抗生素原料药制药工厂设计指导大纲

1、抗生素原料药制药工厂设计指导大纲一、 设计时间安排总共设计时间1213周：第1、2周：任务书发放，开题报告，学生大体了解设计内容及要求注意：设计题目确定，标题一致的重要性 设计重要性、主动性、纪律严格、严格按校发设计指导书要求 开题报告常见问题：雷同，表格字体大小要求，内容缺乏论证性，结论性 研究或设计的目的和意义：从设计的教学环节安排的意义，厂及产品生产的意义来阐述；研究或设计的国内外现状和发展趋势：从整个生物工程、生物制药工业、抗生素工业等大面的背景入手，产品的生产及市场概况，最后结论，此设计是有意义的；主要研究或设计内容，需要解决的关键问题和思路：根据任务书来写；工作的主要阶段、进度与时

2、间安排：全组统一；阅读的主要参考文献及资料名称：其格式要求按设计指导书来写，不少于1015本 设计参考书要求及查资料的方式教学第5周：下达任务书，根据设计任务查询资料，编写开题报告。教学第6周：完成设计任务书中的前言及工厂厂址选择的内容。教学第7周第8周：完成工艺论证部分教学第9周：完成物料衡算教学第1012周：设备的计算及选型教学第13周：完成全厂的平面布置，重点车间的平面布置及技术经济部分教学第1416周：画图并整理报告教学第17周：交报告，并修改报告教学第18周：答辩二、 设计内容设计第二周安排：1、 检查开题报告2、 设计内容:绪论（内容包括抗生素介绍、土霉素的物化性质、市场概况等）厂

3、址选择、工艺论证（包括全部工艺路线的论述，其中重点论证提取车间的相关工艺及设备的选择、三废处理、清洁生产等）、物料衡算（主要原辅料的概算如：各级培养基的成分、提取中草酸、黄血盐、氨水等的用量、水电汽概算）设备选择与选形、全厂、提取车间平面布置、技术经济衡算（投资回收期、盈亏平衡点等）、致谢3、 绪论注意问题：抗生素、产品介绍，产品市场背景介绍，内容切忌太少、太多太杂，注意条理性及逻辑性，注意最后总结：“所以根据上述市场发展概况知，本设计建厂是顺应市场需求的。”要求页数在4至8页。推荐提纲：1.1 抗生素的定义 1.2 抗生素的发展简史1.3 抗生素的分类1.4 抗生素的应用；1.5产品物化性质

4、（重点与提取相关的特性）1.6 产品的应用 1.7 产品的生产概况（生产菌种的发酵效价、发酵方式、生产的主体设备更新） 1.8 产品市场分析 1.8.1 抗生素的整体市场 1.8.2 产品的市场 4、 介绍产品生产工艺流程（1） 土霉素沙土孢子 斜面孢子 一级种子罐 二级种子罐 发酵罐 酸化 纯化 过滤 脱色 结晶 离心分离 气流干燥 混粉分装 取样检验 包装土霉素的产生菌为龟裂链霉菌，是1950年筛选出来的，经过几十年的菌种选育和工艺条件改革，目前发酵单位可达30000U/ml以上，淡黄色链霉菌、圈环链霉菌等亦能产生土霉素。一般工业化生产土霉素都是用龟裂链霉菌。龟裂链霉菌是链霉菌属的一个种，

5、在琼脂培养基上生长形成褐灰色气生菌丝，黄褐色基内菌丝，分泌黄褐色色素，孢子丝螺旋形，刨子柱形，面光滑。是土霉素的主要产生菌。在土霉素的生产中，发酵液的预处理采用酸化加三次纯化。其原理是：草酸是一个弱有机酸，腐蚀性小，对土霉素破坏小，且能和发酵液中的钙离子生成溶解性小的草酸钙，去钙完全，并能和有机杂质进行结合提高滤液质量，加入适量的黄血盐和硫酸锌净化剂，过量的黄血盐首先和发酵液中的铁离子结合生成普鲁士兰，除去发酵液中的铁离子。余下的黄血盐再和硫酸锌作用生成胶状的亚铁氰化锌钾复盐，在生成胶状物的同时，吸附发酵液中的部分蛋白质，提高滤液质量。122-2#树脂系由水杨酸、甲醛、苯酚合成的弱酸性阳离子交

6、换树脂。该树脂在酸性溶液中的氢离子不活泼，不能和土霉素发生离子交换作用，但能形成氢键而起吸附溶液中带正电的色素和其他有机杂质的作用。故能使土霉素溶液的色泽和质量有所提高。当在碱性溶液中时，树脂由氢型变为钠型，而失去氢键的活性后，吸附的色素和杂质解析出来，再经酸水作用以恢复其氢键的活性，可重复进行脱色。R-COOH + 色素 R-COOH色素 通入NaOH 色素 + R-COONa H+ R-COOH + Na+土霉素为两性物质，故本设计选用等电点沉淀法来提取土霉素。在结晶之前，先让滤液经过蜂房过滤器过滤，将脱色液中的杂质再次过滤。结晶过程分为三次：预结晶、结晶、重结晶。向结晶罐中加入混碱（91

7、1%氨水+2.02.5%硫酸钠），调PH4.44.8，保持温度2832，流量812m/h。预结晶罐需要加搅拌器，但转速较慢，目的是使溶液混合充分均匀，加速结晶。气流干燥器主要用在干燥小颗粒物料，这种干燥器的特点是颗粒悬浮在高温干燥介质中。当干燥管内热气体向上的流速大于颗粒的沉降速度时，物料随热气体一起被输送，在并流流动中，物料与干燥介质之间进行传热和传质。(2)土霉素盐酸盐的生产工艺沙土孢子斜面孢子母瓶、子瓶培养小罐培养中罐培养大罐培养2830C90100h0.1%2834C10%2630h2634C1 : 1.01.720%2432h1 : 0.61.02633C150h190h干燥土霉素碱

8、甲醇溶解脱色过滤冷却结晶发酵成熟液酸化纯化过滤树脂交换连续结晶离心分离干燥土霉素盐酸盐发酵液经上述一系列的提取工艺过程后，得到土霉素碱。将其直接溶解于HCL甲醇溶液中，使土霉素在溶液中与HCL反应合成盐酸土霉素。而HCL甲醇溶液的制备是使用反应釜，通过蒸汽加热盐酸，从而蒸出氯化氢气体，再经过石墨塔吸收冷却洗去水蒸气，然后通入甲醇中冷冻吸收合成HCL甲醇溶液。具体流程如下所示：热蒸汽盐酸 反应釜 蒸汽 石墨塔洗气 HCL气体 甲醇 HCL甲醇此法制得的HCL甲醇溶液的浓度大概为36%左右。进行溶解时，将土霉素碱晶体破碎后置于胜有HCL甲醇溶液的罐中，晶体与溶液的体积比大概为1:6左右,待溶解完全

9、后，将溶解夜打入脱色罐中进行脱色。工业上对发酵料液的脱色选用的活性炭对其进行脱色处理。本设计脱色于酸性环境下进行，用碳酸钙调节PH值至36范围进行脱色处理。操作时应迅速将土霉素倒入罐中，并控制罐的搅拌转速。料液经脱色后，混合液需进行过滤处理，除去其杂质，得到清液。本次设计采用跟前面过滤一样的膜澄清过滤和膜浓缩的“错流过滤系统”。选用跟前面土霉素一样的结晶过程连续结晶。通过带式真空干燥器后，使残留的甲醇、水分受热挥发，开启真空冷抽2h，待盐酸土霉素冷却后，装入双层聚乙烯口袋，扎紧袋口，写明操作人、批号、重量、同心圆号数、日期、等待混料。并用刷子将同心圆清扫干净，空气吹10min。（3）硫酸链霉素

10、砂土孢子 接种斜面培养 接种母瓶培养 接种量为1%小罐培养 接种量10%中罐培养 接种量20%大罐发酵发酵液提炼工序本产品采用的生产菌为灰色链霉菌，是放线菌属。其次，通过人工采用物理、化学诱变方法得到高产突变菌株。最后，得到的菌株在葡萄糖硝酸盐培养基上生长时，其菌落平而薄，初为白色，逐渐变为橄榄色，气生菌丝浓密，粉状，呈水绿色。高产突变菌株的发育适温37，PH 6.57.0，生产链霉素温度为26.528.5，PH 6.87.3。1发酵液的生产效价18000u/ml。 发酵液酸化、加热 板框过滤D152#三价阳离子吸附树脂122#酸性脱色树脂330#碱性中和树脂 D311#弱碱性离子交换树脂12

11、5强酸型离子交换树脂330#碱性中和树脂活性炭初次脱色 离心机真空浓缩活性炭二次脱色离心机旋液分离器分离喷干塔喷干包装 酸化 目的：调PH值达到蛋白质等电点使蛋白质变性沉淀， 除去Ca+。方法：直接在发酵液中加酸（草酸）调节发酵液PH到2.73.3。 加助滤剂目的：链霉菌菌丝较小且发酵液比较黏稠，加入助滤剂改变滤饼的结构，降低滤饼的可压缩性，减小过滤阻力，有利于后续的过滤工序。 方法：在发酵液中直接添加助滤剂珍珠岩粉，同时充分搅拌混合均匀，防止分层。热处理 作用：利用加热提高滤液温度从而有助于蛋白质变性沉淀和降低发酵液的黏稠度，加快过滤速度。冷却及碱化 由于过滤后料液温度还是比较高，为了下一步

12、的工序正常进行就必须对料液进行冷却，采用了板框式换热器用-5的冰水将料液冷却到10。料液经酸化后PH值较低，为了不影响下一步的操作就利用NaOH在碱化罐中调节料液的PH值至中性。分离提取D152#树脂是弱酸性阳离子交换树脂，并且是三价阳离子交换树脂因此只吸附带有三价阳离子的物质，因为链霉素在中性溶液中以三价阳离子存在所以D152#树脂主要吸附大量的链霉素。设备就是用来装树脂的树脂罐，并且在利用树脂罐的时候为了避免链霉素的损失，一般都采用三罐串联吸附，依原滤液流向分别称为主、副、次交换罐，在料液进入最后一罐后出罐的料液单位要在100U/mL以下。当料液从主罐中流出的流出液中链霉素浓度达到95%左

13、右时，就认为此树脂已经饱和，可以解吸。此时就将副罐升为主罐，次罐升为副罐。最后补上一个新罐，继续吸附，待解吸的罐就先用软水清洗然后用8%的硫酸解吸。3由于在此是用硫酸来解吸，硫酸根就存留在链霉素料液中，与链霉素形成链霉素的硫酸盐，所以最后得到的产品就是硫酸链霉素。精制：选用122#弱酸性阳离子树脂、330#弱碱性阴离子树脂、D311#弱碱性阴离子树脂、125#强酸性阳离子树脂，为了中和溶液的PH值，在离子交换的最后一步又采用330#弱碱性阴离子树脂。122# 树脂的概况 主要用途：用于链霉素、土霉素、四环素等抗生素的脱色，氨基酸和糖类的脱色及提纯，维生素B12蛋白酶的回收。122#树脂是弱酸性

14、阳离子交换树脂，对一些色素具有较强的吸附能力，所以利用它来对D152#树脂的解吸液进行脱色。 330#树脂的概况主要用途：主要用于水处理中除去Cl-、SO2-等离子，柠檬酸、链霉素、苹果酸、氨基酸等精制中除去无机酸，提取有机酸和脱色，并可回收铜、银离子。330#树脂是弱碱性阴离子树脂，主要是用来中和溶液从前面122#酸性阳离子树脂带过来的酸性。 D311#树脂的概况D311#树脂是属于选择性离子交换树脂，选择吸附含有醛基的物质。不含醛基的杂质随废液排出。 125s树脂的概况主要用途：在水或非水介质中使用，可用于氨基酸的分离和提取。 125#树脂是强酸性树脂，是在苯乙烯二乙烯苯骨架上带有磺酸基（

15、-SO3H）的阳离子交换树脂，主要是吸附料液中的杂质（如：链霉胍、Na+、Mg2+）尤其适用于链霉素等多种抗生素的提炼。浓缩和活性炭脱色 为了后续的干燥要求，从离子交换得到的精制液要进行蒸发浓缩。浓缩之前还必须用活性炭进行脱色处理。活性炭处理后进行真空蒸发浓缩，得到的浓缩液由于还是具有一定的色素和热原要再次进行活性炭脱色。活性炭脱色所采用的是炭处理脱色罐，浓缩采用的是真空蒸发浓缩设备（其中包括：列管换热器、闪蒸罐、冷凝水贮罐）。得到的浓缩成品液经过旋液分离器进行分离，让浓缩液进一步形成湿晶体以利于后续的干燥工序。干燥：利用热能使湿物料中的湿分汽化并排除蒸汽，从而得到较干的物料。3、设计第三周安

16、排绪论问题总结：再次强调格式；对资料的整合利用厂址选择的推荐内容结构：第二章 厂址选择2.1 厂址选择的重要性2.2 厂址选择的一般原则（也可以省略，将内容融到选择结构中描述）2.3 本厂厂址选择结果（注意内容描述时注意与原则对比）第三章 工艺论证3.1工艺概述含链霉素生产工艺流程图及其简略的说明。3.2 发酵工艺论证3.2.1 菌种 含菌种使用概况、选育情况（目前的发酵效价）、菌种保藏等3.2.2 培养基 含培养基大概作用介绍、其中的主要成分的功能、种类介绍、培养基种类（不同扩培阶段培养基）、最终培养基配方的确定，培养基的灭菌原理及工艺、设备的选定。3.2.3 发酵、含发酵级数的确定、发酵方

17、式的确定、工艺的确定、及其发酵过程中各工艺参数的确定、发酵过程检测系统、发酵设备的选定等3.2.4 空气的净化含无菌空气制备的原理、工艺选择等（3.2.5 发酵工序的总结）3.3 提取工艺论证概述：对提取的整体情况进行概述，简略的工艺流程。分离、提取、精制、成品化过程 分离提取精制成品化上述各部分的描述，含各工序存在的目的、意义；目前有哪些方法、设备；比较各方法、设备的先进性、对本工艺的适应程度确定适当的处理方法、参数、设备。必要时画出相应的设备流程图及重要设备的结构图。（提取工序的总结）（3.4工艺论证结果）3.5 三废的处理与清洁生产3.5.1 废水的排放及治理 废气的排放 废渣的排放 清

18、洁生产工艺论证中的重要数据土霉素：1、培养基成分：斜面培养基的成分如下：麸皮0.60.8，琼脂2.02.8 。表4.1培养基的成分一览表一级种子罐二级种子罐发酵罐淀粉1.55.55.77.58.5糊精1.5黄豆饼粉0.52.02.52.53.5玉米浆00.30.50.6硫酸铵0.50.81.01.01.2磷酸二氢钾0.020.0450.0250.0350.0150.03油0.20.500.300.3淀粉酶0.00050.001泡敌00.0300.01注：数据均参考生产实际补料培养基的成分为：淀粉4050，玉米浆0.81.7，油00.3，淀粉酶0.040.15，泡敌00.02。2、发酵液效价经过

19、选育之后得到的龟裂链丝菌的产率常为3000033000U/ml 发酵液。计算统一定为33000U/ml 发酵液土霉素的理论效价土霉素盐酸盐的效价1000U/mg835U/mg3、各级发酵的接种量表4.4 各级罐子的接种量(参考生产实际)发酵罐接种量一级发酵罐1 %二级发酵罐10 %三级发酵罐20 %4、重要的工艺操作参数空气流量的工艺控制参数：二级种子罐空气流量：1：1.0-1.7v/v.min；发酵罐空气流量：1：0.6-1.01：1.0v/v.min，空气通入量5h前小，510h中，10h后大。本设计中温度的工艺控制参数：a. 一级种子培养：接种后，控制培养温度28-34，培养时间2632

20、小时。b.二级种子培养：接种后，开动搅拌，通入空气量1：1.0-1.7VVmin，罐温维持在26-34，培养时间2432小时。c. 发酵培养：接种后，开动搅拌，通入空气量1：0.6-1.0VVmin，控制培养温度26-33，培养时间150-190小时。沙土孢子斜面孢子母瓶、子瓶培养小罐培养中罐培养大罐培养2830C90100h0.1%2834C10%2630h2634C1 : 1.01.720%2432h1 : 0.61.02633C150h190h沙土孢子斜面孢子母瓶、子瓶培养小罐培养中罐培养大罐培养2830C90100h0.1%2834C10%2630h2634C1 : 1.01.720%2432h1 : 0.61.02633C150h190h链霉素：1、培养基成分：表3.2 培养基成分及比例项目小罐