实验12-美沙拉嗪的合成实验报告

1、实验三：美沙拉嗪的合成一、前言美沙拉嗪英文通用名称：Mesalazine别名：马沙拉嗪化学名5-氨基-2-羟基-苯甲酸化学结构式为：二、物理常数HOOCHO一:一nh2药品分子量熔点/c沸点/C性质水杨酸138157-15921176c升华。常压卜急剧加热分解为苯酚和二氧化碳。pH=2.4浓硝酸63.0183易挥发，可以任意比例溶于水冰醋酸60.516.6117.9易挥发。是一种具有强烈刺激性气味的无色液体5-硝基水杨酸183.12229-233浅黄色晶体，几乎不溶于水，热水保险粉174.11300中微溶，溶于乙醇乙醍不溶于乙醇，溶于氢氧化钠溶液，遇美沙拉嗪153.14279-281水发生强烈

2、反应并燃烧。250C自燃不溶于乙醇。溶于盐酸三、药理作用本药为抗溃疡药，通过作用于肠道炎症黏膜，抑制引起炎症的前列腺素的合成和炎性介质白三烯的形成，从而对肠道壁炎症起显著的消炎作用，对发炎的肠壁结缔组织效果尤佳。试验表明本药对维持溃疡性结肠炎的缓解与柳氮磺叱噬同样有效，但不发生后者通常引起的不良反应，如骨髓抑制和男性不育。实验目的1、掌握硝化、还原反应原理2、熟悉硝化、还原反应的基本操作技能3、掌握美沙拉嗪的制备方法实验原理实验器材仪器：锥形瓶250ml搅拌器温度计三口烧瓶水浴锅布氏漏斗长颈漏斗包压滴液漏斗胶头滴管烧杯（500ml,250ml各一个，50ml两个）电热套抽滤瓶量筒（10ml,5

3、0ml各一个）PH试纸（一包）滤纸玻璃棒回流冷凝管乳胶管玻璃管弯形干燥管玻璃塞橡胶塞实验药品试剂：水杨酸、浓硝酸、冰醋酸、铁粉、亚硫酸氢钠、氢氧化钠、浓硫酸、活性炭、15%氨水、保险粉实验装置图实验步骤1、水杨酸的硝化在装有冷凝器(附有空气导管和碱吸收装置)、温度计和滴液漏斗的100ml三口瓶，加水杨酸7g(0.1mol)、水15ml,1.5ml冰醋酸，电磁搅拌下，升温至50c时滴加0.5ml浓硝酸，升温至70时，继续缓慢滴加剩余的5.5ml浓硝酸，控制温度在70-80C,滴毕继续保温反应0.5h。反应完毕，稍冷，倒入冰水75ml中，放置0.5h。抽滤，用水洗涤，得粗品，将粗品加入75水加热至

4、完全溶解，热抽滤，滤液充分冷却，抽滤，得浅黄色结晶2、5-硝基水杨酸还原在三颈瓶中加入5-硝基水杨酸2g,水20ml,加温至沸腾，得橙色悬浊液。然后一勺勺缓慢加入保险粉3g,5min加完。沸腾一小时后，冷却，醋酸(约10ml)调pH=7,然后改用稀硫酸调pH=1,有大量固体析出。NaCO3水溶液调pH=3,液面上漂着一层灰白色固体，抽滤，水洗，干燥，得粗品3、精制将粗品3g溶于35ml热水中，加亚硫酸氢钠0.33g、活性炭0.67,加热回流数分钟，趁热过滤，迅速冷却至5C,保温1h后取出过滤，冰水洗涤两次，干燥，得白色针状结晶2.5g,测熔点。4、结构确证(1)红外吸收光谱法、标准物TLC对照

5、法。(2)核磁共振光谱法。八、实验流程图水杨酸、水、冰醋酸70c下缓缓滴加70%浓硝酸，控制温度在70-80C,保温反应1h反应液倒入75ml冰水中，放置1h后抽滤，水洗固体(黄色)加水75ml,加热至沸腾，待全部溶解，热抽滤滤液充分冷却，抽滤5-硝基-2-羟基苯甲酸(浅黄色)(2)还原反应水和5-硝基水杨酸，加热至沸腾660C橙色悬浊液加入3g保险粉抽虑滤液1'醋酸调节PH至7滤液2.稀硫酸调pH至1大量固体抽虑滤液碳酸钠固体调PH至3灰白色固体抽滤，水洗、干燥美沙拉嗪粗品精制：100ml烧瓶美沙拉嗪粗品3g热水35ml加NaHSO30.33g回流丛山上水洗1舌性炭0.67g市广趁热

6、过滤取滤液保温1h冰水济A迅速冷却至5cA过滤以力优A干燥,得结晶十、其他合成路线1、水杨酸经硝化、还原制得MS按文献水杨酸硝化反应用70%硝酸于70c反应，收率仅为33%,且所用硝酸浓度高,腐蚀性大。陆涛等以冰乙酸为溶剂，用普通硝酸在适宜温度下反应，收率为31.15%。第二步还原反应可用铁粉、盐酸进行。但存在后处理麻烦和三废问题。陆涛等以氯化钳催化氢化法还原，粗品收率达90%左右，且三废污染少，操作简便。本法硝化收率偏低，且硝化的异构体产物易带入下步反应，成品难以纯化。2、对氨基苯酚与C02进行竣基化反应，一步合成MSOHnh2OH催化剂COOHzi""O130-190。

7、2-3MPaJnh23、苯胺经重氮化，偶合，还原制得MS此法收率高于90%,产品含量超过99%,主要的问题是反应条件需要高压，设备要求高,此外，所用催化剂没有报道出来。本法以雷尼锲为催化剂，苯偶氮水杨酸溶液直接加氢还原，在强碱性的苯偶氮水杨酸溶液中，雷尼锲催化剂的加氢活性和选择性均高，而且催化剂可以多次使用。本法的产品纯度高(>99%)，但收率仍不够理想，仅为60.5%(以水杨酸计)。H一、注意事项1、硝化反应是放热反应，滴加硝酸时，滴加速度要尽可能慢，同时小心控制加热，以保持反应温度在7080C为宜，否则会有二氧化氮气体生成2、热过滤前，布氏漏斗应先在烘箱中烤热。过滤速度应可能快，以避

8、免产物在漏斗上析出。3、水杨酸切勿入眼，如果不小心入眼立即用大量水冲洗。4、由于Na2s2O4+2H2O+O2-2NaHSO4+2H加热或接触明火会引起燃烧(自燃点250C),与水接触能放出大量的热和易燃的氢和硫化氢气体而引起剧烈燃烧，遇氧化剂，少量水或吸收潮湿空气，能发热，引起冒黄烟燃烧，甚至爆炸。连二亚硫酸钠有毒，对眼睛、呼吸道黏膜有刺激性，所以在还原反应操作时要注意。5、利用5-硝基水杨酸在冷水与热水中溶解度相差大性质，选用水做溶剂进行重结晶。十二、思考题1 .写出硝化反应的机理。2 .为什么要控制反应温度？3 .加水150ml加热至沸腾的目的4 .加热溶解5-硝基水杨酸的粗品的目的是什

9、么？5 .在水杨酸的硝化步骤中是否必须分离出水杨酸？十三、参考文献11郑玉梅，金锡然.1999美沙拉嗪的合成J.黑龙江医药,12(4):204-205.【2】朱志庆，吕自红,周聪颖.1999马沙拉嗪的催化氢解法制备J.中国医药工业杂志，30(1):8-9.【3】莫芬珠，史益强，赵次英等.1997马沙拉嗪的合成新方法J.中国医药工业杂志,28(8):341-342.4颜延仁，武引文，耿慧琳等.1994马沙拉嗪合成工艺的改进J.中国医药工业杂志，25(12):539-540.J/甲TEfHtMh*，-VKilZ?f.|tJ*NW抗结肠炎药美沙拉嗪的合成及结构鉴定除帼根fit双界ff刈然璃博学&am

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