最新GMP培训课件-张华

1、2021最新GMP培训课件-张华 .klcfilter 新版GMP新理念及无菌药品相关技术 新版GMP新理念介绍 1. 中国GMP的历史 2、中国现行GMP介绍 3、中国GMP与国外GMP的差距 3、中国GMP与国外GMP的差距 3、中国GMP与国外GMP的差距 4、中国GMP修订的思路和进展 4、中国GMP修订的思路和进展 4、中国GMP修订的思路和进展 4、中国GMP修订的思路和进展 尽量到达国际标准 满足我国药品生产质量管理的现实需要 适应国家药品开展战略 提升药品生产企业的国际竞争力 确保公众用药平安 结构严谨 责权清楚 概念定义清晰 语言平实易懂 注重科学性 强调指导性 4、中国GM

2、P修订的思路和进展 借鉴国际监管经验 大量引用和借鉴了国际上的先进监管经验，因为它们是许多国家和地区药品监管经验教训的结晶，也是人类的共同财富，我们应当汲取和分享 汲取药害事件的教训 制定出针对我国国情的条款要求 注重科学性 明确药品生产企业可以采用经过验证的替代方法，到达不低于本标准规定的质量保证水平 既到达鼓励技术进步，又明确了方法多样性的认可条件，力求防止教条机械，表达了科学开展观的理念 4、中国GMP修订的思路和进展 注重法规的协调匹配 如GMP与?药品注册管理方法?、?药品召回管理方法?、药典、血浆检疫期管理规定等的协调匹配 吸纳国际标准 原那么是确保药品生产平安 国际先进GMP标准

3、中，凡不采纳将危及药品生产平安的，就予以采纳，否那么，就依国情决定是否采纳或采纳时加以变通 4、中国GMP修订的思路和进展 2005年国内外GMP标准比照调研 回忆了我国实施GMP的情况 详细阐述了世界主要国家和国际组织的GMP现状与特点 对我国GMP修订的指导思想、参照体系、GMP的框架和具体内容提出了建议 4、中国GMP修订的思路和进展 4、中国GMP修订的思路和进展 4、中国GMP修订的思路和进展 GMP根本要求 五个附录 无菌药品生物制品 中药制剂 原料药 血液制品新增 修订重点 GMP根本要求、无菌药品附录 三个附录不修订 中药饮片 放射性药品 医用气体 4、中国GMP修订的思路和进

4、展 4、中国GMP修订的思路和进展 4、中国GMP修订的思路和进展 4、中国GMP修订的思路和进展 4、中国GMP修订的思路和进展 5、新版GMP新理念介绍 实施GMP的目的 质量管理体系 质量风险管理 持续稳定 持续改良 与无菌药品相关的新要求 实施GMP应基于科学和风险 5、新版GMP新理念介绍 实施GMP的目的 确保持续稳定地生产出合格的药品 适用于预定用途 符合注册批准要求和质量标准 最大限度减少药品生产过程中的风险 污染 交叉污染 混淆和过失 5、新版GMP新理念介绍 质量管理体系 质量责任明确具体 企业负责人 生产管理负责人 质量管理负责人 质量受权人 质量管理的要求全面细 与注册

5、要求、药典、上市后监管要求的联系紧密 将平安性、有效性和质量可控的监管要求贯彻始终 5、新版GMP新理念介绍 质量风险管理 定义 在整个产品生命周期内，对药品质量风险评估、控制、沟通和审核的系统过程 质量风险管理的原那么 应根据科学知识对质量风险进行评估，评估应与最终保护患者的目标相关联 质量风险管理过程的深入程度、形式和文件，应与风险的级别相适应 5、新版GMP新理念介绍 质量风险管理 质量风险管理适用的范围 可应用于药品质量的不同领域 原料药 制剂 生物制品 生物技术产品 涉及整个生命周期 研发 生产 销售 现场检查和资料提交/审核过程包括药品、生物制品和生物技术产品的原料、溶剂、辅料、包

6、装和标签的使用 5、新版GMP新理念介绍 5、新版GMP新理念介绍 质量风险管理 风险管理的方法 根本风险管理简易方法流程图，检查表等 失败模式和影响分析FMEA：Failure Mode Effects Analysis 失败模式、影响及危害性分析FMECA：Failure Mode, Effects and Criticality Analysis 故障树形图分析FTA：Fault Tree Analysis 危害分析和关键控制点HACCP：Hazard Analysis and Critical Control Points 危害的可操作性分析HAZOP：Hazard Operabili

7、ty Analysis 根底危害分析PHA：Preliminary Hazard Analysis 风险排序和过滤 辅助统计工具 5、新版GMP新理念介绍 质量风险管理 风险管理的方法 根本的简化风险管理法 流程图 核查表 绘制工艺图 因果分析图又称鱼骨图 5、新版GMP新理念介绍 质量风险管理 风险管理的方法 失败模式和影响分析 评估工艺可能的失败模式及其对结果和/或产品性能可能的影响 总结主要的失败模式 导致这类失效的因素 失败可能的影响 一旦确定了失败的模式，就可以用降低风险来消除、降低或控制潜在的失败 FMEA模式依赖于对产品和工艺的理解 5、新版GMP新理念介绍 质量风险管理 风险管

8、理的方法 失败模式和影响分析 可能的应用领域 可以用FMEA将风险按优先次序进行排序，并用它监督风险控制活动的有效性 FMEA可用于设备和设施，也可用于分析生产操作及其对产品和工艺的影响 - 能识别系统中的薄弱环节/操作 - FMEA的输出/结果可作一个根底，指导设计、进一步分 析或资源的调配 5、新版GMP新理念介绍 持续稳定 目的是确保产品质量 持续稳定涉及的方面 物料及其及生产商 产品处方和工艺 生产设备 操作规程 检验方法 确定是否持续稳定的手段 持续保持验证状态 持续稳定性考察 产品质量回忆分析 趋势分析 对变更、偏差、超标结果的处理 5、新版GMP新理念介绍 确保产品质量与一致性的

9、控制总策略 5、新版GMP新理念介绍 偏差处理 偏差的定义 不符合指定的要求 指定的要求包括 标准操作规程 工艺规程 检验操作规程 确认和验证方案 稳定性考察方案等 5、新版GMP新理念介绍 偏差处理 常见方法 根据质量风险分类管理 轻微偏差 重大偏差 进行必要的调查 找到根本原因 采取整改措施 采取预防措施 5、新版GMP新理念介绍 偏差处理 5、新版GMP新理念介绍 超标结果处理 调查 仪器 试液、对照品和标准品 检验方法 操作环境 人员的操作 取样 5、新版GMP新理念介绍 持续改良 自检 产品质量回忆分析 纠正措施和预防措施 企业应建立纠正措施和预防措施系统，对投诉、召回、偏差、自检或

10、外部检查结果、工艺性能和质量监测趋势等进行调查并采取纠正和预防措施 调查的深度和形式应与风险的级别相适应 纠正措施和预防措施系统应能增进对产品和工艺的理解，改良产品和工艺 5、新版GMP新理念介绍 与无菌药品相关的新要求 无菌药品GMP管理的根本原那么 洁净度级别的标准 无菌药品的厂房、设备设计 环境监测 无菌操作 更衣 无菌生产操作 培养基模拟灌装 灭菌方法 5、新版GMP新理念介绍 与无菌药品相关的新要求 无菌药品GMP管理的根本原那么 为降卑微生物、微粒和热原污染的风险，无菌药品的生产应有各种特殊要求 这在很大程度上取决于生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度 质量保证极为重要，无菌药

11、品的生产必须严格按照精心制订并经验证的方法及规程进行 产品的无菌或其它质量特性绝不能仅依赖于任何形式的最终操作或成品检验 5、新版GMP新理念介绍 5、新版GMP新理念介绍 洁净度级别的标准新版GMP A级区 高风险操作区，如：灌装区、放置胶塞桶、敞口注射剂瓶的区域及无菌装配或连接操作的区域。通常用单向流操作台罩来维护该区的环境状态。单向流系统在其工作区必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s指导值。应有数据证明单向流的状态必须验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级区 指无菌配制和灌装等高风险操作A级区所处的背景区域。 C、D级区 指生产无菌药品过程中重要程度较低的

12、洁净操作区。 5、新版GMP新理念介绍 5、新版GMP新理念介绍 5、新版GMP新理念介绍 5、新版GMP新理念介绍 与无菌药品相关的新要求 无菌药品的厂房、设备设计 最终目标是批次中的每个产品都没有活的微生物 人是最大的污染源 无菌操作过程中任何干预或中断都可能增加污染的风险，用于无菌生产设备的设计应限制人员对无菌过程干预的次数和复杂程度 通常采用以下方法 将人员与环境隔离 限制人员接触无菌物品 使其完全离开操作环境 上述方法结合使用 无菌药品各项生产操作所对应的环境洁净度等级应产品特性、工艺和设备综合考虑后合理选择 5、新版GMP新理念介绍 5、新版GMP新理念介绍 关键操作区气流方向例如

13、 5、新版GMP新理念介绍 5、新版GMP新理念介绍 5、新版GMP新理念介绍 5、新版GMP新理念介绍 5、新版GMP新理念介绍 与无菌药品相关的新要求 环境监测 考虑以下方面 洁净度级别 空调净化系统验证中获得的结果 风险评估 合理确定取样点的位置 污染风险分析 每个位置与工艺的关系 对人流和物流有良好理解 强调产品存在风险的区域 5、新版GMP新理念介绍 与无菌药品相关的新要求 无菌操作 更衣 无菌生产操作 当无菌操作正在进行时，应特别注意减少洁净区内的各种活动。 人员走动应有控制并十分小心，以防止剧烈活动散发过多的微粒和微生物。 无菌更衣程序验证 5、新版GMP新理念介绍 与无菌药品相

14、关的新要求 培养基模拟灌装 应根据产品的剂型、培养基的选择性、澄清度、浓度和灭菌的适用性来选择培养基 应尽可能模拟常规的无菌生产工艺，并包括所有对结果有影响的关键生产工序 应考虑正常生产中已出现过的各种偏差及最差情况 首次验证每班次需要连续进行3次合格的试验 应在规定的时间间隔以及空调净化系统、设备、生产工艺及人员有重大的变更后重复进行 培养基模拟试验通常按生产工艺每班次半年进行1次，每次至少一批 5、新版GMP新理念介绍 与无菌药品相关的新要求 培养基模拟灌装 培养基模拟试验的目标是不出现长菌，且遵循以下原那么： 灌装少于5000支时，不应检出污染品； 灌装在5000至10000时： 有1支

15、污染需进行调查，并考虑重复培养基灌装试验 2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由 灌装超过10000支时： 1支污染需进行调查 2支污染需进行调查，并可即视作再验证的理由 发生任何微生物污染时，均应进行调查 5、新版GMP新理念介绍 与无菌药品相关的新要求 灭菌方法 热力学灭菌 湿热灭菌 干热灭菌 辐照灭菌 环氧乙烷灭菌 除菌过滤 流通蒸汽处理不属于最终灭菌 5、新版GMP新理念介绍 实施GMP应基于科学和风险 任何GMP法规都不可能把药品生产方方面面的细节要求都规定清楚 对于法规没有明确规定的，企业可基于科学和风险来判断可采纳的恰当方式或方法 因产品、工艺、厂房、设备、人员的不同，企业在

16、每件事上的具体做法都会有所不同 企业可以采用经过验证的替代方法，到达本标准的要求 加强沟通 共同努力 为新版GMP的实施作出奉献 联系方式 .klcfilter 5、新版GMP新理念介绍 可能性 高 中 低 风险 严重性 风险 可能性 x 严重性 5、新版GMP新理念介绍 风险要素 风险及可检测性的相关性 风险 可能性 X 严重性 R P X S 低可检测性 高风险 高可检测性 低风险 5、新版GMP新理念介绍 启动质量风险管理程序 风险识别 风险分析 风险评估 风险减小 风险接受 质量风险过程结果/输出 审核事件 风险沟通 风险管理工具 风险评估 风险控制

17、风险审核 不可接受 典型质量风险管理程序图 5、新版GMP新理念介绍 开发 生产 发运 患者 好的风险管理能确保产品的高质量 识别 并 控制 潜在的质量问题 风险评估 风险控制 通过: 质量风险管理 产品质量 与一致性 质量标准 研发过程中确定产品完整特性 实施GMP 适合的厂房、经验证的生产工艺和检验方法、 原料检验、中控检测、稳定性考察等 参考ICH Q6A 偏差处理的流程 D C B A WHO GMP M6.5 M4.5 M3.5 M3.5 美国209E 100 000 10 000 100 100 美国 习惯分类 ISO 8 ISO 7 ISO 5 ISO 5 ISO/TC 209

18、D C B A EEC GMP D C B A 中国新版GMP 洁净度级别的标准 不作规定 不作规定 29000 3520000 D级 29000 3520000 2900 352000 C级 2900 352000 29 3520 B级 20 3520 20 3520 A级 5m m 5m m 空气尘粒最大允许数/立方米 动态 静态 级别 洁净度级别的标准新版GMP 各级别空气悬浮粒子的标准 洁净度级别的标准新版GMP 50 100 200 D级 25 50 100 C级 5 5 5 10 B级 ?1 ?1 ?1 ?1 A级 5指手套 cfu/手套 接触碟 ?55±20% m/s

19、GradeA GradeB 关键点 操作者不能进入GradeA区域。 关键操作区气流方向例如 生产用隔离器 生产用隔离器 生产用隔离器 * * Risk is defined as probability and Severity of harm and as the probability or severity increases the Risk and Harm increases. E.g . Inactivation , of Tetanus Toxin: If the probability of reversion due to poor inactivation is hig

20、h; since the process has not been validated then the severity is high thus increasing risk exponentially. World Health Organization * * QRM starts with product Development, The product and Distribution. All these aspects of a product must be inspected. World Health Organization * * Specifications ar

21、e one part of a total control strategy for the drug substance and drug product designed to ensure product quality and consistency. Other parts of this strategy include thorough product characterization during development, upon which specifications are based, and adherence to Good Manufacturing Pract

22、ices; e.g., suitable facilities, a validated manufacturing process, validated test procedure, raw material testing, in-process testing, stability testing, etc. Specifications are one part of a total control strategy for the drug substance and drug product designed to ensure product quality and consi

23、stency. Other parts of this strategy include thorough product characterization during development, upon which specifications are based, and adherence to Good Manufacturing Practices; e.g., suitable facilities, a validated manufacturing process, validated test procedure, raw material testing, in-proc

24、ess testing, stability testing, etc. 上海市食品药品监督管理局认证审评中心-张华 整理: KLC 中国GMP的历史 1 中国现行GMP介绍 2 中国GMP与国外GMP的差距 3 中国GMP修订的思路和进展 4 新版GMP新理念介绍 5 1998 1992 1988 1984 1982 中国医药工业公司制定了我国第一部行业性GMP 国家医药管理局制定了我国第一部由政府部门 公布的GMP 卫生部公布了我国第一部法定的GMP 卫生部修订了GMP 国家药品监督管理局再次修订了GMP 98版GMP框架 GMP通那么 GMP通那么 附录总那么 附录总那么 非无菌药品 非

25、无菌药品 无菌药品 无菌药品 原料药 原料药 生物制品 生物制品 中药制剂 中药制剂 中药饮片 中药饮片 放射性药品 放射性药品 医用气体 医用气体 中外GMP篇幅比拟 1 万 0.15万 0.74万 中国GMP 9 万 7 万 1.99万 FDA CGMP 3.1万 1.3 万 1.77万 EU GMP 3.9万 1.3 万 2.6 万 WHO GMP 小计 无菌药品 中文字数 通 那么 上述表中数据足以说明，我国GMP在管理各个方面的要求阐述不够详细，软件缺乏，显而易见 与药品注册和上市后监管 联系不紧密 过于原那么 缺乏系统性要求 对于如何确保药品生产 持续稳定考虑缺乏 对于国际GMP

26、的理解不够 无菌药品生产厂房的 洁净度要求偏低 98版GMP 缺乏之处 无菌药品生产厂房的洁净度要求偏低 我国与WHO 或欧美存在 级别上的差异 国际上要求 动态标准， 而我国实施 静态标准 欧美新标准要求对层流操作台的微粒进行连续监控；灌装间采用全层流或隔离操作箱 我国用B级作为单向流/层流的标准 98GMP还不如WHO 92标准 美国FDA在华设立办事处提示我们，药品监管的国际化已然成为我国药品监管的现实需要与现实存在，满足于自我认可的封闭式监管已落后于时代要求 近些年来药害事件接连的发生和药品生产平安隐患都暴露出了我国现行药品GMP已不能有效保证药品生产的质量 GMP修订的必要性 我国药

27、品生产 平安现状 1 2 随着全球经济一体化的推进，药品监管法规和技术标准也必然会日趋全球统一，药品GMP也不例外 4 提升GMP标准有助于提升我国制药行业的生产和质量管理水平，是改变我国制药行业落后面貌的一个切入点，有助于推动我国医药行业更快开展和长远开展 3 参加国际药品监管组织也需要我们提升GMP标准 GMP修订的必要性 1 邵明立局长:把建立最严格的质量平安标准和法规制度，作为深化食品药品平安整治的根底性、战略性工程 2 力求贯彻科学监管理念 3 注意把握 在科学性上反映当代的药品生产科学技术水平和监管 经验 在可行性上掌握企业可以执行，监管有据可依 在先进性上有助于药品的平安有效和质

28、量可控 在系统性上表达内容相辅，完整严密 在经济上考虑投资能够在药品质量和平安方面获得收益 GMP修订的指导思想 GMP修订的原那么 GMP修订采取的具体措施 GMP修订采取的具体措施 GMP修订的准备 日本 欧盟 美国FDA WHO 参照体系的选择 自从ICH建立后，出台了许多政策，但仍与我们的格式及内容不一致 法规体系与我国不同 仿效欧盟 与我国类似 GMP根本要求 无菌药品 生物制品 血液制品 原料药 中药制剂 中药饮片 放射性药品 医用气体 计算机系统 原辅料和包装材料的取样 确认与验证 参数放行 药用辅料 拟定的新版GMP框架 主要修订内容 1 2 3 4 5 强调了指导性、可操作性

29、和可检查性 强调了执行GMP的根底是老实守信 强调了药品生产与药品注册及上市后监管的联系 重点细化了软件要求，弥补了98版GMP的缺乏 强化了文件管理，增大了违规难度 新版GMP主要特点 6 7 8 9 10 继承了98版GMP ，吸纳了当前监管经验 突出了GMP把握的根本原那么，注重科学评估复杂多变的情况 吸纳了国际GMP先进标准，同时兼顾国情 引入或明确了一些概念 增加了术语一章，去掉了附那么一章 新版GMP主要特点 既表达了我国药品生产特色与监管特色，也到达 了目前国际水准 在高度上与国际通行的GMP水准相当 大致相当于WHO和欧盟GMP标准 在广度上满足了当前我国监管需要 能够反映我国

30、对化学药品、生物制品、血液制品、 中药制剂、原料药等药品的生产质量管理水平 新版GMP的技术水准评估 1 2 3 4 5 新版GMP的影响评估 能够满足药品生产平安的现实需要 能够满足药品出口国际认可的需要 有利于参加PIC/S等国际组织 无菌药品生产涉及硬件改造 非无菌药品生产根本不涉及硬件改造 新版GMP修订进展情况 2006.9 2021.9.23 2021.12.7 2021.? 正式 启动 正式 公布 第二次 征求 意见 第一次 征求 意见 * Risk is defined as probability and Severity of harm and as the probabi

31、lity or severity increases the Risk and Harm increases. E.g . Inactivation , of Tetanus Toxin: If the probability of reversion due to poor inactivation is high; since the process has not been validated then the severity is high thus increasing risk exponentially. World Health Organization * * QRM starts with product Development, The product and Distribution