梅长林：免疫抑制剂在肾脏科的应用

1、免疫抑制剂在肾病中的应用免疫抑制剂在肾病中的应用梅梅 长长 林林解放军肾脏病研究所解放军肾脏病研究所第二军医大学长征医院肾脏科第二军医大学长征医院肾脏科主主 要要 内内 容容一、免疫系统的组成和功能一、免疫系统的组成和功能二、免疫应答和免疫耐受二、免疫应答和免疫耐受三、免疫抑制剂的分类和特点三、免疫抑制剂的分类和特点四、常用免疫抑制剂的作用机理、注意事项四、常用免疫抑制剂的作用机理、注意事项五、常用免疫抑制剂在肾脏病中的应用五、常用免疫抑制剂在肾脏病中的应用免疫系统的组成免疫系统的组成免疫器官免疫器官中枢中枢 外周外周免疫细胞免疫细胞 免疫分子免疫分子膜型分子膜型分子 分泌型分子分泌型分子胸腺

2、胸腺骨髓骨髓 法氏囊法氏囊 ( (禽类禽类) )脾脏脾脏淋巴结淋巴结 粘膜相关粘膜相关淋巴组织淋巴组织 皮肤相关皮肤相关淋巴组织淋巴组织干细胞系干细胞系淋巴细胞淋巴细胞 单核吞噬细胞单核吞噬细胞 其它其它APCAPC( (树突状细胞、内树突状细胞、内皮细胞等皮细胞等) )其它免疫细胞其它免疫细胞( (粒粒细胞、肥大细细胞、肥大细胞、血小板、胞、血小板、红细胞等红细胞等) )TCRTCRBCRBCRCDCD分子分子粘附分子粘附分子MHCMHC其他其他免疫球蛋白免疫球蛋白补体分子补体分子细胞因子细胞因子T T细胞亚群细胞亚群vCD4CD4与与CD8CD8：不同亚群的不同亚群的T T细胞表面只表达其

3、中的细胞表面只表达其中的一种，因此一种，因此T T细胞可以分为细胞可以分为CD4CD4+ +及及CD8CD8+ +细胞两大群细胞两大群vCD3CD3：所有所有T-cellT-cell的表面标志，参与淋巴细胞识的表面标志，参与淋巴细胞识别移植物抗原，通过封闭别移植物抗原，通过封闭CD3CD3，可使其失去识别不可使其失去识别不同移植抗原的功能同移植抗原的功能vThTh、Tc(CTL)Tc(CTL)、TDTHTDTH、TsTs和和TmTmIL-2v又称为又称为T T细胞生长因子细胞生长因子( (TCGF) TCGF) ，主要由主要由T T细胞和细胞和NKNK细胞细胞产生，表现出显著的产生，表现出显著

4、的免疫增强作用免疫增强作用vIL-2IL-2是激活是激活T T细胞并促进细胞并促进T T细胞增殖细胞增殖( (由由G1G1期进入期进入S S期期) )的的最重要的细胞因子；促进最重要的细胞因子；促进B B细胞增殖、分化和合成抗体；细胞增殖、分化和合成抗体；诱导多种细胞因子产生和细胞因子受体表达；诱导诱导多种细胞因子产生和细胞因子受体表达；诱导M Mf f增殖、分化并增强其杀伤活性增殖、分化并增强其杀伤活性v抑制抑制IL-2/IL-2RIL-2/IL-2R可产生显著的免疫抑制效果可产生显著的免疫抑制效果主要内容主要内容一、免疫系统的组成和功能一、免疫系统的组成和功能二、免疫应答和免疫耐受二、免疫

5、应答和免疫耐受三、免疫抑制剂的分类和特点三、免疫抑制剂的分类和特点四、常见免疫抑制剂的作用机理、注意事项四、常见免疫抑制剂的作用机理、注意事项五、常用免疫抑制剂在肾脏病中的应用五、常用免疫抑制剂在肾脏病中的应用v免疫应答免疫应答是指免疫系统特异性识别、处理和提呈抗原，通是指免疫系统特异性识别、处理和提呈抗原，通过免疫细胞间相互作用，产生免疫效应物质，选择性清除过免疫细胞间相互作用，产生免疫效应物质，选择性清除相应抗原的全过程相应抗原的全过程v机体免疫系统对抗原物质并不发生作用，称为机体免疫系统对抗原物质并不发生作用，称为免疫耐受免疫耐受v通过抑制免疫应答或诱导免疫耐受，可以用于防治自身免通过抑

6、制免疫应答或诱导免疫耐受，可以用于防治自身免疫性疾病和移植排斥疫性疾病和移植排斥免疫应答和免疫耐受免疫应答和免疫耐受杀伤杀伤T T细胞细胞抗原提呈细胞抗原提呈细胞抗原抗原T T细胞细胞细胞细胞因子因子负免疫应答负免疫应答( (免疫耐受免疫耐受) )正免疫应答正免疫应答( (清除抗原清除抗原) ) 1.1.亚致死量亚致死量X X线全身照射，杀灭绝大多数淋巴线全身照射，杀灭绝大多数淋巴 细胞；细胞； 2.2.胸导管引流，除去循环中的淋巴细胞；胸导管引流，除去循环中的淋巴细胞； 3.3.用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细用抗淋巴细胞单克隆抗体破坏相应淋巴细 胞；胞； 4.4.应用大剂量免疫抑制剂应

7、用大剂量免疫抑制剂( (如环磷酰胺、环孢酶如环磷酰胺、环孢酶 素素A A或或FK506)FK506)，抑制免疫反应。抑制免疫反应。 主要内容主要内容一、免疫系统的组成和功能一、免疫系统的组成和功能二、免疫应答和免疫耐受二、免疫应答和免疫耐受三、免疫抑制剂的分类和特点三、免疫抑制剂的分类和特点四、常用免疫抑制剂的作用机理、注意事项四、常用免疫抑制剂的作用机理、注意事项五、常用免疫抑制剂在肾脏病中的应用五、常用免疫抑制剂在肾脏病中的应用免疫抑制剂的开发史免疫抑制剂的开发史第一代第一代 类固醇类固醇 溶解免疫活性细溶解免疫活性细 非特非特异性异性、广泛广泛性性 Aza、ALG 胞，阻断细胞分化胞，阻

8、断细胞分化 代表药物代表药物 作用机制作用机制 免疫抑制特点免疫抑制特点第二代第二代 CsACsA 阻断阻断IL-2IL-2的效应环节的效应环节 以淋巴细胞为主以淋巴细胞为主 FK506 FK506 相对特异性相对特异性第三代第三代 单克隆抗体单克隆抗体 作用于抗原呈递作用于抗原呈递 与二代制剂有协同与二代制剂有协同 雷怕霉素雷怕霉素、M MMF MF 和和免疫免疫分子分子 作用作用，相对特异，相对特异第四代第四代 抗抗IL-2RIL-2R单抗单抗 改变细胞因子环境改变细胞因子环境, , 相对特异性，相对特异性， FYT720FYT720等等 如抑制如抑制Th1Th1类类, ,增强增强Th2T

9、h2类类 副作用小副作用小第十七届国际器官移植大会第十七届国际器官移植大会免疫抑制剂的发展免疫抑制剂的发展1 1）硫唑嘌呤时代）硫唑嘌呤时代(50-70(50-70年代末年代末) )：经历了经历了MTXMTX、CTXCTX、 6-MP 6-MP、AZAAZA等，最后发展为联用等，最后发展为联用AZAAZA和泼尼松，二者具有协同作用和泼尼松，二者具有协同作用2 2）环孢素时代）环孢素时代 (80 (80年代初年代初-90-90年代初年代初) )：环孢素环孢素A A的问世使移植存活的问世使移植存活率明显提高，是现代器官移植的一座新的里程碑。但其具有明显率明显提高，是现代器官移植的一座新的里程碑。但

10、其具有明显的毒副作用的毒副作用3 3）FK506FK506时代时代(90(90年代年代- -今今) )：作用机制类似于作用机制类似于CSACSA，但毒副作用明显但毒副作用明显减少，可替代减少，可替代CSACSA4 4）MMFMMF、FTY720FTY720和和breqinar(BQRbreqinar(BQR) )等：等：作用机制不同于作用机制不同于CSACSA和和FK506FK506，可有协同作用，毒副作用小，部分正在开发中，可有协同作用，毒副作用小，部分正在开发中，有望成为第四代有望成为第四代免疫抑制剂免疫抑制剂 常用的免疫抑制剂种类常用的免疫抑制剂种类 种种 类类 药药 物物烷化剂烷化剂

11、环磷酰胺（环磷酰胺（CTX）抗代谢类抗代谢类 硫唑嘌呤（硫唑嘌呤（Aza）皮质类固醇皮质类固醇 泼尼松、泼尼松龙、地塞米松等泼尼松、泼尼松龙、地塞米松等 生物制品生物制品 抗淋巴细胞球蛋白抗淋巴细胞球蛋白(ALG)、抗胸腺细胞、抗胸腺细胞真菌产物真菌产物 CSA、FK-506、雷帕霉素、雷帕霉素、MMF中药制剂中药制剂 雷公藤多甙、百令胶囊雷公藤多甙、百令胶囊 免疫球蛋白免疫球蛋白(ATG)、单克隆抗体、单克隆抗体(CD3、 抗抗IL-2R等等)免疫抑制剂的分类免疫抑制剂的分类v影响抗原识别、处理及提呈：抗淋巴细胞单克隆抗体，影响抗原识别、处理及提呈：抗淋巴细胞单克隆抗体，抗淋巴细胞球蛋白、糖

12、皮质激素。抗淋巴细胞球蛋白、糖皮质激素。v影响细胞因子合成：环孢素、他可莫司影响细胞因子合成：环孢素、他可莫司(FK506)(FK506)v影响细胞因子信号转导影响细胞因子信号转导: Rapamycin: Rapamycinv细胞毒药物：硫唑嘌呤、甲氨喋呤、环磷酰胺、吗替麦细胞毒药物：硫唑嘌呤、甲氨喋呤、环磷酰胺、吗替麦考酚酯（骁悉，考酚酯（骁悉，Cellcept,MMFCellcept,MMF）主要内容主要内容一、免疫系统的组成和功能一、免疫系统的组成和功能二、免疫应答和免疫耐受二、免疫应答和免疫耐受三、免疫抑制剂的分类和特点三、免疫抑制剂的分类和特点四、常见免疫抑制剂的作用机理、注意事项四

13、、常见免疫抑制剂的作用机理、注意事项五、常用免疫抑制剂在肾脏病中的应用五、常用免疫抑制剂在肾脏病中的应用常见几种免疫抑制剂作用模式常见几种免疫抑制剂作用模式v钙调磷酸酶抑制剂钙调磷酸酶抑制剂CyclosporineTacrolimusv嘌呤合成抑制剂嘌呤合成抑制剂AzathioprineMycophenolate mofetilv非特异性非特异性prednisonevTOR抑制剂抑制剂Sirolimusv多克隆抗体多克隆抗体 (可结合多个可结合多个 CD)Thymoglobulin Atgam v单克隆抗体单克隆抗体Blocks IL-2 receptor OKT3 (anti-CD3)vDa

14、clizumabDaclizumabvBasilixmabBasilixmabT-cell活化APCDenton, M. Lancet 1999:353(9) pp1083-1091免疫抑制剂作用机理糖皮质激素的作用机制糖皮质激素的作用机制v抑制单核巨噬细胞及抑制单核巨噬细胞及T淋巴细胞作用淋巴细胞作用B淋巴细胞，抑淋巴细胞，抑制制IL-1、IL-2、IL-6、-干扰素、干扰素、Fc和和C3受体的表达受体的表达v大剂量抑制大剂量抑制B细胞产生抗体细胞产生抗体v小剂量抑制磷脂酶小剂量抑制磷脂酶A2及花生四烯酸及花生四烯酸v抑制抑制TGF-mRNA 生成生成v抑制抑制NF-B 糖皮质激素的糖皮质激

15、素的失活的失活的NF B激活的激活的NF BTNF或其或其他细胞因子他细胞因子受体受体GCGC受体受体受体受体 GCCSACSA、FK506FK506作用机理作用机理Mechanism of action of MMF西罗莫司西罗莫司(Rapamycin)作用机理作用机理反义核苷酸技术反义核苷酸技术FTY720作用机理作用机理无FTY720加入FTY720肠系膜淋巴结淋巴滤泡外周淋巴结外周循环中的淋巴细胞其他细胞淋巴细胞聚集OKT3, Thymoglobulincyclosporine, tacrolimusGlucocorticoidsZenapax, SimulectRapamuneCel

16、lcept, azathioprine 细胞增殖细胞增殖 进入细胞周期进入细胞周期IL-2 受体受体IL-2IL-2 基因启动子基因启动子 NFAT去磷酸化去磷酸化激活的钙调蛋白激活的钙调蛋白T细胞受体细胞受体抗原抗原各种免疫抑制剂毒副作用 CSA FK RPM Pred Aza MZ MMF肾毒性肾毒性 + + ？ 肝毒性肝毒性 + + + 骨髓抑制骨髓抑制 + +高血压高血压 + + + 高血脂高血脂 + + + + 高血糖高血糖 + + + 高尿酸高尿酸 + + +神经毒神经毒 + + ? 骨质疏松骨质疏松 + + + 主要内容主要内容一、免疫系统的组成和功能一、免疫系统的组成和功能二、

17、免疫应答和免疫耐受二、免疫应答和免疫耐受三、免疫抑制剂的分类和特点三、免疫抑制剂的分类和特点四、常用免疫抑制剂的作用机理四、常用免疫抑制剂的作用机理五、常用免疫抑制剂在肾脏病中的应用五、常用免疫抑制剂在肾脏病中的应用移植排斥反应的一般特点移植排斥反应的一般特点术后数分钟术后数分钟 受者体内事先存在受者体内事先存在 至几小时至几小时 的天然抗体的天然抗体 超急性排斥反应超急性排斥反应（Hyperacute rejectionHyperacute rejection） 术后几分钟至几小时发生，宿主体内的天然抗体与被移植物中术后几分钟至几小时发生，宿主体内的天然抗体与被移植物中血管内皮细胞表面抗原结

18、合后激活补体，很快造成移植物凝血、栓血管内皮细胞表面抗原结合后激活补体，很快造成移植物凝血、栓塞、坏死塞、坏死术后移植物排斥反应术后移植物排斥反应0 0.5 1 2 24 hours. 3-4 days 7 days.超急性超急性排异反排异反应应StimulusT-cellT-cell分分化浆细胞化浆细胞 产生抗体产生抗体Expansion效应效应T-cellT-cell攻击移植物攻击移植物及体液免疫及体液免疫Rejection产生产生T T cellcell、B B cellcell的的免疫记忆免疫记忆MemoryT-cellT-cell被被活化并产活化并产生细胞因生细胞因子子Activat

19、ion器官移植免疫抑制方案：器官移植免疫抑制方案：20012001年年普乐可复普乐可复 环孢素环孢素钙调磷酸酶钙调磷酸酶抑制剂抑制剂激素激素强的松强的松硫唑嘌呤硫唑嘌呤, , 霉酚酸脂霉酚酸脂Sirolimus, EverolimusSirolimus, Everolimus辅助免疫抑制剂辅助免疫抑制剂舒莱舒莱, , 塞尼哌塞尼哌, , OKT3, ATG, OKT3, ATG, ALG, ALG, 胸腺蛋白胸腺蛋白抗体抗体器官移植联合用药原则器官移植联合用药原则v抗排斥反应的效果好抗排斥反应的效果好v长期服用副作用小长期服用副作用小v观察和应用方便观察和应用方便v费用相对低廉费用相对低廉联合

20、用药的发展联合用药的发展 强的松强的松+ +硫唑嘌呤硫唑嘌呤 强的松强的松+ +硫唑嘌呤硫唑嘌呤+ +环孢素环孢素A A 强的松强的松+ +骁悉骁悉+ +环孢素环孢素 / / FK506FK506各种免疫抑制剂联合使用方案各种免疫抑制剂联合使用方案 老三联老三联 新三联新三联CSA+Aza+Pred CSA+MMF+Pred CSA+MZR+Pred FK506+MMF+Pred FK506+Aza+Pred FK506+MZR+Pred CSA+RPM+Pred常见肾小球疾病常见肾小球疾病原发性：原发性：微小病变型肾病微小病变型肾病 (minimal change glomerulopath

21、y)局灶节段肾小球硬化症局灶节段肾小球硬化症 (focal segmental glomerulosclerosis, FSGS)膜性肾病膜性肾病 (membranous glomerulopathy)膜增殖性肾炎膜增殖性肾炎 (membranoproliferative glomerulonephritis, MPGN or mesangial capillary glomerulonephritis)系膜增殖性肾炎系膜增殖性肾炎 (mesangioproliferative glomerulonephritis, MsPGN)IgA肾病肾病 (IgA Nephrolopathy)继发性：继

22、发性：狼疮性肾炎狼疮性肾炎（lupus nephritis）过敏性紫癜性肾炎过敏性紫癜性肾炎（Henoch-Schnlein purpura nephritis）MCNMCN型肾病循证治疗型肾病循证治疗v成人轻微病变型肾病首次发作的治疗成人轻微病变型肾病首次发作的治疗 强的松或强的松龙强的松或强的松龙60mg/m2，或或1mg/kg/d 最大量最大量80mg/d，4-6周周 40 mg/m2 1/隔日隔日 4-6周周 (grade A)v不经常复发的治疗不经常复发的治疗 强的松强的松 60mg/m2/d，最大剂量最大剂量80mg/d 蛋白尿消失蛋白尿消失3天天 40 mg/m2，1/隔日，隔日

23、，1个月个月 (grade A)MCNMCN型肾病循证治疗型肾病循证治疗v频繁复发的治疗频繁复发的治疗 环磷酰胺环磷酰胺 8周周 (grade A) 长期隔日可的松治疗长期隔日可的松治疗 (grade D) 左旋咪唑左旋咪唑 2.5mg/kg，1/隔日，隔日，3次次/wv激素依赖激素依赖 环磷酰胺环磷酰胺200mg/d 812周周 (grade D)v激素抵抗激素抵抗 (5%儿童儿童) 环孢素环孢素A6个月个月 有时可诱导缓解，恢复激素的反应有时可诱导缓解，恢复激素的反应 (grade D)FSGSFSGSvFSGS占肾小球病理改变占肾小球病理改变7-20%v原发性原发性FSGS预后差，预后差

24、，50以上在以上在3-8年内进展年内进展为为ESRDvFSGS蛋白尿自发缓解者未见报道蛋白尿自发缓解者未见报道v肾移植病人肾移植病人FSGS复发率较高复发率较高v合并使用其他免疫抑制剂与单用类固醇激素在合并使用其他免疫抑制剂与单用类固醇激素在获得蛋白尿完全缓解上，并无帮助，但可减少获得蛋白尿完全缓解上，并无帮助，但可减少复发复发RENAL FAILURE, 22(6), 685RENAL FAILURE, 22(6), 685696 (2000)696 (2000)FSGSFSGS的治疗的治疗1.所有所有FSGS病人，在宣布对激素抵抗前，必须接受强的松病人，在宣布对激素抵抗前，必须接受强的松0

25、.5-2mg/kg/d治疗治疗6个月。大剂量个月。大剂量(60mg/d)强的松治疗强的松治疗3个月，随后减为个月，随后减为0.5mg/kg/d，治疗治疗3个月个月 (grade D)2.环孢素降低环孢素降低FSGS蛋白尿有效，剂量蛋白尿有效，剂量5-6mg/kg/d，维持血清环孢素维持血清环孢素A浓度在浓度在150-300g/ml，减少剂量或停药，减少剂量或停药，75%复发复发(grade B) 。需要长需要长期用药，维持缓解期用药，维持缓解 (grade D)3. 细胞毒药物，如环磷酰胺、硫唑嘌呤和苯丁酸氮芥只作为第二线治细胞毒药物，如环磷酰胺、硫唑嘌呤和苯丁酸氮芥只作为第二线治疗疗 (gr

26、ade D)4. 肾移植病人肾移植病人FSGS复发，可用血浆置换或蛋白吸附复发，可用血浆置换或蛋白吸附 (grade D)5. ACEI和和AR可降低蛋白尿延缓肾衰发展。可降低蛋白尿延缓肾衰发展。RENAL FAILURE, 22(6), 685696 (2000)糖皮质激素在糖皮质激素在MNMN的应用的应用研究者研究者报告报告时间时间病例病例数数治疗方案治疗方案 结论结论循证循证分级分级美国成人美国成人特发性特发性NS协作协作组组 197972隔日大剂量强的隔日大剂量强的松（松（100150mg）812周周 治疗组治疗组NS有部分或完全有部分或完全缓解缓解A级级英国医学英国医学研究院研究院

27、1990107强的松（强的松（125150mg）8周周 在在36月时，肾功能或蛋月时，肾功能或蛋白尿，与对照组相比无白尿，与对照组相比无明显差异明显差异A级级多伦多肾多伦多肾小球肾炎小球肾炎研究组研究组 1989158强的松强的松45mg/m26月月NS缓解率和进展至肾功缓解率和进展至肾功能不全的速率，与对照能不全的速率，与对照组相比无明显差异组相比无明显差异A级级循证医学资料表明，仅使用糖皮质激素无论是诱导患者病循证医学资料表明，仅使用糖皮质激素无论是诱导患者病情缓解抑或保护肾功能都无明显效果，故不推荐单独使用情缓解抑或保护肾功能都无明显效果，故不推荐单独使用 应用免疫抑制剂治疗应用免疫抑制

28、剂治疗MNMNPenticelli 等提出的等提出的该方案为第该方案为第1、3、5个月首先静脉滴注甲强龙（个月首先静脉滴注甲强龙（MP） 1g/d3天，接着口服泼尼松天，接着口服泼尼松0.4 mg/(kg?d) 27天；第天；第2、4、6个月则停用激素，改为口服个月则停用激素，改为口服CH 0.2 mg/(kg?d)，整整个疗程为个疗程为6个月。个月。 研究结果均证实研究结果均证实MP+CH 方案对方案对IMN肾病综合征患者肾病综合征患者具有降低蛋白尿和保护肾功能的作用。具有降低蛋白尿和保护肾功能的作用。 vPenticelli还比较了还比较了MP+CTX与与MP+CH的临床疗效和副的临床疗效

29、和副作用。作用。v结果结果3年内两组蛋白尿完全和部分缓解率分别为年内两组蛋白尿完全和部分缓解率分别为93和和82，两组患者肾功能都稳定在正常范围，但后组有，两组患者肾功能都稳定在正常范围，但后组有14不能完成全程治疗，而前组仅有不能完成全程治疗，而前组仅有5v这提示这提示v加拿大的加拿大的Cattran推荐使用推荐使用CsA，对入选的对入选的51例例MN，平均用剂量为平均用剂量为3.7 mg/(kg?d),共治疗共治疗6月，结果治疗组缓月，结果治疗组缓解率为解率为75%，而对照组为，而对照组为22vCsA对其他免疫抑制剂抵抗的对其他免疫抑制剂抵抗的MN也有一定的疗效，也有一定的疗效，只是复发率

30、高，有明显的肾毒性只是复发率高，有明显的肾毒性v对于临床上起病时或治疗过程中肾功能受损对于临床上起病时或治疗过程中肾功能受损者，或初发时尿蛋白定量者，或初发时尿蛋白定量55g/24hg/24h，尿蛋白尿蛋白3.53.5g/24hg/24h持续时间超过持续时间超过6 6个月，血浆白蛋白个月，血浆白蛋白2525g/Lg/L者，主张糖皮质激素与细胞毒药物联合者，主张糖皮质激素与细胞毒药物联合治疗；治疗；v对于血肌酐超过对于血肌酐超过265.2 mol/L（3.0 mg/dl）或肾萎缩或肾萎缩的患者，考虑到风险与疗效比的增加，不主张使用任何的患者，考虑到风险与疗效比的增加，不主张使用任何形式的免疫抑制

31、剂；形式的免疫抑制剂；v对于蛋白尿对于蛋白尿5g/24h，肾功能正常尤其是年轻女性患肾功能正常尤其是年轻女性患者，强调以减少蛋白尿、控制血压和血脂为主的非特异者，强调以减少蛋白尿、控制血压和血脂为主的非特异性治疗。性治疗。1.1.肾功能正常，无症状非肾病性蛋白尿，不需要特肾功能正常，无症状非肾病性蛋白尿，不需要特殊治疗殊治疗 ( (glade Bglade B和和C)C)，每每3-43-4个月随访一次，特别个月随访一次，特别注意肾功能、蛋白尿和血压的控制注意肾功能、蛋白尿和血压的控制2. 2. 对于患有对于患有MPGNMPGN、肾病综合征和肾病综合征和/ /或肾功能受损的或肾功能受损的儿童，建

32、议使用类固醇儿童，建议使用类固醇 ( (grade A)grade A)。建议大剂量隔建议大剂量隔日服用类固醇，日服用类固醇，6-126-12个月个月(40(40mg/m2mg/m2，1/1/隔日隔日) )。如。如无效，停药，随访，注意保守治疗无效，停药，随访，注意保守治疗( (控制血压、降控制血压、降低蛋白尿、纠正代谢紊乱低蛋白尿、纠正代谢紊乱) )IgAIgA肾病治疗的建议肾病治疗的建议v蛋白尿蛋白尿 1g/24h（包括所有其它肾综）包括所有其它肾综）:考虑强的松考虑强的松0.5mg/kg，1/隔日隔日6个月个月v蛋白尿蛋白尿 1g/24h,肾功能恶化肾功能恶化:考虑鱼油，考虑鱼油，12g

33、/d，2年年IgAIgA肾病治疗的建议肾病治疗的建议反复发作性肉眼血尿反复发作性肉眼血尿(肾功能正常肾功能正常)：无需特殊治疗：无需特殊治疗(抗生抗生素或扁桃体切除没有作用素或扁桃体切除没有作用)肉眼血尿伴急性肾衰肉眼血尿伴急性肾衰(必须作肾活检必须作肾活检)： 急性肾小管阻塞：急性肾小管阻塞：只需支持措施只需支持措施 新月体性新月体性IgA肾病肾病 ： 诱导：诱导：强的松强的松0.51mg/kg/d，8W ；环磷酰胺环磷酰胺2.5mg/kg/d，8W ；每天血浆置换每天血浆置换7d 维持维持:强的松减量维持强的松减量维持 硫唑嘌呤硫唑嘌呤2.5mg/kg/d蛋白尿蛋白尿3g/d，肾小球病变轻

34、，肾功能正常肾小球病变轻，肾功能正常(Ccr70ml/min)者，应使用强的松治疗，强的松可降低蛋者，应使用强的松治疗，强的松可降低蛋白尿白尿(grade B)稳定肾功能稳定肾功能(grade C)2.不要联合使用环磷酰胺，潘生丁和华法令不要联合使用环磷酰胺，潘生丁和华法令(grade A) 也不也不要使用环孢素要使用环孢素A(grade B)3.病情进展时病情进展时(Ccr70ml/min)，使用鱼油治疗使用鱼油治疗(grade B)4.复发性扁桃腺炎病人，扁桃体切除术可降低蛋白尿和血复发性扁桃腺炎病人，扁桃体切除术可降低蛋白尿和血尿尿(grade D)5.高血压应用高血压应用ACEI治疗治

35、疗(grade B)IgAIgA肾病免疫抑制治疗荟萃分析肾病免疫抑制治疗荟萃分析v糖皮质激素显著降低了糖皮质激素显著降低了IgANIgAN进展至进展至ESRDESRD的危险、蛋白尿的危险、蛋白尿. .v细胞毒药物（未使用糖皮质激素）未能降低细胞毒药物（未使用糖皮质激素）未能降低IgANIgAN进展至进展至ESRDESRD的危的危险险，但相对安慰剂能改善蛋白尿但相对安慰剂能改善蛋白尿v未发现合用细胞毒药物较单用糖皮质激素更能缓解蛋白尿未发现合用细胞毒药物较单用糖皮质激素更能缓解蛋白尿结论：结论：NEPHROLOGY 2004; 9, 177185MsPGNMsPGN治疗治疗v无症状蛋白尿、肾功能

36、正常、轻度系膜增殖无症状蛋白尿、肾功能正常、轻度系膜增殖 治疗：适量蛋白饮食（治疗：适量蛋白饮食（0.8g/kg/d) 阻断阻断RAS系统，如系统，如ACEI、ARB 雷公藤多甙片雷公藤多甙片 定期随访定期随访v单纯性血尿、肾功能正常、轻度系膜增殖单纯性血尿、肾功能正常、轻度系膜增殖 治疗：随访观察治疗：随访观察 雷公藤多甙片雷公藤多甙片MsPGNMsPGN治疗治疗v非肾病综合征性蛋白尿伴血尿、肾功能正常、轻非肾病综合征性蛋白尿伴血尿、肾功能正常、轻-中度系膜增殖中度系膜增殖 治疗：适量蛋白饮食（治疗：适量蛋白饮食（0.8g/kg/d) 阻断阻断RAS系统，如系统，如ACEI、ARB 雷公藤多

37、甙片雷公藤多甙片 强的松强的松 0.5mg/kg/d，3-6月月 定期随访定期随访v肾病综合征性蛋白尿或肾病综合征、肾功能正常、轻肾病综合征性蛋白尿或肾病综合征、肾功能正常、轻-中度系膜增殖中度系膜增殖 治疗：治疗： 强的松强的松 1mg/(kg.d) 8-12周，逐渐减量周，逐渐减量 对强的松抵抗，依赖或复发者对强的松抵抗，依赖或复发者 强的松联合强的松联合CTX治疗，治疗，CTX 2mg/kg.d，8-12周周MsPGNMsPGN治疗治疗肾病综合征、肾功能正常或异常、重度系肾病综合征、肾功能正常或异常、重度系膜增殖，强的松联合膜增殖，强的松联合CTX治疗治疗 完全缓解完全缓解 无反应无反应

38、 轻度轻度MsPGN 73% 7% 重度重度MsPGN 0 80%Chen YP，et al. Chin Med J ( Engl ). 1989; 102: 510-515MsPGNMsPGN治疗治疗蛋白尿、高血压、肾功能异常、重度系膜增殖，蛋白尿、高血压、肾功能异常、重度系膜增殖，双肾体积缩小双肾体积缩小 治疗：低蛋白饮食（治疗：低蛋白饮食（0.6g/kg/d） 控制高血压，控制高血压，BP1g/d,血清中高滴度的抗血清中高滴度的抗dsDNA以及低以及低C3血症者：血症者：强的松强的松0.5mg/kg.d8w12w,减量维持减量维持 LN、型治疗型治疗1.强的松强的松1.0-1.2mg/k

39、g.d8w, 减量减量0.2mg/kg.d 2y 必要时予必要时予Mp冲击治疗后继以强的松冲击治疗后继以强的松 0.60.8mg/kg/d维持维持2.细胞毒药物，与激素联合应用：细胞毒药物，与激素联合应用：CTX冲击治疗冲击治疗750mg/m2 VD 1/m6,如无病情活动则如无病情活动则1/3m,总疗程以治疗后病情稳定总疗程以治疗后病情稳定12y 可考虑停细胞毒性药可考虑停细胞毒性药 LNLN型或型或型治疗型治疗 3、3050%的的LN患者对上述治疗效果欠佳，尤患者对上述治疗效果欠佳，尤NS者，可采取以下措施：者，可采取以下措施：1)CTX 冲击治疗冲击治疗 1/m6m 2)MP冲击治疗冲击

40、治疗1-3疗程后疗程后,强的松维持治疗强的松维持治疗3)加用血浆置换加用血浆置换4)病情控制后将病情控制后将CTX替换为硫唑嘌呤替换为硫唑嘌呤5)以上方法无效时以上方法无效时,可试用骁悉治疗可试用骁悉治疗LN LN 型或型或型型冲击疗法冲击疗法VSVS持续口服持续口服v1992年年6月月-1996年年5月欧洲月欧洲8家单位，家单位，32例增生性例增生性LN，分为分为CTXMP冲击疗法组和强的松冲击疗法组和强的松CTX/AZA持续持续口服组口服组v两组在疗效和副反应上并无显著差异两组在疗效和副反应上并无显著差异v两组感染并发症均较常见，为两组感染并发症均较常见，为30左右左右v持续口服组有持续口

41、服组有1例出血性膀胱炎，与先前认为长期口服例出血性膀胱炎，与先前认为长期口服CTX该并发症较高的多家报道相吻合该并发症较高的多家报道相吻合Annals of the rheumatic diseases 2004; 63(5): 525-529MMFMMF治疗狼疮性肾炎治疗狼疮性肾炎vMMF为为MPA的前体药物，后者为的前体药物，后者为IMPDH非竞争性抑非竞争性抑制剂制剂v通过影响嘌呤合成、淋巴细胞增殖、通过影响嘌呤合成、淋巴细胞增殖、T-cell依赖性抗体依赖性抗体反应，淋巴细胞表面粘附分子表达发挥作用反应，淋巴细胞表面粘附分子表达发挥作用v影响淋巴细胞增殖的相对晚期，理论上副作用较影响淋

42、巴细胞增殖的相对晚期，理论上副作用较CTX、CSA小小MMFMMF治疗治疗LNLNvIn 2000, Chan TM等第一次报道了等第一次报道了MMF和和CTX治疗增治疗增殖性殖性LN的随机对照研究的随机对照研究v42例增生性例增生性LN(WHO分型分型型型)，cr300umol/Lv强的松强的松MMF 1g bid 6m o.5g bid 6m (第一组第一组)v强的松强的松CTX 2.5mg/kg.d 6m AZA 1.5mg/kg.d 6m(第二组第二组)v12m 后，所有患者继续接受强的松后，所有患者继续接受强的松AZA 1mg/kg.d 治治疗疗v结果提示结果提示MMF强的松龙治疗组

43、和强的松龙治疗组和CTX强强的松龙组对蛋白尿缓解、改善肾功能等方面无的松龙组对蛋白尿缓解、改善肾功能等方面无显著性差异，但前者感染等并发症明显减少，显著性差异，但前者感染等并发症明显减少，而而1年后的随访提示前者年后的随访提示前者LN复发率高于后者复发率高于后者Chan et al.NEJM 2000;343: 1156.vIn 2004, Contreras等发表了等发表了MMF治疗增殖性治疗增殖性LN的随的随机、对照研究结果，总历时机、对照研究结果，总历时6年年v结果提示，对于增殖性结果提示，对于增殖性LN患者，相对于长程患者，相对于长程IV CTX，短期的短期的IV CTX维持阶段使用维

44、持阶段使用MMF/AZA更有效和安更有效和安全全其他治疗其他治疗LNLN的药物的药物v氨甲蝶呤氨甲蝶呤： 1、Galarza D通过非对照研究发现，对强的松及静注通过非对照研究发现，对强的松及静注CTX耐药的耐药的10例例LN患者给予氨甲蝶呤患者给予氨甲蝶呤(7.5-15mg/w8m),可缓解蛋白尿，减可缓解蛋白尿，减少强的松的用量少强的松的用量 2、缺少大样本对照研究资料，目前仍可作为治疗激素不敏感、缺少大样本对照研究资料，目前仍可作为治疗激素不敏感LN二二线药物线药物Methotrexate in lupus nephritis: an uncontrolled study, preliminary results. Arthritis Rheum 1992; 34: S107其他治疗其他治疗LNLN的药物的药物vCSA 1、Dostal C等通过对等通过对11例激素例激素/CTX、AZA治疗无效或严重副作用的治疗无效或严重副作用的IV型型LN患者，给予患者，给予CSA（5mg/kg/day）治疗治疗1年后，蛋白尿改善，重复肾活检提示年后，蛋白尿改善，重复肾活检提示肾组织病变减轻肾组织病变减轻 2、作者分析：、作者分析