第十一章抗原提呈细胞与抗原的加工及提成

1、1第十一章第十一章抗原提呈细胞与抗原抗原提呈细胞与抗原加工及提呈加工及提呈免疫学教研室免疫学教研室 韦星呈韦星呈 基础医学院基础医学院232232室室 Tel:62215671Tel:622156712 第一节第一节 抗原提呈细胞的抗原提呈细胞的种类与特点种类与特点3 【概念】【概念】抗原提呈细胞抗原提呈细胞 antigen-presenting cell, APC 是能够加工是能够加工AgAg并以并以AgAg肽肽-MHC-MHC分子分子 复合物的形式将复合物的形式将AgAg肽肽提呈给提呈给T T细细 胞的一类细胞。胞的一类细胞。 4 一、抗原提呈细胞分类一、抗原提呈细胞分类 【包括两类】【包

2、括两类】 -专职性专职性APC -非专职性非专职性APC【提示】教材中根据【提示】教材中根据Ag的分类方法的分类方法 易造成理解混乱，可作为易造成理解混乱，可作为 了解内容学习。了解内容学习。5 1、专职性专职性APC (professional APC)【组成】【组成】树突状细胞树突状细胞 单核单核- -巨噬细胞巨噬细胞 B淋巴细胞淋巴细胞 【特点】【特点】表达表达MHC II类分子类分子 提呈外源性提呈外源性Ag【提示】表达【提示】表达MHC I类分子类分子 提呈内源性提呈内源性Ag (专职专职APC和非专职和非专职APC的共性的共性)6Professional APC7 2、非、非专职性

3、专职性APC (non-professional APC)【组成】除【组成】除专职性专职性APC以外的全部其他以外的全部其他 有核有核细胞。细胞。如，内皮如，内皮细胞、上细胞、上 皮细胞、成纤维细胞。皮细胞、成纤维细胞。 【特点】【特点】表达表达MHC I类分子类分子 (通常通常不表达不表达MHC II类分子类分子) 提呈内源性提呈内源性Ag【提示】【提示】特殊情况下表达特殊情况下表达MHC II类分子，类分子， 提呈外源性提呈外源性Ag，但非主要特点，但非主要特点， 且机制尚不清楚。且机制尚不清楚。8 二、树突状细胞二、树突状细胞 (dendritic cell,DC)9 （一）（一）DC的

4、类型的类型 1、根据来源分类根据来源分类 2、根据分布分类根据分布分类10 1经典经典DC (conventional DC): -来源：由髓样干细胞分化来源：由髓样干细胞分化 -功能：功能：抗原提呈抗原提呈(启动初始启动初始T细胞活化细胞活化) 2浆细胞样浆细胞样DC(plasmacytoid DC): -来源：由淋巴样干细胞分化来源：由淋巴样干细胞分化 -功能：抗病毒固有免疫（功能：抗病毒固有免疫（Ag提呈弱）提呈弱）1、根据来源分类根据来源分类1112 2、根据分布分类、根据分布分类 1淋巴组织中的淋巴组织中的DC: : -IDC：T定居区定居区，成熟，成熟DC，Ag提呈提呈 -FDC：

5、B定居区，特殊定居区，特殊APC，B细胞记忆细胞记忆 2非淋巴组织中的非淋巴组织中的DC: : -间质性间质性DC：非淋巴组织间质，不成熟，非淋巴组织间质，不成熟，Ag处理处理 -LC：表皮、粘膜组织，不成熟，表皮、粘膜组织，不成熟，Ag处理处理13（二）（二）经典经典DC的成熟过程的成熟过程141516骨髓骨髓DC前体前体循环循环非淋巴组织非淋巴组织分化分化非成熟非成熟DC定居定居非淋巴组织非淋巴组织：上皮组织（胃肠道、生殖道：上皮组织（胃肠道、生殖道和泌尿管道、气道）及实质脏器的间质和泌尿管道、气道）及实质脏器的间质具有很强的摄取、处理和加工具有很强的摄取、处理和加工抗原的能力，但提呈抗原

6、能力弱抗原的能力，但提呈抗原能力弱细胞因子和抗原刺激下细胞因子和抗原刺激下DC细胞细胞成熟成熟并迁移进入局部并迁移进入局部淋巴组织淋巴组织摄取、处理和加工抗原的能力变弱，摄取、处理和加工抗原的能力变弱，但提呈抗原能力逐渐增强但提呈抗原能力逐渐增强17非成熟非成熟DC与成熟与成熟DC比较比较18未成熟未成熟DCDC高水平表达高水平表达FcRFcR和和PRRPRR抗原摄取能力强抗原摄取能力强 模式识别受体模式识别受体: pattern recognition receptor, PRRAPC细菌细菌FcRCRPRR1920（三）经典（三）经典DC的功能的功能 1、吞杀病原体，参与固有免疫应答；吞杀

7、病原体，参与固有免疫应答； 2、提呈抗原，启动初始提呈抗原，启动初始T细胞；细胞； 3、免疫调节；免疫调节； 4、免疫耐受的诱导与维持。免疫耐受的诱导与维持。21Ag肽肽CD2822 三、单核三、单核/巨噬细胞巨噬细胞 (monocyte/macrophage,Mf f)23 （一）概述（一）概述 1、单核细胞：存在于血液。单核细胞：存在于血液。 2、巨噬细胞：由单核细胞进入巨噬细胞：由单核细胞进入 组织后分化而成。组织后分化而成。24（二）单核（二）单核/巨噬细胞功能巨噬细胞功能 1、吞杀病原体，参与固有免疫应答；吞杀病原体，参与固有免疫应答； 2、提呈抗原给效应提呈抗原给效应T细胞，增强清

8、除细胞，增强清除 被吞噬病原体能力被吞噬病原体能力( (增强细胞免疫增强细胞免疫) )。25 四、四、B 淋巴细胞淋巴细胞 【特点和功能】【特点和功能】 1、提呈低浓度提呈低浓度Ag能力强：主要通过能力强：主要通过 BCR特异性摄取、浓集低浓度特异性摄取、浓集低浓度Ag。 2、提呈提呈TD-Ag给效应给效应T细胞，使细胞，使Th 活化，从而导致活化，从而导致B细胞本身活化细胞本身活化 ( (增强体液免疫增强体液免疫) )。26 Specifically uptake Ag by BCR & presents the Ag to Th27 一、抗原加工提呈概述一、抗原加工提呈概述 二、被

9、提呈抗原的分类二、被提呈抗原的分类 三、抗原加工提呈途径三、抗原加工提呈途径第二节第二节 抗原加工和提呈抗原加工和提呈28 一、抗原加工和提呈概述一、抗原加工和提呈概述291、抗原加工抗原加工 概念概念 ： APC将细胞内的将细胞内的Ag降解成适当大小的多肽降解成适当大小的多肽 片断，使片断，使Ag肽适合与肽适合与MHC分子结合，分子结合，Ag 肽肽-MHC复合物再转运到复合物再转运到APC表面的过程。表面的过程。30 2、抗原提呈抗原提呈 概念概念 ： 是表达于是表达于APC表面的表面的Ag肽肽-MHC分子复合分子复合 物被物被T细胞识别，从而将细胞识别，从而将Ag肽提呈给肽提呈给T细细 胞

10、，诱导胞，诱导T细胞活化的过程。细胞活化的过程。31 二、被提呈抗原的分类二、被提呈抗原的分类1、外源性抗原外源性抗原(exogenous Ag)： 被被APC摄入的由其它细胞产生的摄入的由其它细胞产生的Ag。 如，如，细菌细菌、真菌真菌等产生的等产生的Ag分子。分子。2、内源性抗原内源性抗原(endogenous Ag)： 由由APC内合成的内合成的Ag。 如，如，病毒感染细胞病毒感染细胞、肿瘤细胞肿瘤细胞合成合成 的的Ag。32 外源性抗原外源性抗原内源性抗原内源性抗原33 外源性和内源性抗原的产生外源性和内源性抗原的产生34 三、抗原加工提呈途径三、抗原加工提呈途径 (一一) MHC I

11、类分子途径类分子途径 (二二) MHC II类分子途径类分子途径 (三三) 非经典的抗原提呈途径非经典的抗原提呈途径 (四四) CD1分子途径分子途径35 (一一) MHC I 类分子途径类分子途径【APC】 是是非专职性抗原提呈细胞非专职性抗原提呈细胞 的主要途径。的主要途径。【抗原】【抗原】 是是内源性抗原内源性抗原的主要提呈的主要提呈 途径。途径。 36 MHC I 类分子途径类分子途径 37 复习复习免疫功能相关基因免疫功能相关基因抗原加工处理相关抗原加工处理相关基因：基因： 蛋白酶体蛋白酶体b b亚单位亚单位（PSMB）基因（）基因（LMP） -酶解内源性酶解内源性Ag 抗原加工相关

12、转运物抗原加工相关转运物（TAP）基因基因 -将内源性将内源性Ag转运至内质网腔转运至内质网腔 HLA-DM基因基因 - -帮助帮助Ag肽装入肽装入MHC-II类分子抗原结合槽类分子抗原结合槽38 1、内源性内源性Ag处理与转运处理与转运 1蛋白酶体蛋白酶体(PSMB/LMP)将将 内源性内源性Ag降解为降解为Ag肽肽 - -蛋白水解酶复合体。蛋白水解酶复合体。 - -将将Ag水解为适当大小的肽段。水解为适当大小的肽段。 2TAP将将Ag肽转运至肽转运至ER内内 - -由由TAP1和和TAP2在在ER膜上形成孔道。膜上形成孔道。 - -可将所结合的可将所结合的Ag肽转运至肽转运至ER内。内。3

13、9Degradation in the ProteasomeThe components of the proteasome include MECL-1, LMP2, LMP7These components are induced by IFN- and replace constitutive components to confer proteolytic properties.LMP2 & 7 encoded in the MHCProteasome cleaves proteins after hydrophobic and basic amino acids and re

14、leases peptides into the cytoplasmCytoplasmic cellular proteins, including non-self proteinsare degraded continuously by a multicatalytic protease of 28 subunits40Crystal Structure Of The Proteasome41ER membraneLumen of ERCytosolTransporters associated withantigen processing (TAP1 & 2)Transporte

15、r has preference for 8 amino acid peptideswith hydrophobic C termini.TAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideTAP-1TAP-2PeptideER membraneLumen of ERCytosolTAP-1TAP-2PeptideATP-binding cas

16、sette(ABC) domainHydrophobictransmembranedomainPeptide antigensfrom proteasome42 2、MHC I 类分子生成、组装类分子生成、组装43 3、Ag肽肽-MHC I 形成与形成与Ag提呈提呈 1在在ER内，内，Ag肽与肽与MHC I结合为复结合为复 合物。合物。 - -肽链转载于肽链转载于MHC I的的Ag结合槽。结合槽。 - -MHC I-Ag肽复合物转运至高尔基体肽复合物转运至高尔基体。 2 Ag肽肽-MHC I复合物转运至复合物转运至APC 细胞膜，提呈给细胞膜，提呈给CD8+T细胞。细胞。 - -T细胞上的细胞

17、上的 TCR识别识别Ag肽，肽， CD8识别识别MHC I分子。分子。44 (二二) MHC II 类分子途径类分子途径【APC】 是是专职性抗原提呈细胞专职性抗原提呈细胞 的主要途径。的主要途径。【抗原】【抗原】 是是外源性抗原外源性抗原的主要提呈的主要提呈 途径。途径。 45 MHC II类分子途径类分子途径 46 1、外源性抗原的加工外源性抗原的加工 1蛋白质蛋白质抗原抗原被摄入后形成内体。被摄入后形成内体。颗粒颗粒 性抗原被摄入后形成吞噬体，再与溶性抗原被摄入后形成吞噬体，再与溶 酶体融合形成吞噬溶酶体酶体融合形成吞噬溶酶体； 2内体和吞噬溶酶体再与内体和吞噬溶酶体再与MIIC融合；融

18、合； 3在在内体内体、吞噬、吞噬溶酶体和溶酶体和MIIC内，抗原内，抗原 被降解为适合被降解为适合MHC II类类分子结合的短分子结合的短 肽。肽。47 外源性抗原的加工过程外源性抗原的加工过程48 外源性抗原的加工过程外源性抗原的加工过程49Digestion of the Antigen in Endosome-LysosomeProteases produce 24 amino acid long peptides from antigensDrugs that raise the pH of endosomes inhibit antigen processingEndosomesIn

19、creasein acidityCell surfaceTo lysosomesUptakeProtein antigensIn endosomeCathepsin B, D and L proteases are activated by the decrease in pH50 2、MHC II类分子的合成与转运类分子的合成与转运 1 MHC II分子在分子在ER中形成、组装中形成、组装。 2 MHC II分子与分子与 Ii 链结合链结合形成形成 ababIi3。 3 abIi3经高尔基体形成经高尔基体形成MIIC。 4 在在MIIC中中Ii链被降解为链被降解为CLIP。51Structu

20、re of (ababIi)3 Nonamer52EndosomesCell surfaceUptakeClass II associated invariant chain peptide (CLIP)(ababIi)3 complexesdirected towardsendosomes byinvariant chainCathepsin L degrades Invariant chainCLIP blocks groove in MHC moleculeMHC Class IIcontaining vesiclesfuse with antigencontaining vesicles53 -Ii的主要功能：的主要功能： 促进促进MHC II分子组装。分子组装。 阻止阻止MHC II类分子与自身抗原肽结类分子与自身抗原肽结 合。合。 促进促进MHC II类分子转运。类分子转运。54 3、Ag肽肽-MHC II类分子类分子 复合物的形成与提呈复合物的形成与提呈 1在在MIIC中中HLA-DM促使促使Ag肽置肽置 换换CLIP。 2Ag肽肽-MHC II复合物表达于复合物表达于APC 表面，提呈给表面，提呈给