糖尿病相关性低血糖

1、主要内容主要内容332413 强化降糖的风险即引发低血糖强化降糖的风险即引发低血糖低血糖概述低血糖概述不容小觑的低血糖危害不容小觑的低血糖危害 -流行病学及病理生流行病学及病理生理理 低血糖的应低血糖的应对对主要内容主要内容332413 强化降糖的风险即引发低血糖强化降糖的风险即引发低血糖低血糖概述低血糖概述不容小觑的低血糖危害不容小觑的低血糖危害 -流行病学及病理生流行病学及病理生理理 低血糖的应低血糖的应对对低血糖症及低血糖的定义低血糖症及低血糖的定义 低血糖症（低血糖症（Whipple三联征）三联征） 低血糖临床症状，血糖水平降低，补糖后症状缓解低血糖临床症状，血糖水平降低，补糖后症状缓

2、解定义低血糖症的血糖界限值：定义低血糖症的血糖界限值： 正常血糖范围正常血糖范围 4.6-6.1mmol/L 非糖尿病患者低血糖非糖尿病患者低血糖1： 2.8mmol/L 糖尿病患者低血糖糖尿病患者低血糖2： 3.9mmol/L 1. 第7版内科学教科书 2.ADA低血糖工作组2005年报告低血糖病理生理低血糖病理生理 脑细胞所需能量来自血糖，需脑细胞所需能量来自血糖，需6g葡萄糖葡萄糖/小时小时 血糖低于血糖低于4.6mmol/L, 胰岛素分泌抑制胰岛素分泌抑制 血糖血糖2.8-3.0mmol/L 生糖激素分泌增加，交感神经兴奋生糖激素分泌增加，交感神经兴奋 血糖低于血糖低于2.5-2.8m

3、mol/L 大脑皮层抑制大脑皮层抑制 皮层下中枢，基底节、下丘脑、自主神经皮层下中枢，基底节、下丘脑、自主神经 延髓延髓无意识性及严重低血糖概念无意识性及严重低血糖概念低血糖发作阈值下降迅速进入昏迷无低血糖前期症状无意识性低血糖反复hypoglycemia unawareness 诱因： 神经系统并发症 强化血糖控制 服用某些心血管药物，如降压药等严重低血糖需要第三方干预的低血糖（抢救）DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 5, MAY 2005主要内容主要内容332413 强化降糖的风险即引发低血糖强化降糖的风险即引发低血糖低血糖概述低血糖概述不容小觑的低血糖危害

4、不容小觑的低血糖危害 -流行病学及病理生流行病学及病理生理理 低血糖的应低血糖的应对对糖尿病临床治疗中存在的困扰糖尿病临床治疗中存在的困扰 强化降糖的临床获益强化降糖的临床获益 强化降糖所导致的低血糖强化降糖所导致的低血糖控制血糖可降低糖尿病并发症控制血糖可降低糖尿病并发症微血管并发症微血管并发症心肌梗死心肌梗死HbA1c37%14%糖尿病糖尿病相关的死亡相关的死亡21%1%Stratton IM, et al. BMJ 2000; 321:405412.20092009年第年第6969届届ADAADA年会年会继续关注强化降糖的安全性继续关注强化降糖的安全性6969届届ADA ADA 年会共收

5、录年会共收录291291篇关于糖尿病临篇关于糖尿病临床药物治疗或其并发症的研究摘要，其中床药物治疗或其并发症的研究摘要，其中9393篇含有低血糖相关内容，其中篇含有低血糖相关内容，其中3838篇直接篇直接针对糖尿病低血糖并发症，占针对糖尿病低血糖并发症，占13.0%13.0%。糖尿病临床治疗相关糖尿病临床治疗相关291篇篇低血糖相关低血糖相关93篇篇低血糖并发症低血糖并发症38篇篇ADA website /第第6969届届ADAADA年会报告年会报告两大研究新分析两大研究新分析 /v2/websi

6、te/content/index.cfm?MiscContent_ID=1282. Accessed 2 July 2009.Riddle M, Bonds D. Symposium. Presented at: 69th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 59, 2009;New Orleans, LA. /v2/website/content/index.cfm?MiscContent_ID=1282. Accessed 2 July 2009.Duckworth

7、 W, Davis S. Symposium. Presented at: 69th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; June 59, 2009;New Orleans, LA.两大研究基本情况回顾两大研究基本情况回顾1791例患2型糖尿病的退伍军人随机分配至强化降糖组和标准治疗组 强化降糖组(n=892) 常规降糖组(n=899) 结束时HbA1c:6.9%结束时HbA1c:8.4% 主要终点：主要心血管事件、心血管死亡、心肌梗死、卒中、心功能衰竭、截肢、因为冠心病和外周动脉疾病而进行介入治疗N Engl J

8、 Med 2009;360:129-39.随访(年)胰岛素使用率(%)HbA1cDM病程(年)性别(%M/F)年龄(岁)患者人数5.6509.411.597/3601791VADT基线情况8.4358.11062/386210,251ACCORD10,251例2型糖尿病患者随机分配至强化降糖组和标准治疗组 强化降糖组 (n=5128) 常规降糖组 (n=5123) 结束时HbA1c:6.4%结束时HbA1c:7.5% 主要终点：非致死性心肌梗死/非致死性卒中/心血管死亡的复合终点N Engl J Med 2008;358:2545-59.两大研究结果回顾两大研究结果回顾心血管收益总结心血管死亡

9、非致死性心梗(%)强化组心梗，但心血管死亡2.6 vs. 1.8 3.6 vs 4.6% 强化降糖对心血管事件无影响2.1 vs.1.76.3 vs. 6.1VADTACCORD终点(强化vs.常规)重度低血糖(发生1次或多次事件的患者%)16.2 vs. 5.1 21.1 vs. 9.9VADTACCORD终点终点(强化强化vs.常规常规)强化降糖无显著心血管收益强化降糖低血糖风险显著增加两大研究新的亚组分析结果两大研究新的亚组分析结果常规治疗组强化治疗组低，年增长低，年增长1%严重低血糖发生严重低血糖发生与基础与基础A1c高有关高有关高，年增长高，年增长2%3.5%06*强化治疗组死亡强化

10、治疗组死亡率增加原因率增加原因低血糖发生低血糖发生危险因素（危险因素（HR）低血糖发生率低血糖发生率UAlb/Cr 比（比（1.74）非洲裔美国人（非洲裔美国人（1.43）女性（女性（1.21）BMI 30 kg/m2（0.65）年龄增加年龄增加1岁（岁（1.03）严重低血糖、严重低血糖、体重增加、体重增加、治疗方法的选择、治疗方法的选择、快速降低或接近快速降低或接近正常正常HbA1c2.81（1.73-4.76）1.28（0.88-1.85）低血糖与死亡率相低血糖与死亡率相关性（关性（HR,CI95%)常规治疗组强化治疗组在达到主要终点在达到主要终点前显著增加前显著增加且快于强化组且快于强化

11、组高于常规组高于常规组随病程延随病程延长而增加长而增加06*强化治疗组死亡强化治疗组死亡率增加原因率增加原因严重低血糖发生严重低血糖发生危险因素（危险因素（P）低血糖发生率低血糖发生率年龄（年龄（0.0003）病程（病程（0.0001）胰岛素用量（胰岛素用量（0.0001）C肽（肽（0.001）强化降糖强化降糖 （0.0001）严重低血糖、严重低血糖、起始病程早于起始病程早于15年年强化降糖不强化降糖不增加死亡率增加死亡率增加大血管风险增加大血管风险更显著增加心血管更显著增加心血管死亡风险死亡风险增加大血管风险增加大血管风险，增加心血管，增加心血管死亡风险死亡风险严重低血糖与大严重低血糖与大血

12、管风险相关性血管风险相关性与其他研究相比，低血糖发生率明显增加试验试验2型糖尿病型糖尿病患者患者平均平均治疗治疗时间时间结束时的结束时的HbA1c（%）低血糖年发生率低血糖年发生率（%）常规常规强化强化常规常规强化强化UKPDS新诊断新诊断10+7.97.00.71.4-1.8磺脲类磺脲类胰岛素胰岛素Steno-2伴微量伴微量白蛋白尿白蛋白尿13.38.07.711ADVANCE老年老年CV高危高危5+0.7VADT老年老年CV高危高危6+4ACCORD老年老年CV高危高危3.5+4.6问题出在何处？问题出在何处？强化降糖必然使低血糖危险增

13、加吗？强化降糖必然使低血糖危险增加吗？6 7 8 9 10HbA1c（%）低血糖年发生率（%）543210强化治疗常规治疗随着HbA1c的降低，低血糖发生率逐渐增加DCCT group. Diabetes 1997;46:271-286强化与常规组低血糖发生率比较强化与常规组低血糖发生率比较低血糖事件数量(100人*年)40%ADVANCE研究87%数据来源：44届EASD主要内容主要内容332413 强化降糖的风险即引发低血糖强化降糖的风险即引发低血糖低血糖概述低血糖概述不容小觑的低血糖危害不容小觑的低血糖危害 -流行病学及病理生流行病学及病理生理理 低血糖的应低血糖的应对对严重低血糖流行病

14、学严重低血糖流行病学严重低血糖发生率每人*年Utrecht系列研究系列研究2000Edinburgh系列研究系列研究1993丹麦丹麦-英国多中心调查英国多中心调查2005Tayside系列研究系列研究1994SIDS1994DCCT19931型糖尿病数据来源：ADA2008年会严重低血糖流行病学严重低血糖流行病学严重低血糖发生率每人*年2型糖尿病Edinburgh系列研究系列研究1993Tayside系列研究系列研究2005VA Pump研究研究1996VA Coop研究研究1993数据来源：ADA2008年会低血糖经济负担低血糖经济负担Rhoads et al J Occup Environ

15、 Med 2005;47:447-452低血糖年人均医药费用：3241美元平均严重低血糖发生次数非糖尿病糖尿病N2664，2.5年随访低血糖使全因死亡率增加低血糖使全因死亡率增加以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究Fisman EZ, et al. European Journal of Cardiovascular Prevention and Rehabilitation 2004, 1:135143.*P0.02 *P0.0001低血糖使心肌梗死患者死亡率增加低血糖使心肌梗死患者死亡率增加0.20.10糖尿病死亡率（%）7070-8080-

16、9090-100100-110300290 -300280 -290270 - 280260 - 270250 -260240 -250230 -240220 -230210 -220200 -210190 -200180 -190170 -180160 -170150 -160140 -150130 -140120-130110-120Kosiborod et al. Circulation 2008;117:1018-1027 Circulation 2008;117:1018-1027 n=16,871平均血糖（mg/dl）急性心肌梗死后平均住院血糖和院内死亡率的关系无糖尿病全部患者6.

17、7mmol/L3.9mmol/L-心肌梗死心肌梗死 血糖的血糖的“J J”形相关形相关性性总事件胸痛/心绞痛事件心电图异常低血糖5410*6* 有临床症状2610*4* 无临床症状282高血糖5910美国19例72小时血糖检测研究Desouza C, et al. Diabetes Care 26:14851489, 2003.*P0.01 与高血糖和血糖正常期间事件数相比低血糖时发生急性冠脉综合征多于高血糖低血糖时发生急性冠脉综合征多于高血糖低血糖是糖尿病心血管预后的低血糖是糖尿病心血管预后的主要危险因素之一主要危险因素之一心血管病史年龄病程HbA1c低血糖ORp值值0 1 2 3 4p0.

18、001p0.001p0.0014p0.0024p0.0180心血管不利因素心血管保护因素VADT研究心血管复合终点预测因素分析结果：n=1791随访57.5年数据来源：ADA2008年会复合终点包括：心肌梗死、卒中、新发充血性心力衰竭或原有心力衰竭的加重、复合终点包括：心肌梗死、卒中、新发充血性心力衰竭或原有心力衰竭的加重、因缺血性坏疽截肢的、创伤性冠状动脉介入或外周血管疾病、心血管原因死亡因缺血性坏疽截肢的、创伤性冠状动脉介入或外周血管疾病、心血管原因死亡低血糖导致死亡率增加的原因？低血糖导致死亡率增加的原因？ 危害的蓄积危害的蓄积神经内分泌失调神经内分泌失调 低血糖导致心血管及神经系统损害

19、的机低血糖导致心血管及神经系统损害的机制制反馈机制正常的低血糖反应抑制内源性胰岛素的分泌抑制内源性胰岛素的分泌升糖升糖激素激素释放释放低血糖低血糖症状症状4.63.2-2.83.8神经神经生理生理障碍障碍3.0-2.4广泛的广泛的脑电图脑电图异常异常3.0广泛的广泛的脑电图脑电图异常异常认知障碍认知障碍难以完成难以完成复杂任务复杂任务严重的严重的神经组织神经组织糖缺乏糖缺乏1.52.8543210低血糖症状: 1 1自主神经症状自主神经症状: : 肌肉颤动，心悸，焦虑，出汗，饥饿感，肌肉颤动，心悸，焦虑，出汗，饥饿感， 皮肤感觉异常皮肤感觉异常 2 2神经组织糖缺乏神经组织糖缺乏: : 神志改

20、变，认知障碍，抽搐，昏迷神志改变，认知障碍，抽搐，昏迷动脉血糖mmol/LDIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 12, DECEMBER 2005DM低血糖阈值上调的潜台词低血糖阈值上调的潜台词3.9mmol/L2.8mmol/L低血糖低血糖：血糖调节机制完整血糖调节机制完整糖尿病相关低血糖糖尿病相关低血糖：血糖调节机制缺陷血糖调节机制缺陷DIABETES CARE, VOLUME 28, NUMBER 12, DECEMBER 2005 内源性胰岛素分泌失调内源性胰岛素分泌失调 胰高血糖素反应缺陷胰高血糖素反应缺陷 自主神经反应衰竭自主神经反应衰竭无意识性低血糖h

21、ypoglycemia unawareness 预后不良恶性循环糖尿病与正常血糖负反馈机制的差别糖尿病与正常血糖负反馈机制的差别内源性胰岛素分泌失调内源性胰岛素分泌失调Diabetes Care. 2005 May;28(5):1124-31 高胰岛素低血糖钳夹术高胰岛素低血糖钳夹术持续持续2小时小时4060 8010012040 080120胰岛素U/mL血糖mg/dL060120研究对象：非糖尿病患者非糖尿病患者 N=14 内源性胰岛素分泌不随血糖下降而下降输注生长抑素来模拟胰岛素分泌不足输注生长抑素来模拟胰岛素分泌不足-60胰高血糖素反应缺陷胰高血糖素反应缺陷胰岛素治疗与口服降糖药及非糖

22、尿病相比，胰高血糖素分泌量显著降低2040608010012006012018024030005101520253035pmol/Lminpg/ml非糖尿病2型糖尿病，口服降糖药2型糖尿病，胰岛素胰高血糖素P=0.0252N=28胰岛素钳夹，血糖持续下降胰岛素钳夹，血糖持续下降Diabetes 51:724733, 2002神经递质分泌降低神经递质分泌降低 自主神经反应衰竭自主神经反应衰竭060120180240300min20040060080010001200非糖尿病2型糖尿病，口服降糖药2型糖尿病，胰岛素肾上腺素pg/ml糖尿病患者低血糖时肾上腺素分泌显著降低，意味着自主神经功能调节缺陷

23、胰岛素钳夹，血糖持续下降胰岛素钳夹，血糖持续下降危险是这样炼成的危险是这样炼成的新近低血糖发作迅速进入昏迷无低血糖前期症状无意识性低血糖反复hypoglycemia unawareness 诱因： 神经系统病史 强化血糖控制 服用某些心血管药物，如降压药等预后不良 内源性胰岛素分泌失调 胰高血糖素反应缺陷 自主神经反应衰竭感知阈值下调糖尿病心肌微循环改变糖尿病心肌微循环改变心肌细胞 心肌细胞体积 心肌纤维密度 线粒体体积毛细血管床 毛细血管密度 容量 表面体积血流弥散障碍 血管外周及间质胶原蛋白堆积，并纤维化基底膜增厚Bailey 2008心脏自主神经病变导致大血管供血减少，进而影响微循环血供

24、低血糖时进一步使心肌血供减少诱发心肌缺血数据来源：2008年EASD年会2 2型糖尿病合并冠心病患者型糖尿病合并冠心病患者心肌糖摄取和利用率降低心肌糖摄取和利用率降低非糖尿病 (n=35) 2型糖尿病 (n=18)3020100ALIPALIP10.50ALIPALIP心肌葡萄糖摄取率心肌GLUT4蛋白含量umol/min/gA=左室前臂L=左室后壁IP= 左室前间壁数据来源：2008年EASD年会Dutka et al, JACC 2006, 48,2225-31%葡萄糖摄取率葡萄糖摄取率进一步降低进一步降低诱发心肌缺血事件诱发心肌缺血事件低血糖时心肌血供降低低血糖时心肌血供降低 糖原酵解

25、脂肪酸代谢糖摄取 糖原酵解 脂肪酸代谢缺血预后良好能量供给平衡糖摄取 正常2型糖尿病缺氧缺血预后不良能量供给失衡缺氧低血糖来源：EASD2008年会近期严重或复发轻度低血糖症知觉自主神经-肾上腺反应性低血糖症低血糖介导的自主神经衰竭心肌梗死风险CNS 识别的脱敏作用识别的脱敏作用促进糖尿病肾病促进糖尿病肾病无意识性低血糖无意识性低血糖环环相扣环环相扣-DMDM低血糖心血管危害是多方面共同作用的结果低血糖心血管危害是多方面共同作用的结果数据来源：2008年EASD年会低血糖时碱性内环境诱导神经元功能异常低血糖时碱性内环境诱导神经元功能异常氨基酸脱氨增加脑组织内pH神经元水肿代谢性酸消耗增加乳酸形

26、成减少如长期的严重的低血糖未及时纠正，会导致永久性神经系统损伤甚至死亡来源：内分泌学(廖二元主编)短时间低血糖导致神经元线粒体水肿短时间低血糖导致神经元线粒体水肿小鼠海马组织小鼠海马组织，低血糖低血糖10分钟后分钟后（EEG等电位等电位），Bar = 1m突触突触树突树突线粒体水肿线粒体水肿宏观的表现为认知障碍宏观的表现为认知障碍Stroke 1986;17;699-708长时间低血糖神导致经元细胞坏死长时间低血糖神导致经元细胞坏死碎裂的神经元细胞核碎裂的神经元细胞核及胞内不定形物及胞内不定形物神经元细胞膜破裂神经元细胞膜破裂小鼠海马组织小鼠海马组织，低血糖低血糖30分钟后分钟后（EEG等电位

27、等电位），Bar = 5m宏观表现为脑梗死甚至脑死亡宏观表现为脑梗死甚至脑死亡Stroke 1986;17;699-708一步之遥一步之遥 -低血糖与缺血性脑血管病低血糖与缺血性脑血管病TIA脑梗死低血糖严重低血糖可逆纵向横向反复次数少反复次数多不可逆来源：内分泌学(廖二元主编)低血糖低血糖-“心心”“”“神神”之外的危害之外的危害其他精神负担肾脏眼睛低血糖危害低血糖对眼的影响低血糖对眼的影响低血糖显著减少玻璃体中的葡萄糖水平加剧缺血视网膜的损伤严重低血糖可出现眼压突然下降，引起动脉破裂、出血来源：内分泌学(廖二元主编)低血糖对肾脏的影响低血糖对肾脏的影响急性低血糖减少约22的肾血流肾小球滤过

28、率降低19肾功能不全来源：内分泌学(廖二元主编)低血糖带来的负面情绪低血糖带来的负面情绪 对低血糖的恐惧 应激和焦虑 低血糖影响糖尿病患者生活中的各个方面：包括工作、驾驶、旅行等等进一步加重自主神经衰竭来源：内分泌学(廖二元主编)“ ”Philp E CryerIrene E. 及及Michael M. Karl医学内分泌教授医学内分泌教授 医源性低血糖是糖尿病强化降糖医源性低血糖是糖尿病强化降糖治疗的主要限制因素治疗的主要限制因素Stephen N. Davis, MD田纳西州，纳什维尔，范德堡医学院，内分泌和代谢疾病糖尿病学科主席美国临床内分泌学家协会成员VADT研究组成员CLINICAL

29、 DIABETES 2006;24:115-121.低血糖是血糖控制无法达标的首要原因低血糖是血糖控制无法达标的首要原因当当HbA1cHbA1c达到达到7%7%时，发生严时，发生严重低血糖反应增加重低血糖反应增加3 3倍倍(DCCT)(DCCT)如果如果HbA1c8%HbA1c8%，药物导致，药物导致的血糖波动的低谷不会触的血糖波动的低谷不会触及低血糖水平及低血糖水平但如果控制目标继续降低，但如果控制目标继续降低，触及低血糖水平的可能性触及低血糖水平的可能性就越大就越大 J Clin Endocrinol Metab, March 2009, 94(3):709728低血糖低血糖低血糖低血糖低

30、血糖低血糖主要内容主要内容332413 强化降糖的风险即引发低血糖强化降糖的风险即引发低血糖低血糖概述低血糖概述不容小觑的低血糖危害不容小觑的低血糖危害 -流行病学及病理生流行病学及病理生理理 低血糖的应低血糖的应对对HbA1c/糖尿病类型胰岛素/口服药治疗低血糖病程/年龄低血糖危险因素的深入探讨低血糖危险因素的深入探讨胰岛素治疗使低血糖发生率大于其他方案降糖药引起低血糖所占的比例N=10552型糖尿病患者平均随访：6.5年Arch Intern Med. 2001;161:1653-1659研究研究UKPDS1998Hepburn1993Donnelly2005Leese2003设计设计前瞻

31、性，多中前瞻性，多中心，随机心，随机回顾性，问卷回顾性，问卷调查调查前瞻性前瞻性基于人群的集基于人群的集合分析合分析对象（对象（n）2型型DM（3935）1/2型型DM（104/104）1/2型型DM（94/173）1/2型型DM（160）年龄年龄54863966（34-86）53.8HbA1c28.91.417.85随访随访10年年1年年1月月1年年口服降糖口服降糖药所致药所致全部低血糖反应全部低血糖反应17%/严重低血糖反应严重低血糖反应0.6%/0.8%胰岛素胰岛素所致所致全部低血糖反应全部低血糖反应36.5%87.2%45%/严重低血糖反应严重低血糖反应2.3%10

32、%3%7.3%胰岛素严重低血糖发生率明显高于口服药胰岛素严重低血糖发生率明显高于口服药胰岛素治疗大于胰岛素治疗大于1010年年严重低血糖发生率%胰岛素使用时间年N=147N=39N=29-严重低血糖的危险因子严重低血糖的危险因子Diabet. Med. 20, 10161021 (2003)1 10 0年之前，年之前，1010年之后年之后UKPDS实际治疗中发生严重低血糖事件的患者比例0 3 6 9 12 150246%治疗时间10年年8强化治疗常规治疗U.K.Prospective Diabetes Study 33磺脲类磺脲类胰岛素胰岛素老年低血糖反应老年低血糖反应-范围的压缩范围的压缩3

33、.03.54.02.5动脉血糖（mmol/L）老年患者年轻患者年轻患者感知低血糖症状严重低血糖老年人不仅对低血糖症状感知的阈值下降而且严重低血糖的阈值高于年轻人Diabetes Care. 1997 Feb;20（2）:135-41. 老年患者HbA1cHbA1c越低自主神经衰竭越明显越低自主神经衰竭越明显 -成也成也HbA1cHbA1c，败也，败也HbA1cHbA1cHbA1c(%)6 8 10 12 14 1612345分泌肾上腺素时的血糖阈值mmol/L1型糖尿病2型糖尿病低血糖时肾上腺素分泌的阈值与HbA1c呈正线性相关相同HbA1c,1型糖尿病比2型糖尿病肾上腺阈值低R=0.82 p0.01R=0.63 p0.05 Diabetes Care. 1998 Aug;21(8):1330-8. 纲举目