肿瘤干细胞的调控机制研究进展

1、肿瘤干细胞的调控机制研究进展现代肿瘤医学2021年1月箍17鲞第期J.CellCycle,2003,2:2224.12ZamorePD.RNAinterference:listeningtotnesoundofsilenceJ,NatStructBiol,2001,8(9):746747.13JonesL,RatcliffF,BaulcombeDC.RNAdirectedtranseriptionalgeneslicencinginplantscanbeinheritedindependentlyoftheRNAtriggermetlformaintenanceJ_CurrBiol,2ff)l

2、,11:747757.14邵荣光.基于RNAi的肿瘤基因的研究J.医学研究通讯,2005,34(7):23.15SimpsonJC,CetinC,ErfleH,eta1.AnRNAiscreeningplatformtoidentifysecretionmachineryinmammaliancellsJ.JBiotechnol,2007,129(2):352365.16MatsuiK,SasakiY,KomatsuT,etakRNAigenesilencingusingeerasomeasaVlralsizesiRNAcarrierfreefromfusionandcrosslinkingJ

3、.BioorgMedChemLett,2007,17(14):39353938.17ZhengZH,SunXJ,ZhouHT,eta1.AnalysisofmetastasissuppressingfunctionofEeadheriningastriccancercellsbyRNAiJ.WorldJGastroenterol,2005,l1(13):20002003.18SalviA,AriciB,DePetix)G,eta1.SmallinterferingRNAurokinasesiliencinginhibitsainvasionandmigrationofhumanhepatoce

4、llularcarcinomaqellsJ.MolCancerTher,2004,3(6):671.19BmmmelkampTR,BemardsR,AgamiR.StablesuppressionoftumorigenicitybyvirusmediatedRNAinterferenceJ.Cancercell,2002,2(3):243247.20ChangCI,HongSW,KimS,eta1.AstructureactivityrelationshipstudyofsiRNAswithstructuralvariationsJ.BiochemBiophysResComm,2007,359

5、(4):9971003.21JeongJH,ChristensenLV,YockmanJW,eta1.Reduciblepoly(amidoethylenimine)directedtoenhanceRNAinterference肿瘤干细胞的调控机制研究进展林叔陈,张风春,张雁云,徐迎春2223242526272829?183?J.Biomaterials,2007,28(10):19121917.GrzinnoF,ArduiniF,RuzzoaA,eta1.CombinedanalysisofEcadheringene(CDH1)promoterhypermethlationandEcadh

6、erinproteinexpressioninpatientswithgastriccancer:implicationfortreatmentwithdemethylatingdrugsJ.AnnOncol,2004,15(3):489492.MingJ.MilnerJ.SelectivesilencingofviralgeneexpressioninHPV.PositivehumancervicalcarcinomaceilstreatedwithsiR.NA,aPrimerofRNAinterferenceJ.Oncogene,2002,21:6O416O48.NiuXY,PengZL,

7、WangH_InhibitoryeffectofRNAinterferenceonexpressionofHPV16E6oncogeneincervicalcancercelllineCaSkiJ.ChinJCancer,2004,23(11):12571262.翁德胜,吴正容,王爽,等RNAi抑制鼻咽癌细胞表皮生长因子受体表达对细胞生长的影响J.南方医科大学,2006,26(1):7174.贺楚峰,赵素萍,肖健云,等.小干扰RNA抑制鼻咽癌细胞hTERT基因表达的实验研究J.中国耳鼻咽喉颅底外科杂志,2006,12(2):9195.王禹,张颖超,潘玉琢,等.应用RNAi技术沉默STAT3基因

8、对乳腺癌MCF一7细胞的影响J.免疫学杂志,2006,22(1):3133.程联胜,查昭,席甲甲,等.慢病毒介导的RNA干预对乳腺癌SKBR3细胞HER2受体的下调及生长抑制J.中国生物工程杂志,2007,27(2):18.SbankarP,ManjunathN,LiebermanJ.TheprospectofsilencingdiseaseusingRNAinterferenceJ.JAMA,2005,293(11):13671373Progressinthemechanismregulatingcancerstemcells(编校:谭云)LINShuchen,ZHANGFengchun,Z

9、HANGYanyun,XUYingchunDepartmentofOntology,ReHospitalofShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai,200127,China;ShanghaiInstituteofImmunology,ShanhaiJiao%UniversitySchoolofMedicine,Shanghai,200025,China.【Abstract】Cancerstemcellsarecharacterizedbyundifferentiation,selfrenewal,multilineagedifferentiationpotent

10、ia1.Recently,severalsignalpathwaysincludingWnt,Notch,Hedgehog,CXCR4一SDF一1axisandPTENhavebeendemonstratedtobeinvolvedintheregulationofthebiologyofcancerstemcells.Accumulatingevidenceindicatesthatcancerstemcellsarethemainsourceoftheepithelialpartoftumorsandmesenchymalstemcellsarepoten-tialprecursorsfo

11、rtumorstroma,thustheremaybeapivotalinteractionbetweencancerstemcellsandmesenchymalstemcells.Insightintothemechanismregulatingcancerstemcellswillnodoubtbeimportanttofacilitatethedevelopmentofnewmolecularagentstargetedcancerstemcells.【收稿日期】【基金工程】【作者单位】【作者简介】2oo802一o4国家自然科学基金工程(编号:30670798)上海交通大学医学院附属仁

12、济医院肿瘤科,上海200127上海交通大学医学院,上海市免疫学研究所,上海200025林叔陈(1982一),男,福建泉州人,硕士研究生,主要从事肿瘤干细胞的调控研究.?184?【keywords】cancerstemcells;Wnt;Notch;HedgehogMODERNONCOLOGY,Jan.2021,VOI.17,NO.1ModernOncology2021,17(O1):0183-0186【摘要】肿瘤干细胞是一群未分化,具有自我更新,多系分化潜能的细胞.现有的研究说明肿瘤干细胞的自我更新,分化,转移,致瘤性受到Wnt,Notch,Hedgehog,CXCR4一SDF一1轴,PTEN

13、等多种信号传导通路的调控.而肿瘤干细胞与间充质干细胞分别构成肿瘤的上皮局部与问质局部,它们之间可能也存在着相互调控.深入研究肿瘤干细胞的调控机制,对于开发以肿瘤干细胞为靶点的新型靶向治疗药物,最终铲除肿瘤具有重要意义.【关键词】肿瘤干细胞;Wnt;Notch;Hedgehog【中图分类号】R730.3【文献标识码】A【文章编号】16724992一(2021)01018304干细胞是具有自我更新,无限增殖及多向分化能力的细胞群体.最近越来越多的证据显示肿瘤组织及肿瘤细胞系中的细胞存在着等级性,即存在着不同分化阶段的的细胞,这些细胞在性质及功能上存在着诸多差异,其中有一局部的肿瘤细胞充当干细胞的角

14、色,在启动肿瘤形成和维持肿瘤生长中起决定性作用命名为肿瘤干细胞(cancerstemcells,CSC).目前已经在乳腺癌,脑肿瘤,前列腺癌,肝癌,胰腺癌等多种肿瘤细胞系及组织中成功别离出肿瘤干细胞.现有的证据说明肿瘤干细胞受到信号传导通路,微环境,骨髓间充质干细胞等多因素的调节.1WntWnt信号调控着脊椎动物及无脊椎动物的胚胎发育,在视网膜于细胞,小肠于细胞,乳腺于细胞,胚胎干细胞等多种干细胞的自我更新发挥作用着极其重要的作用.近年来发现wnt在结直肠癌,肝细胞癌,胰腺癌,子宫内膜癌,卵巢癌,甲状腺癌,前列腺癌,肾母细胞瘤等肿瘤中有wnt信号成分的突变或活化.那么wnt信号在肿瘤干细胞是否

15、也发挥着调节作用呢?有研究说明,在一些细胞系如鼠4T1乳腺癌细胞系,NXS2成神经细胞瘤系,MCF一7乳腺癌细胞系中发现肿瘤干细胞表达更高水平的wnt一1,13一catenin等writ信号通路分子_】-23.Wnt信号的过度活化导致了干细胞的过度增生并使其恶性转化成肿瘤干细胞.在小鼠试验中,持续增加wnt一1基因的表达可引起鼠乳腺增生,形成乳腺肿瘤,肿瘤组织内包含许多干/祖细胞标志的Keratin6,Sca一1阳性的细胞,同时含分化的腔上皮细胞,肌上皮细胞,且这些细胞都有PTEN等位基因的缺失,在Bcatenin转基因鼠,Cmyc转基因鼠也都观察到类似的现象,说明wnt信号途径因子优先诱导乳

16、腺干/祖细胞的增生,转化.而writ信号对分化细胞那么可能不起作用,原因可能是分化细胞高表达wnt信号的抑制子,从而导致了分化细胞对wnt信号的无反响性,不能启动下游关键因子Bcatenin的活化.这些结果说明,WNT途径在决定肿瘤干细胞的命运和自我更新能力方面扮演着重要角色.2NotchNotch信号途径最早是在对果蝇的遗传研究中发现,因为一些notch等位基因产生有缺刻翅(突变型)(notchedwings)的果蝇而得名.它与神经系统心血管系统,淋巴细胞,乳腺组织,肺组织,肾组织等的发育密切相关.Notch信号分子在一些正常干细胞中高表达,提示Notch信号分子在干细胞的自我更新中可能发挥

17、着重要作用.一些研究说明Notch信号的活化促进了神经干细胞,垂体干细胞,乳腺干细胞的增殖,促进了乳腺癌微球体的形成.然而另一些研究却说明Notch信号具有控制干细胞过度增殖,防止干细胞发生恶性变的作用.推测Notch信号对干细胞的作用具有组织特异性,不同组织来源的干细胞Notch信号可能起着相反的作用.那么Notch信号在肿瘤干细胞中的作用如何呢?有研究说明,MCF一7乳腺癌细胞系的侧亚群细胞高表达Notch一1,而成神经管细胞瘤细胞系中的肿瘤干细胞亚群表达更高水平的Notch信号的靶基因Hesl.进一步研究发现,抑制Notch信号后,几乎导致了成神经管细胞中侧亚群的缺失,而组成性的过表达N

18、otch2细胞内结构域(NICD2)那么4倍增加了侧亚群的比例.凋亡率分析显示,抑制Notch信号后肿瘤干细胞凋亡率提高达14倍,而分化细胞那么变化不明显.动物实验说明Notch信号的抑制减少了致瘤性.已有的证据说明Notch信号参与了多种肿瘤的发生开展,在一些肿瘤组织中起着促进恶性转化的作用,而在另一些肿瘤组织中那么起着抑制转化的作用.因此Notch信号在调控其它肿瘤干细胞的自我更新,分化中也可能类似于正常干细胞一样,具有组织特异性,相关问题有待深入研究.3HedgehogHedgehog信号成分调节胚胎发育的过程,在脊椎动物,昆虫,可能还有其它无脊椎动物的神经系统,乳腺,皮肤,胃肠道等的生

19、长,定型,形态发生起着重要作用.此外,Hedgehog信号参与了多种肿瘤的如基内幕胞癌,成神经管细胞瘤,前列腺癌,胃癌,乳腺癌,胰腺癌,膀胱癌,肺癌,硬脑膜肉瘤,横纹肌肉瘤的发生开展.乳腺干细胞高表达Hedgehog配体Ihh,受体PTCH,SMO及下游Glil,Gli2转录因子,分化之后这些因子表达水平那么显着降低了.进一步研究Hedgehog信号在调控乳腺干细胞自我更新的作用,发现持续活化Hedgehog信号增加了乳腺微球体起始细胞的数量及乳腺微球体的尺度,然而Moraes等那么发现Hedgehog活化后虽可使微球体形成效率增加,但体内试验却显示再造乳腺乳腺的频率减少,提示Hedgehog

20、信号的活化可能促进了乳腺干细胞向祖细胞分化,增加了能在不依赖于贴壁的生长条件下分裂胜任细胞的存活或活力,而不增加再生干细胞的比例.而MCF一7乳腺癌细胞系中的侧亚群细胞却与非侧亚群细胞表达相似水平的受体SMO,从乳腺癌组织中别离出的CD44CD24一fineage一的肿瘤干细胞却高表达受体PTCH1,转录因子Glil,Gli2l1.Hegehog作为一种经典的干细胞调控通路,除了参与果蝇卵巢干细胞,原始造血干细胞,肠道祖细胞,乳腺干细胞的增殖,还在多种干细胞的自我更新中发挥着重要作用.在皮肤中,Shh受体的活化促进了人表皮干细胞的增殖,而加现代肿瘤医学2021年1月第17卷第1期人Shh抑制剂

21、环王巴明那么抑制了其增殖.在神经系统中,靶向缺失Shh导致了神经微球体的形成受损,而组成性的过表达Shh,cmyc那么促进了神经祖细胞的增殖,导致了成神经管细胞瘤的形成.4CXCR4一SDF一1轴近年来的研究说明多种肿瘤细胞外表表达有CX?CR4【IS,而骨髓,淋巴结,肺,肝,肾及中枢神经系统等肿瘤易转移的部位那么高表达SDF一1.CXCR4一SDF一1轴在肿瘤转移中的作用近年来受到广泛关注J.多种正常干细胞的迁移过程已经明确受到CXCR4一SDF一1轴的影响,而CXCR4一SDF一1轴在肿瘤干细胞是否也发挥着类似的作用呢?在小鼠实验中,给予抗CXCR4抗体,抑制了白血病干细胞归巢到骨髓,脾脏

22、.对早期乳腺癌病人的研究发现,具有骨髓播散性微小转移灶的标本都检测到乳腺癌干细胞的表型,且占有很高的比例.Kucia等人认为肿瘤干细胞的转移与正常干细胞的运输采取相同的机制,即通过SDF一1一CXCR4轴的作用.有研究说明,肿瘤组织的成纤维细胞,与远离肿瘤组织的正常成纤维细胞相比,表达,分泌更高水平的SDF一1.鉴于在一些正常干细胞高表达CXCR4,在许多肿瘤细胞外表表达有CXCR4,我们推测在一些肿瘤肿瘤组织中的肿瘤干细胞与分化细胞相比,高表达CXCR4,赋于了其更高的转移潜能;肿瘤来源的间质细胞(CAFs)表达,分泌SDF一1,与肿瘤干细胞外表的CXCR4相互作用促进了肿瘤干细胞由一个组织

23、转移到另一个组织,并在转移灶增殖,分化,形成肿瘤转移灶.5其它信号分子现有的研究说明,肿瘤干细胞很可能是处在一系列信号传导通路网络的调控下.PTEN是一种肿瘤抑制基因,在许多肿瘤,如乳腺癌,卵巢癌,前列腺癌,成神经管细胞瘤中发挥重要作用.由10q23.3位点的基因编码,编码产物为磷脂酰肌醇一3,4,5一三羟甲基氨基甲烷磷酸盐3一磷酸酶.近年来,它在肿瘤干细胞的调控作用越来越收到重视.在前列腺中,mN的缺失导致了前列腺上皮内瘤的形成J.Tuni-ci等对成人胶质瘤来源的神经干细胞微球分析说明存在10q的杂合性缺失,而10q为抑癌基因PTEN所在的染色体位点,因此认为PTEN是神经肿瘤于细胞的关键

24、的基因事件.对造血干细胞的研究说明,PTEN的缺失可活化PDKAkt信号传导通路,促使造血干细胞逃逸出骨髓的壁龛,而且通过PI3KAKT信号途径,增加了cyclinD1的表达,促使了造血干细胞细胞周期的活化J.然而,另一项研究说明,采用雷怕霉素抑制PTEN信号途径下游分子mTOR激酶后,短期抑制了造血干细胞的增殖,长期那么促进了造血干细胞的增殖,功能的恢复,而对白血病起始细胞那么显示了不同的效应,即抑制了其产生及增殖J,因此FYEN可能成为靶向治疗肿瘤干细胞而不损伤肿瘤干细胞的一个潜在靶点.值得注意的是,PTEN的缺失并非单独干扰干细胞的生物学行为,它还可以通过促进短暂增殖祖细胞的增殖,从而形

25、成肿瘤I2.BMP4属于TGFB超家族成员,它通过活化BMP同源受体,促发Smad级联信号,减少了脑胶质瘤细胞的增殖,减少了CD133干细胞的比例,增加了伸进元分化标志物的表达,动物实验显示有效地抑制肿瘤的生长.Li等人发现TNFa突变的MCF一7细胞系中的侧亚群细胞的自我更新能力减低,凋亡增加了.?185?6骨髓问充质干细胞与肿瘤干细胞的相互调控前面提到在乳腺癌早期骨转移微病灶中存在着大量的肿瘤干细胞,而骨髓中存在间充质干细胞,它们对侵袭到骨髓中的肿瘤干细胞的自我更新,分化,转移是否发挥着重要的调节作用呢?研究发现骨髓问充质干细胞非一个消极的群体,它们可被招募到肿瘤组织处,并进一步分化为成纤

26、维细胞或肌成纤维细胞,后者可调节肿瘤细胞的恶性行为5I;而骨髓间充质干细胞本身具有调控肿瘤细胞的增殖,转移等作用明;骨髓间充质干细胞还可分泌bFGF,TNF,IL一6等多种肿瘤干细胞相关的自我更新细胞因子.以IL一6为例,它作为一种炎症因子,可促进乳腺癌微球体的形成,促进乳腺癌细胞高表达Notch3及IL一6,从而形成一个调控乳腺癌干细胞自我更新的正反响调节网络.这些结果促使我们作出这样的推测:肿瘤干细胞,骨髓间充质干细胞在肿瘤干细胞特有的壁龛结构中可能存在着相互调节作用,从而构成了异质性的肿瘤结构,促进了肿瘤的发生,开展.7展望肿瘤干细胞与分化的肿瘤细胞不同,通常对放化疗产生抵抗性,因此在放

27、化疗之后虽然杀死了大局部的肿瘤细胞,但遗留下了致瘤性强的肿瘤干细胞,这局部细胞成为日后肿瘤复发,转移的根源,因此针对肿瘤干细胞的治疗成为肿瘤靶向治疗的一个切人点.本文探讨了肿瘤干细胞自我更新,转移等调控机制,理解这些机制,对于靶向消灭肿瘤干细胞,最终铲除肿瘤具有深远的意义.因为正常组织结构的维持有赖于机体严格的时空调控,对肿瘤的认识必须从一个新的视角去把握,我们设想存在通过改变肿瘤干细胞的微环境,改变其内部异常的信号传导从而诱导其向正常干细胞转化的可能性.通过开发出调节肿瘤干细胞的分子制剂应用于肿瘤治疗,有望到达根治肿瘤的目的.肿瘤研究的观念必须更新,干细胞,肿瘤干细胞信号调控理论与组织微环境

28、理论的结合,将为肿瘤的发生开展提出符合逻辑的解释,相信对这一领域的深入研究将会使人们看到肿瘤治疗的曙光.【参考文献】1PatrawalaL,CalhounT,SchneiderBroussardR,cta1.Sidepopulationisenrichedintumorigenic,stemlikecancercells,whereasABCG2+andABCG2一cancercellsaresilarlytumorigenicJ.CancerRes,2005,65:62076219.2KrugerJA,Kap1aIlCD,LuoY,eta1.Characterizationofstemcel

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30、lingisactivatedfollowingthedifferentiationof179teratocarcinomacellsJ.ExpCellRes,2004,292:1120.5ChenJ,CrabbeA,VanDuppenV,eta1.Thenotchsignalingsystemispresentinthepostnatalpituitary:markedexpressionandregula-toryactivityinthenewlydiscoveredsidepopulationJj.MolEndo?crinol,2006,20:32933307.6ChallenGA,B

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35、eleadstoincreasedproliferation,altereddifferentiationandductaidyspla-siaJ.Development,2007,134:12311242.15ZhouJ)【,JiaLW,LiuWM,etai.Roleofsonichedgehoginmainrainingapoolofproliferatingsterncellsinthehumanfetalepider-misJ.HumReprod,2006,21:16981704.16PaimaV,RuiziAltabaA.HedgehogGLIsignalingregulatesth

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