美罗培南的开发缘由VIP

1、主 要 内 容因可以同时兼有安全性因可以同时兼有安全性和和有有效性效性1. 1. 优异的选择性毒性（阻断细胞壁合成）优异的选择性毒性（阻断细胞壁合成）2. 2. 细胞内移行性低细胞内移行性低头孢菌素类头孢菌素类1 19 95 53 3 头孢菌素头孢菌素第第代代 第第代代 ( (一部一部) )第第代代 第第代代碳青霉烯类碳青霉烯类1 19 97 76 6 硫霉素硫霉素 提高稳定性提高稳定性第第代代（ 复方制剂复方制剂） 安安全全性性 抗抗 （- -） 菌菌活活性性新新一一代代（ 单单方方）？（抗抗M M R RS SA A e et tc c. . ）扩大抗菌谱提高稳定性1 19 92 29 9

2、青霉素青霉素G G 提高对提高对内酰内酰胺酶的胺酶的稳定性稳定性P PC C a as se e 稳定型稳定型 抗抗G G菌活性菌活性 氨苄青氨苄青 抗抗G菌活性菌活性 抗绿脓活性抗绿脓活性 广谱青霉素广谱青霉素C H3NORC O O HSC H3R2NOR 1C O O H碳青霉烯类青霉素类提高稳定性提高稳定性单酰胺类单酰胺类 内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂提高对提高对内酰内酰胺酶的胺酶的稳定性稳定性抗抗G菌活性菌活性 抗绿脓活性抗绿脓活性 抗抗G菌活性菌活性 NHOOCOOSNH3HH硫霉素 （1976, J. S. Kahan et. al.）1. 1. 抗菌力强且抗菌谱广抗菌力强且抗菌

3、谱广2. 2. 新的化学结构新的化学结构 ( (碳青霉烯结构碳青霉烯结构) )3. 3. 物理化学稳定性低物理化学稳定性低4. 4. 体内稳定性低体内稳定性低 （被（被DHP-I DHP-I 分解）分解）5. 5. 肾毒性、中枢毒性等副作用肾毒性、中枢毒性等副作用 基本结构（内酰胺环）的反应性NOCOOHNSOCOOHNOSCOOH1. 物理化学稳定性低2. 抗菌活性超强能够克服硫霉素的毒性中枢毒性中枢毒性 肾毒性是肾毒性是-内酰胺类药物的副作用内酰胺类药物的副作用可以通过对化学修饰予以改善可以通过对化学修饰予以改善硫霉素扬其长，避其短结构的变化导致物理化学的性质的改变结构的变化导致物理化学的

4、性质的改变 NH OOC O OSN H3化化学学修修饰饰1562导入置换基导入置换基目目标标开发具有优异临床疗效和优越开发具有优异临床疗效和优越安全性安全性的单方碳青霉烯类抗生素的单方碳青霉烯类抗生素( (实现开发实现开发与头孢菌素相同，可大剂量应用的碳青霉烯类与头孢菌素相同，可大剂量应用的碳青霉烯类药物）药物）攻克的课题攻克的课题l降低副作用降低副作用（减轻肾毒性、中枢毒性）减轻肾毒性、中枢毒性）l提高抗菌活性（特别是抗绿脓杆菌的抗菌活性）提高抗菌活性（特别是抗绿脓杆菌的抗菌活性）改善体内的药代动力学参数（物理化学性质、提高对改善体内的药代动力学参数（物理化学性质、提高对DHP-IDHP-

5、I的的稳定性）稳定性）XNOHHOCOOH维持现有的抗菌力、强碱性能减少到什么程度？维持现有的抗菌力、强碱性能减少到什么程度？为提高对为提高对DHP-IDHP-I的稳定性、必需采用其它方法的稳定性、必需采用其它方法降低中枢与肾脏毒性降低中枢与肾脏毒性提高化学稳定性提高化学稳定性提高对提高对DHP-IDHP-I的稳定性的稳定性物理化学性质的改变XNOHHOCOOHNRHNR抗菌活性抗菌活性 以体外以体外MICMIC的测定、的测定、PBPsPBPs亲和性的测定为中心开展研究亲和性的测定为中心开展研究DHP-I DHP-I 稳定性稳定性对各种对各种 DHP-I DHP-I 在体外开展稳定性试验在体外

6、开展稳定性试验肾毒性肾毒性家兔家兔 (iv) (iv) 模型（血清生化学的检查、组织病理学的检查）模型（血清生化学的检查、组织病理学的检查）中枢毒性中枢毒性大鼠脑室内给药模型的建立（诱发痉挛作用的评价）大鼠脑室内给药模型的建立（诱发痉挛作用的评价）排除了血脑屏障的影响，对中枢直接作用进行评价排除了血脑屏障的影响，对中枢直接作用进行评价掌握碳青霉烯类诱导体结构相关活性开展最优化有效研发 NOHHOHSCOOHNHCONMe2 3H3H2 20 0优异稳定性的結晶对DHP-I高度稳定性 对-内酰胺酶高度稳定性高度的化学稳定性强力而超广谱的抗菌活性（绿脓杆菌、流感嗜血杆菌等） 时间表 13年 设计调

7、查、合成技术的训练 25年最适合化研究 候补化合物的选定 616年 开发研究1994 意大利上市1995 日本上市 1999 中国上市 之后依次在世界各国上市（2004年年3月現在）月現在）强碱性强碱性强碱性强碱性强碱性强碱性11甲基甲基11甲基甲基弱碱性弱碱性二位侧链碱二位侧链碱性降低性降低导入导入11甲基甲基肾毒性（肾小管上皮细胞的蓄积）：肾毒性（肾小管上皮细胞的蓄积）：中枢毒性（中枢毒性（GABAGABA受体的亲和性）：受体的亲和性）：世代世代 药物药物 用量用量 (mg/kg) (mg/kg) 肾脏毒性肾脏毒性 第一代第一代 帕尼培南帕尼培南 200200 5/5 (100%) 5/5

8、 (100%) 200200 3/4 (75%) 3/4 (75%) 中中间代间代 比阿培南比阿培南 250250 1/4 (25%) 1/4 (25%) 新新一代一代 美罗培南美罗培南 250250 0/4 (0%)0/4 (0%) (Rabbits, iv)(Rabbits, iv) (Shibayama, T. (Shibayama, T. et al.et al.: 39th-ICAAC, No.1760): 39th-ICAAC, No.1760)编辑课件肾肾肾小球滤过肾小球滤过肾肾动动脉脉肾毒性肾毒性( (肾小管上皮细胞的坏死肾小管上皮细胞的坏死) )阻断阻断肾毒性抑制剂肾毒性抑制

9、剂有机阴离子游离抑制剂有机阴离子游离抑制剂Carbapenem的排泄的排泄美平美平 (MEPM)亚胺培南亚胺培南( I P M) + 西司他丁西司他丁(CS)帕尼培南帕尼培南(PAPM)+ 倍他米隆倍他米隆(BP)美平美平肾小管上皮细胞排泌肾小管上皮细胞排泌中枢中枢神经疾病史神经疾病史肾功能障碍肾功能障碍给药量给药量痉挛发生率（）痉挛发生率（）正常量正常量0.30.3过量过量1.31.3正正常量常量2.62.6过量过量11.811.8正正常量常量11.311.3过量过量24.424.4正正常量常量20.020.0过量过量32.132.1(Ref.: Am. J. Med., 84: 911-9

10、18, 1988)(Ref.: Am. J. Med., 84: 911-918, 1988)+ + + +, -, -+ +- - -+ +, -, -+ +分析病例数分析病例数痉挛发生病例数痉挛发生病例数( (频率频率0.03%)0.03%)(Ref.: J. Antimirob. Chemother., 36, Suppl. A: 207, 1995)2 2 (possibly drug related)(possibly drug related)0 0 日本日本26832683 欧欧美美31253125采用采用“脑室直接给药脑室直接给药”的中枢毒性试验的中枢毒性试验小鼠脑室给药模型小

11、鼠脑室给药模型给药后发生痉挛状态给药后发生痉挛状态选择评价体系的要点选择评价体系的要点排除化合物向脑内的渗透的影响，对其对中枢神经系统的作用进行直接评价。排除化合物向脑内的渗透的影响，对其对中枢神经系统的作用进行直接评价。(Ref.: Jpn. J. Antibiot., 49: 1-16, 1996)药物药物CD50(mg/animal)LD50 (mg/animal)间歇性痉挛间歇性痉挛强直性痉挛强直性痉挛亚胺培南亚胺培南111717亚胺培南亚胺培南/西司他丁西司他丁 （泰能（泰能 ）91313西司他丁西司他丁4899125帕尼培南帕尼培南294141帕尼培南帕尼培南/倍他米隆倍他米隆 （

12、克倍宁（克倍宁）203438倍他米隆倍他米隆300300300美罗培南美罗培南 （美平（美平）300300300编辑课件诱发痉挛的机制诱发痉挛的机制 -氨基丁酸氨基丁酸 (GABA) 抑制性神经递质抑制性神经递质美美 平平GABA 受受 体体脑神经细胞脑神经细胞碳青霉烯类抗生素的中枢毒性与其碳青霉烯类抗生素的中枢毒性与其2位侧链碱性的强弱位侧链碱性的强弱 及侧链及侧链的空间理化性质有关的空间理化性质有关突触后膜突触后膜脑神经细胞脑神经细胞突触前膜突触前膜亚胺培南亚胺培南 IPM/CS MEPM 常用量（常用量（/day/day） 1 13g /33g /34 4次次 1.51.53g/33g/3次次重症重症 难治例难治例(/day) (/day) 4 4g g /4 /4次次 6 6g/3g/3次次 Bolus Bolus 静注静注治疗化脓性脑膜炎治疗化脓性脑膜