 75 90 105 120 135 150 165 1801009080N=44,550CKD 贫血治疗的益处贫血治疗的益处*p0.05 vs BL *p0.01 vs BL BL = baselineY = year

3、LVMI (g/m2)Group 1: Hb靶目标靶目标13-15 g/dLGroup 2: Hb靶目标靶目标10.5-11.5 g/dLLVMI range (g/m2)*050100150200*160* *BLY1Y2BLY1Y2BLY1Y2BLY1Y2Eckardt et al. ASN Renal Week, Philadelphia, 2005纠正贫血可对高基础值左室重量指数（纠正贫血可对高基础值左室重量指数（LVMI）组有组有明显改善作用明显改善作用主要内容l 我国肾性贫血治疗的挑战我国肾性贫血治疗的挑战l 我国肾性贫血治疗的对策我国肾性贫血治疗的对策l 小结小结主要内容l 我国

4、肾性贫血治疗的挑战我国肾性贫血治疗的挑战 我国我国ESRD患者逐年增多患者逐年增多l 我国肾性贫血治疗的对策我国肾性贫血治疗的对策l 小结小结7Lysaght 2002贫血治疗的挑战全世界透析治疗的人数不断增长Projected透析治疗人数透析治疗人数 (x1000)增长突出增长突出: 7% per year2 095 000426 0001 492 00005001000150020002500199020052010Year8中国ESRD流行病学现状Citation: U.S. Renal Data System, USRDS 2009 Annual Data Report: Atlas

5、of Chronic Kidney Disease and End-Stage Renal Disease in the United States, National Institutes of Health, National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases, Bethesda, MD, 2009. The data reported here have been supplied by the United States Renal Data System (USRDS). The interpretatio

6、n and reporting of these data are the responsibility of the authors and in no way should be seen as an official policy or interpretation of the U.S. government.Reference Table 12Cii. International comparisons. Rates are unadjusted based on 2007. Italy data from 2005, Germany data from 2006, France d

7、ata from 18 regions in 2007. Scotland included in UK figures and prevalent rate for UK adjusted to include Scotland prevalent counts. ESRD refers to dialysis treated and kidney transplantSource for China: See Appendix, #6ESRD Prevalent Rates/Per Million People中国中国ESRD的发病率低于美国和欧洲等发达地区的发病率低于美国和欧洲等发达地区

8、中国中小城市和农村地区，中国中小城市和农村地区，ESRD的发病率明显低于大城市。的发病率明显低于大城市。9上海地区的数据2010 上海血液透析质控中心10上海地区ESRD发病率和治疗率2010 上海血液透析质控中心主要内容l 我国肾性贫血治疗的挑战我国肾性贫血治疗的挑战 ESRD患者逐年增多患者逐年增多 肾性贫血开始治疗过晚肾性贫血开始治疗过晚l 我国肾性贫血治疗的对策我国肾性贫血治疗的对策l 小结小结12中国CKD患者Hb情况80%以上肾脏病学文献报道，以上肾脏病学文献报道，Hb10g/dL时要进行时要进行EPO治疗治疗平均血红蛋白浓度平均血红蛋白浓度Q. What is the curre

9、nt hemoglobin level at which you initiate EPO therapy? (n=150)Q. What is the current hemoglobin at which you stop EPO administration (to avoid overshoot)? (n=150)* US from Q310 TreatmentTrends: Nephrology (self-reported)* EU from Q210 EU TreatmentTrends: Renal Anaemia (self-reported)平均血红蛋白目平均血红蛋白目标范

10、围在标范围在9.8-11.3g/dL专业肾科医师和专业肾科医师和兼职肾科医师在兼职肾科医师在开始贫血治疗及开始贫血治疗及维持治疗上，对维持治疗上，对血红蛋白浓度认血红蛋白浓度认同方面无差异同方面无差异US* 9.910.2 12.1 12.4 EU* 10.210.3 11.6 12.0 肾性贫血开始治疗的时机一项上海市一项上海市188例例ESRD肾性贫血开始治疗时机的调查肾性贫血开始治疗时机的调查A组：组：5g/dL Hb 7g/dL开始治疗开始治疗 63例，占例，占33.6%B组组: 7g/dL Hb 11 g/dL 连续连续4个月每月监测平均值达标个月每月监测平均值达标52 %Hb 11

11、 g/dL 连续连续4个月每月监测均达标个月每月监测均达标37 %铁指标血清铁血清铁 100 g/L (EBPG 靶目标靶目标)79 %TSAT 20% (EBPG靶目标靶目标)80 %现有治疗并未使现有治疗并未使Hb水平达到临床实践指南靶目标水平达到临床实践指南靶目标ORAMA: 透析病人透析病人, 基础值基础值, 2005 (N=599) 贫血治疗是否达标贫血治疗是否达标1009590858075706560Centres% of patients血透血透病人中病人中Hb 10 g/dL的比例的比例Hb 10 g/dL（%）95%可信区间95%可信区间BradfWrexmPlymSthen

12、dIpswiH&CXLeedsStevngYorkBristlLivrplBangrNottmGloucRedngExtrCrdffPrstnGuysCarlsHullsWolvOxfrdCovtCarshSwnsePortsTruroSundMiddlbrNew cWordsKingsSheffClw ydCambLeicHeartDerbyManWst各透析中心对贫血治疗的效果不一各透析中心对贫血治疗的效果不一 ( (英国透析登记资料英国透析登记资料) )全国平均值全国平均值贫血治疗是否达标贫血治疗是否达标19上海地区ESRD患者EPO使用与Hb2010 上海血液透析质控中心38.

13、76%Hb:10-12上海地区（至上海地区（至2009年）年）ERSDHDPD平均血红蛋白浓度平均血红蛋白浓度(g/dL)10.2610.329.97Hb 10-12 %38.76%40.81%30.94%EPO 剂量剂量/周周(IU)840283998415主要内容l 我国肾性贫血治疗的挑战我国肾性贫血治疗的挑战 ESRD患者逐年增多患者逐年增多 肾性贫血开始治疗时间过晚肾性贫血开始治疗时间过晚 达标率低达标率低 铁剂补充不足，静脉铁剂应用不广泛铁剂补充不足，静脉铁剂应用不广泛l 我国肾性贫血治疗的对策我国肾性贫血治疗的对策l 小结小结21铁剂治疗情况与其他国家比较，中国透析患者口服铁剂治疗

14、较多，3/4患者接受过静脉合并口服铁剂治疗。患者百分比Q. Overall, what percent of your patients are on iron agents? (n=150) 大约大约70%的透析患者口服铁剂的透析患者口服铁剂治疗或合并静脉铁剂治疗治疗或合并静脉铁剂治疗主要内容l 我国肾性贫血治疗的挑战我国肾性贫血治疗的挑战l 我国肾性贫血治疗的对策我国肾性贫血治疗的对策l 小结小结肾性贫血治疗的对策肾性贫血治疗的对策l 改善患者的全身状况改善患者的全身状况l 早期发现，及时治疗早期发现，及时治疗l 个体化优化治疗个体化优化治疗 性别性别, , 年龄年龄, , 种族种族, ,

15、 其它合并症其它合并症l 治疗其它危险因素治疗其它危险因素( (如全身其它合并症如全身其它合并症) )l 合理使用促红细胞生成素合理使用促红细胞生成素 剂剂 量量 途途 径径 频频 率率 维维 持（靶目标范围）持（靶目标范围）l 新型治疗手段新型治疗手段纠正贫血的关键纠正贫血的关键: 早期发现早期发现120 m mmol/L120 m mmol/LsCr130 mL/min30 mL/mineGFR 年年 龄龄 性性 别别 体体 重重 肌肉体积肌肉体积 种种 族族Reproduction courtesy of PE Stevens血清肌酐并非一个很好估算血清肌酐并非一个很好估算GFR的良好指

16、标的良好指标CKD贫血的现状和启示贫血的现状和启示许多许多CKD患者初次至肾脏专科门诊就不同程度存在贫血患者初次至肾脏专科门诊就不同程度存在贫血-应当予以重视早期发现应当予以重视早期发现Hb初次肾脏专科就诊时初次肾脏专科就诊时10.0 g/dL (+/-2.1) 透析开始时透析开始时9.5 g/dL (+/-1.7) Valderrabano F et al. Nephrol Dial Transplant 2003; 18:89-100初始使用促红细胞生成素初始使用促红细胞生成素8.8 g/dL (+/-1.3) 透析开始时使用促红细胞生成素比例透析开始时使用促红细胞生成素比例27%成人成人

17、 CKD患者患者 治疗不足治疗不足 应当尽早治疗应当尽早治疗开始治疗肾性贫血的时机l 国外文献：国外文献：Hb100g/L患者，患者，80%以上以上 接受促红素及铁剂治疗接受促红素及铁剂治疗l 中国专家共识：中国专家共识：CKD患者患者Hb110g/L 应接受促红素及铁剂治疗应接受促红素及铁剂治疗治疗肾性贫血的对策治疗肾性贫血的对策l 改善患者的全身状况改善患者的全身状况l 早期发现，及时治疗早期发现，及时治疗l 个体化优化治疗个体化优化治疗 性别性别, , 年龄年龄, , 种族种族, , 其它合并症其它合并症l 治疗其它危险因素治疗其它危险因素( (如全身其它合并症如全身其它合并症) )l

18、合理使用促红细胞生成素合理使用促红细胞生成素 剂剂 量量 途途 径径 频频 率率 维维 持（靶目标范围）持（靶目标范围）l 探索新型治疗手段探索新型治疗手段28影响肾性贫血管理的诸多因素影响肾性贫血管理影响肾性贫血管理合并事件合并事件患者因素患者因素/ 合并症合并症 红细胞半衰期缩短红细胞半衰期缩短 慢性炎症慢性炎症 继发性甲旁亢继发性甲旁亢 艾滋病艾滋病/HIV感染感染 丙肝病毒感染丙肝病毒感染 肿瘤肿瘤 血液系统疾病血液系统疾病 糖尿病并发症糖尿病并发症 其他其他 感染感染 一过性炎症一过性炎症 住院住院 铁缺乏铁缺乏 出血性疾病出血性疾病 营养不良营养不良 维生素缺乏维生素缺乏 PRCA

19、（单纯红细胞再障）（单纯红细胞再障） 其他药物其他药物 透析间期体重增加透析间期体重增加 治疗方案制定治疗方案制定 尤是是复杂的，整合多尤是是复杂的，整合多项疾病的治疗方案项疾病的治疗方案 治疗方案的执行治疗方案的执行 患者依从性患者依从性 实验室管理实验室管理 Hb靶目标范围过窄靶目标范围过窄 透析不充分透析不充分 透析用水纯度透析用水纯度实践中的因素实践中的因素治疗肾性贫血的对策治疗肾性贫血的对策l 改善患者的全身状况改善患者的全身状况l 早期发现，及时治疗早期发现，及时治疗l 个体化优化治疗个体化优化治疗 性别性别, , 年龄年龄, , 种族种族, , 其它合并症其它合并症l 治疗其它危

20、险因素治疗其它危险因素( (如全身其它合并症如全身其它合并症) )l 合理使用促红细胞生成素合理使用促红细胞生成素 剂剂 量量 途途 径径 频频 率率 维维 持（靶目标范围），减少波动持（靶目标范围），减少波动 更广泛使用静脉铁剂更广泛使用静脉铁剂l 探索新型治疗手段探索新型治疗手段SEC研究研究EPO a a IVEPO b b SCEPO b b IVDarbe a a SCDarbe a a IV平均血红蛋白水平平均血红蛋白水平 (g/dL)11.811.611.611.911.9平均每周剂量平均每周剂量9010 IU7890 IU10970 IU 10320 IU10120 IUGol

21、dsmith D et al. ASN Renal Week Philadelphia, 2005治疗剂量治疗剂量: 不同的促红细胞生成素所需剂量不同不同的促红细胞生成素所需剂量不同治疗肾性贫血的对策治疗肾性贫血的对策Data on file, F. Hoffmann-La Roche Ltd给药途径给药途径: Epoetin Beta 皮下注射较静脉注射所需剂量减少皮下注射较静脉注射所需剂量减少GAINGAIN研究研究: 1573: 1573例患者观察例患者观察1212月比较两种给药途径的用量月比较两种给药途径的用量Kes et al. ASN Renal Week, Philadelphi

22、a 2005治疗肾性贫血的对策治疗肾性贫血的对策Choukroun et al. EDTA, Istanbul, 2005p12维持水平维持水平 12降低至降低至0.8 g/dL ，死亡率增加。，死亡率增加。 +2.00 -2.00-1.99 to -1.50-1.49 to -0.80-0.79 to +0.79+0.80 to +1.49+1.50 to +1.99Hb 变化值 (g/dL)1.50.80.612全因死亡率全因死亡率Hb降低降低Hb升高升高unadjusted无改变无改变case-mixcase-mix & MICS透析患者透析患者(N=26,668) Regido

23、r et al. JASN 2006;17:1181-9140使肾性贫血患者Hb波动幅度最小l 尽量减少贫血治疗中方案变动尽量减少贫血治疗中方案变动 确定相同的治疗靶目标确定相同的治疗靶目标l 理解理解EPO治疗贫血的药理学治疗贫血的药理学 突然减药可是骨髓造血细胞受到抑制，增加突然减药可是骨髓造血细胞受到抑制，增加Hb水平波动水平波动 EPO治疗治疗10-12周达到稳态，方可进行剂量调整周达到稳态，方可进行剂量调整 剂量调整不要超过剂量调整不要超过10-25%，时间不要超过，时间不要超过4-6周周l 铁剂不足，或治疗不同步，可促使生成反应减慢，或铁剂不足，或治疗不同步，可促使生成反应减慢，或

24、Hb波动波动幅度增大。幅度增大。l 合并症存在削弱合并症存在削弱EPO的治疗效果的治疗效果HD-CKDHD-CKD患者铁治疗目标循证医学证实循证医学证实l 满足这三项标准疗效更好满足这三项标准疗效更好 更显著升高更显著升高Hb水平水平 更有效降低更有效降低ESA剂量剂量 铁剂用量更少铁剂用量更少l 安全性证据尚欠充分安全性证据尚欠充分血清铁蛋白200ng/ml血清TSAT20%CHr29pg/细胞ND/PD-CKDND/PD-CKD患者铁治疗目标l 缺乏支持缺乏支持ND-CKD、PD-CKD患者治疗目标的循患者治疗目标的循证医学证据证医学证据l 由于存在透析相关失血，由于存在透析相关失血，HD

25、-CKD患者治疗目标患者治疗目标不适用于不适用于ND/PD-CKD患者患者l 建议采用传统的铁剂治疗目标建议采用传统的铁剂治疗目标血清铁蛋白血清铁蛋白100ng/mlTSAT20%HD-CKDHD-CKD患者补铁途径对于对于HD-CKD患者患者“最佳铁剂给药途径为静脉最佳铁剂给药途径为静脉” 强证据强证据HD-CKD HD-CKD 口服铁剂 VS. VS. 安慰剂: : 疗效相当治疗后Hb水平g/dl三项三项RCT研究比较口服铁剂研究比较口服铁剂vs. 安慰剂治疗安慰剂治疗HD-CKD患者的疗效患者的疗效:口服铁剂组的口服铁剂组的Hb水平未显著高于安慰剂组水平未显著高于安慰剂组(P=NS)HD

26、-CKD HD-CKD 口服铁剂 VS. VS. 安慰剂: : 疗效相当三项三项RCT研究比较口服铁剂研究比较口服铁剂vs.安慰剂治疗安慰剂治疗HD-CKD患者的疗效患者的疗效:口服铁剂组的口服铁剂组的ESA剂量未显著低于安慰剂组剂量未显著低于安慰剂组(P=NS)平均ESA剂量IU/kg/16wk平均ESA剂量IU/次*ESA剂量至少保持稳定达8周。口服铁剂组口服铁剂组安慰剂组安慰剂组HD-CKD:HD-CKD:静脉铁剂疗效优于口服铁剂静脉铁剂显著提高Hb水平治疗后治疗后Hb水平水平g/dl*差异均具有差异均具有统计学显著性统计学显著性*HD-CKD:HD-CKD:静脉铁剂疗效优于口服铁剂静脉

27、铁剂显著降低ESA剂量平均平均ESA剂量剂量IU/kg/16wk平均平均ESA剂量剂量IU/次次*静脉铁剂组静脉铁剂组口服铁剂组口服铁剂组*差异均具有统计学显著性ND-CKD/PD-CKDND-CKD/PD-CKD患者补药途径对于对于ND-CKD、PD-CKD患者患者“静脉或者口服铁剂均可静脉或者口服铁剂均可” 49我们如何优化目前和将来的治疗？l 管理好现有的患者管理好现有的患者l 早期诊断贫血，并及时治疗早期诊断贫血，并及时治疗l 优化个体化治疗方案优化个体化治疗方案 性别、年龄、种族、合并症性别、年龄、种族、合并症l 去除其他危险因素去除其他危险因素l 有效使用现有的红细胞刺激因子有效使

28、用现有的红细胞刺激因子 足够剂量足够剂量 使用的途径使用的途径 使用频度使用频度 Hb水平的控制水平的控制 更广泛使用静脉铁剂更广泛使用静脉铁剂l 研发新型治疗方法和药物研发新型治疗方法和药物50促进红细胞生成的新药物及新疗法l EPO-mimeticsl HIF stabilisersl C.E.R.A.l “Biosimilar” EPOsl SEPl EPO fusion proteinl HCP inhibitorsl GATA inhibitorsl EPO gene therapyTreatment of CKD51新型药物HematideTM l 促红素类似肽促红素类似肽 氨基酸

29、序列与天然氨基酸序列与天然EPO不相关不相关 与与EPO有相似的功能和生物学活性有相似的功能和生物学活性l HematideTM EMP-1 聚乙二醇和二聚化产物聚乙二醇和二聚化产物 非蛋白质非蛋白质 不会与不会与EPO产生交叉反应产生交叉反应 少免疫原性少免疫原性 1月使用月使用1次次l 目前在目前在II期临床试验中期临床试验中NH2-GGTYSCHFGPLTWVCKPQGG-CONH2EMP-152缺氧缺氧HIF骨髓骨髓刺激肾组织氧感受器刺激肾组织氧感受器EPO红细胞氧含量红细胞氧含量HIF(hypoxia inducible-factor 低氧诱导因子）稳定剂53HIF 稳定剂l 缺氧诱

30、导促红细胞生成素生成缺氧诱导促红细胞生成素生成l HIF 介导的机体对缺氧的反应介导的机体对缺氧的反应 EPO 基因表达增加基因表达增加 铁代谢增加铁代谢增加 血管生成血管生成l HIF 稳定剂选择性抑制稳定剂选择性抑制HIF降解促进降解促进EPO生成生成 l 两个还在研发之中：两个还在研发之中： FG-2216 和和 FG-4592l 口服激动剂：每周服用口服激动剂：每周服用3次次Wang et al. 200454 首个持续性红细胞生成素受体激动剂首个持续性红细胞生成素受体激动剂 化学合成化学合成C.E.R.A.:C.E.R.A.:（Continuous Erythropoietin Receptor Continuous Erythropoietin Receptor Activator Activator ）持续性红细胞生成素受体激动剂分子量分子量60 000 道尔顿道尔顿Macdougall et al. ASN 2003促红细胞生成的新的铁剂促红细胞生成的新的铁剂polysaecharide-coate