SMPQAN103501生产环境监控管理制度

1、 质量保证管理标准规程标题：生产环境监控管理制度制定人：日期： 年 月 日审核人：日期： 年 月 日文件编码SMP-QA-N1035-01审核人：日期： 年 月 日颁发部门质量部审核人：日期： 年 月 日版 本 号01批准人：日期： 年 月 日分发部门质量部、制造部、工程部生效日期年 月 日1 目 的 第 12 页 共 12 页SMP-QA-N1035-01 建立生产环境监控管理制度，规定洁净区尘埃粒子监测、沉降菌监测方法要求及其他环境监测的要求。2 适用范围 适用于对洁净区进行尘埃粒子监测、沉降菌监测以及其他环境监测的内容的操作和判定。3 责 任 人 质量部经理及QA、QC人员、工程部经理、

2、制造部经理、生产车间主任及生产操作人员。4 内 容4.1 QA负责定期对无菌取样室、各生产车间洁净区风量和风速、尘埃粒子、微生物的监测和记录工作；负责高效过滤器的检漏； QC负责微生物培养基平皿的准备、培养和生测室的环境检测工作。 4.2各生产车间负责车间空气洁净度不同的洁净室（区）之间的压差的检查及记录；负责车间温度、湿度的记录；负责协助QA完成环境监测工作。4.3洁净室（区）空气的微生物数和尘埃粒子数应定期监测，监测结果应存档。洁净室（区）在静态或动态条件下的尘埃粒子数、沉降菌、浮游菌、表面微生物检查，结果均应符合规定。4.4空气洁净度级别的划分：4.4.1 A级：高风险操作区，如：灌装区

3、、放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用层流操作台（罩）来维持该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s。应有数据证明层流的状态并须验证。在密闭的隔离操作器或手套箱内，使用单向流或较低的风速。4.4.2 B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。4.4.3 C级和D级：指生产无菌药品过程中重要程度较低的洁净操作区。4.5尘埃粒子和微生物监测频率4.5.1动态监测：非最终灭菌的无菌制剂动态生产状态下监测A级和B级的重要操作功能间（见4.9.1条、4.9.2条）的尘埃粒子数、沉降菌每批测试一次。C级重要操作功能

4、间（见4.5.13条）动态生产时尘埃粒子数每月测试一次。C级、D级重要操作功能间（见4.5.13条）动态生产时沉降菌每季度测试一次。浮游菌动态生产状态下每批对A级区关键区域（见4.9.3条）每批测试一次，B级的重要操作功能间（见4.5.13条）每月测试一次，C级、D级重要操作功能间（见4.5.13条）每季度测试一次。表面微生物动态生产状态下每批对A级区关键区域（分装工位台面，胶塞料斗、胶塞振荡盘）测试一次。另外每批生产时，在生产前段和后段对胶塞料斗处用100L或28.3L尘埃粒子计数器监测尘埃粒子各一次，监测时间为1分钟/次。4.5.2静态监测：A级、B级和C级、D级重要操作间（见4.5.13

5、条）每月监测尘埃粒子、沉降菌和浮游菌一次。停产超过一月大消毒后再生产前，应对车间的尘埃粒子、沉降菌和浮游菌进行监测。4.5.3为评估无菌生产的微生物状况，应对微生物进行动态监测，监测方法有沉降菌法、定量空气浮游菌采样法和表面取样法（如：棉签擦拭法和接触碟法）等。对表面和操作人员的微生物监测，应在关键操作完成后进行。在正常的生产操作监测外，可在系统验证、清洁或消毒等操作完成后增加微生物监测。4.5.4取样室尘埃粒子、沉降菌、浮游菌每个月静态测试一次。4.5.5隧道式灭菌烘箱冷却段高效过滤器（A级）、对开门百级净化电热烘箱高效过滤器（A级）尘埃粒子、无菌物料转移车（带FFU）、灌装机、分装机和轧盖

6、机及传送带（带FFU）、称量台、总混间等（带FFU）处每月静态检测一次。4.5.6空气净化系统出现异常时及时测试。4.5.7高效过滤器的检漏每年全检一次；安装使用前、更换后应做检漏。4.5.8生测室尘埃粒子和沉降菌、浮游菌每个月静态测试一次。4.5.9动态检测沉降菌、浮游菌是从车间开始装机时开始计时监控沉降菌、浮游菌。动态浮游菌监测采样量为1立方米/次，每批做一次，并在该采样位置从装机时要放置沉降菌培养皿动态监测微生物。4.5.10动态检测沉降菌时，如车间灌装超过4个小时，在满4小时时，将原摆放的沉降菌培养皿收起，并同时在A级区关键生产区域原位置如灌装机区域重新摆放沉降菌培养皿直至生产结束。4

7、.5.11动态尘埃粒子监测系统启动时间为车间分装机或灌装机装机结束后。灌装或分装时，由于产品本身产生粒子或液滴，允许灌装点5.0um的悬浮粒子出现不符合标准的情况，但须进行分析确认。在A级洁净区和B级洁净区，连续或有规律地出现少量5.0um的悬浮粒子时，应进行调查。4.5.12本公司在线尘埃粒子监控系统采用美国粒子监测系统有限公司（PMS）粒子监测系统。该系统采用28.3L/分钟的等动力粒子采样器。系统设置的警报级别分为三级，警报率设定，前一个数字必须小于等于第二个数字，如可设为 3 out of 3，即最近产生的三笔数据，均满足警报条件时，才会形成一次警报，记录在事件日志中，每产生一笔数据，

8、则进行一次判别。公司在线尘埃粒子监测系统报警设置见下表：警报级别A 级采样点B 级采样点说明0.5um5um0.5um5umSample Level 0Off（未使用）Off（未使用）Off（未使用）Off（未使用）N/ASample Level 1>=2816Off（未使用）>=281600>=2320预警线，触发时黄色警报灯亮起Sample Level 2>=3520Off（未使用）>=352000Off（未使用）0.5um 通道粒子行动线，触发时红色警报灯亮起，蜂鸣器响起Sample Level 3Off（未使用）>=20Off（未使用）>=29

9、005um 通道粒子行动线，触发时红灯亮起，蜂鸣器响由于在线尘埃粒子采样器采样量为28.3L/分钟，在线监测系统采样频率设置是每隔1分钟采样一次，系统监测的数据是换算成每立方米计算，导致5m的尘埃粒子如出现1粒就超过标准规定，因此系统设置为在连续35分钟时，系统出现两笔以上5m的尘埃粒子超标时，系统报警；但偶尔一次出现5m的尘埃粒子超标时，但在这前后35分钟内都没有出现5m的尘埃粒子超标时，系统不报警。4.5.13洁净区B、C、D级重要功能间是：4.5.13.1冻干粉针线：B级重要功能间为无菌衣存放间、无菌铝盖暂存间、灌装冻干间（1316）、无菌器具暂存间（1317）、无菌胶塞暂存间（1318

10、）、药液接收间（1319）、扎盖间、无菌菌洁具存放间（1323）；C级重要功能间为走廊 1104、消毒液配制间 1107、原辅料暂存间1112、称炭湿炭间 1111、称量间 1114、配液间 1115；D级重要功能间为走廊 1206、瓶塞清洗灭菌间 1216、铝盖清洗间 1221。4.5.13.2普通粉针线：B级重要功能间为批混间（3616）（如批混工序不生产时可不测）、称量间（3618）、无菌胶塞存放间（3621）、无菌器具存放间（3622）、无菌铝盖存放间（3624）、扎盖间（3625）、分装间（3628）、无菌工衣存放间（3629）；D级重要功能间为走廊 3505、胶塞清洗间 3511、

11、铝盖清洗灭菌间 3515、洗烘瓶间 3705。4.5.13.3头孢粉针线：B级重要功能间为批混间（3616）（如批混工序不生产时可不测）、称量间（3618）、无菌胶塞暂存间（3620）、无菌器具暂存间（3621）、无菌铝盖暂存间（3623）、扎盖间（3625）、分装间（3628）、无菌工衣存放间（3629）；D级重要功能间为走廊 3405、胶塞清洗灭菌间 3410、铝盖清洗灭菌间 3417、洗烘瓶间 3505。4.6尘埃粒子监测4.6.1监测仪器：尘埃粒子计数器 4.6.2各级别空气悬浮粒子的合格标准规定洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态0.5m5m0.5m5mA级352020352

12、020 B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定不作规定4.6.2.1为了确定A级区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。A级区空气尘埃粒子的级别为ISO 4.8，以0.5m的尘粒为限度标准。B级区（静态）的空气尘埃粒子的级别为ISO 5，同时包括表中两种粒径的尘粒。对于C级区（静态和动态）而言，空气尘埃粒子的级别分别为ISO 7和ISO 8。对于D级区（静态）空气尘埃粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照ISO14644-1。4.6.2.2 在确认级别时，应使用采样管较短的便携式尘埃粒子计数器，以避免在远程采

13、样系统长的采样管中5.0m尘粒的沉降。在单向流系统中，应采用等动力学的取样头。动态监测可在常规操作、培养基模拟灌装过程中进行测试，证明达到了动态的级别，但培养基模拟试验要求在“最差状况”下进行动态测试。4.6.3各级别空气悬浮粒子的警戒限度和纠偏限度标准规定洁净度级别悬浮粒子最大允许数/立方米静态动态0.5m5m0.5m5m警戒限度纠偏限度警戒限度纠偏限度警戒限度纠偏限度警戒限度纠偏限度A级281631681618281631681618B级28163168232628160031680023202600C级2816003168002300260028160003168000232002900

14、0D级281600031680002300029000不作规定不作规定不作规定不作规定4.6.4测试步骤与方法，布点及采样详见洁净区尘埃粒子检测标准操作程序。4.6.5洁净区PMS在线尘埃粒子监测系统报警时的处理程序4.6.5.1 PMS粒子监测系统报警原因分析4.6.5.1.1 PMS粒子监测系统自身异常；4.6.5.1.2人为活动引起；4.6.5.1.3 空调系统运行不正常。4.6.5.2 当PMS粒子监测系统报警时，按下图中的流程进行调查：PMS粒子监测系统报警时调查流程图电话联系QA，确认报警点QA通过电脑显示确认是否为PMS系统自身异常采样点蓝色为自身异常采样点红色非自身异常否是联系

15、工程部进行维修，并按程序进行偏差处理岗位人员进行自查是否有人员在采样口附近活动否是降低人员活动在5min内报警停止是否进行偏差调查正常生产检查层流罩是否开启，并正常运行不少于10min否是开启层流罩在5min内报警停止是有无重复报警偏差调查有记录偏差无否进行偏差调查4.6.5.3 主机会自动记录所有报警信息。当报警可能由人员活动引起时，QA应登记尘埃粒子监测系统报警记录，质量部经理和制造部经理每月应审核一次。报警次数应作为评价操作人员无菌操作水平的重要依据之一。4.6.5.4当进行偏差调查时，偏差调查报告中，至少应包括下列风险评估：4.6.5.4.1 对成品的质量；4.6.5.4.2对灭菌后西

16、林瓶和胶塞的影响；4.6.5.4.3无菌生产环境。4.6.6洁净区静态尘埃粒子检测时发生异常的处理程序4.6.6.1清洗空调系统的初效和中效过滤器。4.6.6.2检查工作间的清洁状况，对工作间进行彻底清洁，消除污染源。4.6.6.3由工程部检查空调过滤器有无泄漏。必要时，边巡检，边用环氧树脂硅胶堵漏或紧固螺栓，确认过滤器无泄漏。4.6.6.4重新监测，符合规定，方可投入使用。4.7微生物监测4.7.1设备与用具：培养基平皿（90mm×15mm的硅硼酸玻璃培养皿）、接触碟（f55mm）、恒温培养箱4.7.2培养基：大豆酪蛋白琼脂培养基（TSA）4.7.3洁净区微生物监测的合格标准规定洁

17、净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌（f90mm）表面微生物（动态）接触碟（f55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套无菌取样签擦拭法静态动态静态cfu /0.5h动态cfu/4hA级<1<1<1<1<1<1<1B级51035555C级5010010502525D级1002002510050504.7.3.1表中各数值均为平均值。4.7.3.2动态监测单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测并累积计数。4.7.4洁净区微生物监测的警戒限度和纠偏限度标准规定洁净度级别浮游菌cfu/m3沉降菌（f90mm）表面微生物（动态）

18、接触碟（f55mm）cfu /碟5指手套cfu /手套无菌取样签擦拭法静态动态静态cfu /0.5h动态cfu/4hA级警戒限度<1<1<1<1/5h<1<1<1纠偏限度<1<1<1<1/6h<1<1<1B级警戒限度3813333纠偏限度4924444C级警戒限度40808402020纠偏限度45909452222D级警戒限度8016020804040纠偏限度90180229045454.7.4.1当个别监测结果超出警戒限度时，一般不需要采取纠偏措施；但是当监测结果连续多次超出警戒限度，就需要进行调查和采取相应

19、的纠偏措施。4.7.4.2当监测结果超出纠偏限度时，则必须立即启动偏差管理系统或OOS管理系统对系统超标的原因进行调查，并根据调查结果制定纠偏措施。4.7.5沉降菌监测方法、培养详见洁净区沉降菌检测标准操作程序4.7.6培养皿应分布在具有代表性且气流扰动极小的地方。4.7.7表面微生物监测方法、培养详见洁净区表面微生物检测标准操作程序4.7.8浮游菌监测方法、培养详见洁净区浮游菌菌落数检测标准操作程序4.8微生物数发生异常时的处理程序4.8.1检查生产工作间的清洁状况，由制造部生产人员对工作间进行彻底清洁、消毒，消除污染源。4.8.2工程部检查空调过滤器有无泄漏。必要时，边巡检，边用环氧树脂硅

20、胶堵漏或紧固螺栓。确认过滤器无泄露。4.8.3对洁净区空间环境进行消毒处理。4.8.4重新监测，符合规定，方可投入生产。4.8.5必要时，由质量部对加工的产品取样重新进行微生物数检测。4.8.6空调系统大修、更换高效过滤器、风管；应重新监测，符合规定，方可投入生产。4.9生产车间日常尘埃粒子和沉降菌动态监控重要操作功能间明细及布点数明细。示意图见附件：动态尘埃粒子、沉降菌、浮游菌摆放示意图。4.9.1尘埃粒子动态监控点：4.9.1.1头孢粉针线4个点： 出瓶转盘理瓶（大）；转盘理瓶（小）； 压塞处；B级背景区。4.9.1.2普通粉针线8个点：出瓶转盘理瓶（大）；转盘理瓶A（小）；分装A；转盘理

21、瓶B（小）；分装B；压塞A；压塞B；B级背景区。4.9.1.3冻干粉针线4个点： 出瓶转盘理瓶（大）；分装处、半压塞处；B级背景区。4.9.1.4备注：普通粉针线10ml规格生产时，在线尘埃粒子监控点为出瓶转盘理瓶（大）；转盘理瓶A（小）；分装A；压塞A；B级背景区。50ml规格生产时，在线尘埃粒子监控点为出瓶转盘理瓶（大）；转盘理瓶B（小）；分装B；压塞B；B级背景区。4.9.1.5动态粒子监测时,尘埃粒子采样头高于操作平台不得超过30cm，但分装机或灌装机处采样头可升高至离高效均流板20cm至30cm处。4.9.2沉降菌动态监控点4.9.2.1冻干粉针线：无菌衣存放间（1312）A级2个皿

22、；无菌铝盖暂存间（1313）A级2个皿；灌装冻干间（1316）A级10个皿，B级5个皿；无菌器具暂存间（1317）A级2个皿；无菌胶塞暂存间（1318）A级2个皿；药液接收间（1319）A级2个皿；扎盖间A级2个皿；无菌菌洁具存放间（1323）A级2个皿。4.9.2.2普通粉针线：批混间（3616）A级2个皿（如批混工序不生产时可不放皿）；称量间（3618）A级2个皿；无菌胶塞存放间（3621）A级2个皿；无菌器具存放间（3622）A级2个皿；无菌铝盖存放间（3624）A级2个皿；扎盖间（3625）A级2个皿；分装间（3628）A级4个皿，B级4个皿；无菌工衣存放间（3629）2个皿。4.9.

23、2.3头孢粉针线：批混间（3616）A级2个皿（如批混工序不生产时可不放皿）；称量间（3618）A级2个皿；无菌胶塞暂存间（3620）A级2个皿；无菌器具暂存间（3621）A级2个皿；无菌铝盖暂存间（3623）A级2个皿；扎盖间（3625）A级2个皿；分装间（3628）A级2个皿，B级4个皿；无菌工衣存放间（3629）2个皿。4.9.3浮游菌动态监控点4.9.3.1头孢粉针线1个点： 分装机；4.9.3.2普通粉针线1个点：分装机；4.9.3.3冻干粉针线1个点：灌装机。4.10环境其他要求4.10.1温度和相对湿度4.10.1.1洁净室（区）的温度和相对湿度应与药品生产工艺要求相适应。无特殊

24、要求时，空气洁净度A级、B级的温度应控制在1826，相对湿度应控制在45%60%；空气洁净度C、D级的温度应控制在1826，相对湿度应控制在45%65%。4.10.1.2一般区的温度和相对湿度无特殊要求时，温度应控制在030，相对湿度应控制在45%75%。4.10.1.3温度和相对湿度由操作人员在生产时上午和下午各记录一次。4.10.2压差4.10.2.1空气洁净度等级不同的相邻房间（区域）之间或规定保持相对负压的相邻房间（区域）之间的静压差应符合规定，应有指示压差的装置，并记录压差。4.10.2.2空气洁净度等级相同的区域内，产尘量大的操作室应保持相对负压。4.10.2.3洁净区与非洁净区之

25、间、不同级别洁净区之间的压差应10Pa，相同洁净度级别的不同功能区域（操作间）之间也应当保持适当的压差梯度。空气洁净度级别要求高的洁净室（区）对相邻的空气洁净度级别低的洁净室（区）一般要求呈相对正压。4.10.3压差由车间操作人员在生产时上午和下午各记录一次。4.11风速、换气次数监测4.11.1风速、风量及换气次数判定标准及监测频次项目区域质量标准监测频次风速、换气次数D级区换气次数15次/h。每季度一次C级区换气次数25次/h。每月一次B级区换气次数40次/h。每月一次A级区风速为0.36-0.54m/s每月一次4.11.2检测方法按照洁净室风速、风量及换气次数测定标准操作程序进行。4.1

26、2洁净空调净化系统停止运行一个月以上，生产前须对尘埃粒子数、微生物进行监测。4.13尘埃粒子数、微生物监测标准汇总见附件5 附 则5.1参考文献药品生产质量管理规范（2010年修订）5.2本文附属记录 洁净区（室）尘埃粒子测定记录 R(M)-QA-N1035-01 洁净区（室）沉降菌检测记录 R(M)-QA-N1035-02 洁净区（室）风速及换气次数检测记录 R(M)-QA-N1035-03 洁净区（室）浮游菌检测记录 R(M)-QA-N1035-04 表面微生物检测记录 R(M)-QA-N1035-05动态尘埃粒子、沉降菌、浮游菌检测位置示意图 R(M)-QA-N1035-06洁净室及设备FFU风速检测记录 R(M)-QA-N1035-07尘埃粒子监测系统报警记录 R(M)-QA-N1035-085.3附件尘埃粒子数、微生物监测标准汇总表6 文件变更记载及原因新定/变更日期文件编号版次变更原因 2013年04月12日SMP-QA-N10