2022年儿科应用-张岩

1、雾化雾化(w hu)(w hu)吸入糖皮质激素在儿科的应用吸入糖皮质激素在儿科的应用 山东大学(shn dn d xu)齐鲁医院儿科 张岩第一页，共五十六页。主要(zhyo)内容 影响雾化吸入疗效的主要因素 ICS快速起效的分子生物学机制雾化吸入布地奈德在儿科门诊(mnzhn)的应用第二页，共五十六页。主要(zhyo)内容 影响雾化吸入疗效(lioxio)的主要因素ICS快速起效的分子生物学机制雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用第三页，共五十六页。影响雾化影响雾化(w hu)吸入取得良好疗效的三大因素吸入取得良好疗效的三大因素 药物 须能很快进入局部细胞内； 须有局部较 强的抗炎效力 雾化装置

2、为了能产生足够量达下呼吸道 需要35mm 颗粒(kl) 能吸入 足够的通气量及呼吸模式第四页，共五十六页。药药 物物l 水溶性：不能进入局部细胞膜与皮质激素受体结合水溶性：不能进入局部细胞膜与皮质激素受体结合细胞膜：脂质双层膜细胞膜：脂质双层膜皮质激素受体：在胞浆内皮质激素受体：在胞浆内l 脂溶性：无法雾化脂溶性：无法雾化(w hu)， 须既水溶又一定脂溶性须既水溶又一定脂溶性第五页，共五十六页。布地奈德具有(jyu)中度的亲脂性吸入药物(yow)在气道中的转运吸收代谢全身吸收粘液纤毛转运沉积沉积溶解溶解受体相互作用结合第六页，共五十六页。 装置因素 主观(zhgun)人为因素（医生和病人）影

3、响(yngxing)雾化吸入疗效的主要因素第七页，共五十六页。微粒(wil)直径无临床疗效，吞咽进胃肠道后被机体(jt)吸收 5 m可发挥(fhu)理想临床疗效临床效果不明确可被机体直接吸收2-5 m 2 m临床影响沉积部位口咽和咽喉气管，支气管和细支气管毛细支气管及肺泡有效药物微粒Wolff and Niven. J Aerosol Med. 1994;7:89-106Kobrich et al. Inhaled Particles VII, Pergammon Press (1994), p 1524 适用于直接进入系统循环的药物:如胰岛素第八页，共五十六页。雾化吸入激素治疗(zhlio)

4、哮喘及相关喘息性疾病的要求雾滴颗粒(kl)大小：2-5m不能加热 第九页，共五十六页。雾化器种类(zhngli)q体积大，寿命短q有些药物可被超声波或加热破坏(糖皮质激素)q提供的药粒直径(zhjng)较大q气雾密度高，增加气道阻力q部件不易清洗消毒q体积小，耐用q不加热，能雾化各种药物 (包括激素)q提供(tgng)的药粒直径适宜q不增加气道阻力q部件容易清洗消毒第十页，共五十六页。喷射雾化器工作喷射雾化器工作(gngzu)原理原理第十一页，共五十六页。电动(din dn)雾化器氧动雾化器第十二页，共五十六页。氧动雾化(w hu)吸入：氧流量6-8L/min第十三页，共五十六页。装置因素主观

5、(zhgun)人为因素（医生和病人）影响雾化(w hu)吸入疗效的主要因素吸入途径 : 经鼻或口？呼吸方式(fngsh) 气道口径和阻力第十四页，共五十六页。儿童经鼻或口儿童经鼻或口吸入布地奈德的吸入布地奈德的体内体内(t ni)(t ni)沉积量沉积量Nikander, 1994肺内实际(shj)沉积率(%)经鼻5 years10 years15 years3020100经口第十五页，共五十六页。 装置(zhungzh)因素 主观人为因素（医生和病人）影响(yngxing)雾化吸入疗效的主要因素吸入途径 经鼻或口？呼吸方式 气道口径(kujng)和阻力第十六页，共五十六页。典型典型(dinx

6、ng)(dinxng)呼吸模式呼吸模式Collis et al, 19906004002000200400600流量(liling) (ml/秒)成人(chng rn)儿童婴儿Air entrainment吸气呼气TiTtot每次吸气吸入部分每次呼吸雾化器产出部分第十七页，共五十六页。婴儿和幼童的呼吸婴儿和幼童的呼吸(hx)(hx)波形波形Nikander, 1997500-50300-30300-40Time (seconds)12 years2 years20 monthscryingsobbingFlow (l/min)第十八页，共五十六页。吸入药物肺部沉积吸入药物肺部沉积(chnj)(

7、chnj)模式模式 020406080进入(jnr)到病人剂量的%成人(chng rn)儿童肺口咽部 肺部沉积率婴儿：1；儿童：56；成人：1015第十九页，共五十六页。 装置因素 主观人为因素（医生(yshng)和病人）影响雾化吸入疗效的主要(zhyo)因素吸入途径 经鼻或口？呼吸方式 气道口径(kujng)和阻力第二十页，共五十六页。Effect of Bronchial Obstruction on Deposition of Inhaled Aerosol Therapy in Patients with AsthmaLaube BL et al. Am Rev Respir Dis

8、1986;133:740-743. No obstruction FEV1 83% predicted Uniform distribution of radiolabelshowing well-defined lung margins, indicating small airway deposition Obstruction FEV1 36% predicted Uneven distribution of radiolabelwith predominant hot spots in largeairways第二十一页，共五十六页。 喘息或咳嗽，伴严重呼吸窘迫 不能讲话 衰竭状态/意

9、识模糊 发绀、三凹征 呼吸浅弱、喘鸣音消失 呼吸频率(pnl)及心率明显增快 SaO2 90% PEF33%正常预计值 对2激动剂无反应有潜在(qinzi)生命危险急性发作Peter J Barnes有潜在生命危险急性发作强调全身使用(shyng)激素第二十二页，共五十六页。主要(zhyo)内容 影响雾化吸入疗效的主要(zhyo)因素* ICS快速起效的分子生物学机制* 雾化吸入布地奈德在儿科门诊的应用第二十三页，共五十六页。ICS作用(zuyng)途径基因(jyn)（经典）途径非基因（非经典）途径ICS快速(kui s)起效的分子生物学机制第二十四页，共五十六页。糖皮质激素(GCS)的抗炎作

10、用(zuyng)机制皮质激素受体热休克(xik)蛋白90核膜(h m)mRNAnGRE+GRE激素反应靶基因X 细胞因子 诱导型一氧化氮合成酶 环氧酶2 (COX-2) 磷脂酶 A2 NK2-受体 内皮素-1 脂皮素 -1 -受体 内核酶 中性肽链内切酶GCSGRE糖皮质激素反应分子Barnes PJ. Am Rev Respir Dis 1990.第二十五页，共五十六页。非经典非经典(jngdin)途径是糖皮质激素快速改善症状的机理途径是糖皮质激素快速改善症状的机理Song IH, Buttgereit F.Non-genomic glucocorticoid effects to prov

11、ide the basis for new drug developments. Mol Cell Endocrinol. 2006;246(1-2):142-6Mendes ES, Pereira A, Dantal I, et al. Comparative bronchial vasonconstrictive efficacy of inhales glucocorticosteroids. Eur Respir J.2003;21(6):989-93第二十六页，共五十六页。“足量足量”的原因的原因(yunyn)(yunyn)：糖皮质激素膜受体的特点：糖皮质激素膜受体的特点l细胞膜受体

12、的数量和结合力均小于细胞浆受体，故需要足量激素才能有效(yuxio)启动瞙受体而快速起效Powell,et al,1999 Endocrine两种糖皮质激素受体特性(txng)比较分 布 成熟细胞 未成熟细胞定 位 细胞浆 细胞膜分子量 7097KD 97150KD 数 量 75%90% 10%25%解离常数* 19.5nM 239nM*S catchard分析，地塞米松*解离常数(KD)：最大效应一半时的剂量;1/ KD：亲和力细胞浆激素受体 细胞膜激素受体第二十七页，共五十六页。引起气道粘膜血管收缩(shu su)减轻气道粘膜水肿减少气道黏液分泌 快速(kui s)平喘止咳作用毛细血管壁通

13、透性增加大量炎症介质(jizh)释放毛细血管平滑肌收缩血管壁通透性恢复炎症介质吸入糖皮质激素通过非基因途径可快速平喘止咳第二十八页，共五十六页。主要(zhyo)内容 影响雾化(w hu)吸入疗效的主要因素ICS快速起效的分子生物学机制雾化吸入布地奈德在儿科的应用第二十九页，共五十六页。 哮喘急性发作 婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎） 毛支炎后反应性气道疾病（RAD) 发作性病毒诱发喘息 感染(gnrn)相关咳嗽雾化吸入激素(j s)在儿科的临床应用第三十页，共五十六页。足量普米克足量普米克令舒令舒快速快速(kui s)有效控制急性喘息有效控制急性喘息Singhi SD.Kumar L,et a

14、l Efficacy of nebulized budesonde compared to oral prednisolone in acute bronchial asthma Acta Paediatr.1999;88(8)835-40结果显示：雾化普米克令舒 ， 三次雾化治疗后当即和1小时即有效改善患者肺指数、呼吸窘迫评分，作用明显(mngxin)优于全身激素组雾化前 三次(sn c)雾化结束 雾化结束后1小时 雾化结束后2小时雾化吸入普米克令舒 (0.8mg/次3次，q1/2hr)联合雾化吸入2受体激动剂(0.15mg/kg3次，q1/2hr) n=41口服强的松龙(雾化吸入沙丁胺醇之

15、前，2mg/kg)联合雾化吸入2受体激动剂(0.15mg/kg3次，q1/2) n=39*P0.001*P0.001*P0.001*P0.001呼吸窘迫评分肺指数0048612第三十一页，共五十六页。足量普米克足量普米克令舒令舒治疗哮喘治疗哮喘(xiochun)急性加重疗效比全身激急性加重疗效比全身激素更好素更好Devidayal, Singhi S, Kumar L, et al. Acta Paediatr. 1999;88(8):835-40.雾化吸入普米克令舒 (0.8mg/次3次，间隔(jin g)半小时)联合雾化吸入2受体激动剂(0.15mg/kg/次3次，间隔半小时) n=411

16、00806040200急性哮喘(xiochun)完全缓解比例（%)三剂雾化结束雾化结束后1小时雾化结束后2小时P0.001P0.001P0.001口服强的松龙(雾化吸入2受体激动剂之前，2mg/kg)联合雾化吸入2受体激动剂(0.15mg/kg/次3次，间隔半小时) n=39结果显示：普米克令舒 组治疗急性哮喘完全缓解比例在三次雾化结束后及结束后1、2小时均优于口服强的松龙组。第三十二页，共五十六页。 喘息或咳嗽，伴严重呼吸窘迫 不能讲话 衰竭状态/意识模糊 发绀、三凹征 呼吸浅弱、喘鸣音消失 呼吸频率(pnl)及心率明显增快 SaO2 90% PEF33%正常预计值 对2激动剂无反应有潜在生

17、命危险急性(jxng)发作Peter J Barnes有潜在生命危险急性(jxng)发作强调全身使用激素第三十三页，共五十六页。 哮喘急性发作 婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎） 毛支炎后反应性气(xngq)道疾病（RAD) 发作性病毒诱发喘息 感染相关咳嗽雾化吸入激素在儿科(r k)的临床应用第三十四页，共五十六页。喘息白天咳嗽夜间咳嗽改善率吸入布地奈得治疗复发(f f)的婴幼儿喘息Volovitz B,et al.J Allergy Clin Immunol,1998;101:464-9Group A: BUD 1mg bid,每两天减少四分之一, 应用 1周 Group B: BUD 0.

18、25mg bid for 1w随机双盲对照，时间10周, n=42, 6m-3y, 喘息复发(3次)吸入大剂量激素对偶发性喘息(chunx)是有效的第三十五页，共五十六页。 哮喘(xiochun)急性发作 婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎） 毛支炎后反应性气道疾病（RAD) 发作性病毒诱发喘息 感染相关咳嗽雾化吸入激素在儿科(r k)的临床应用第三十六页，共五十六页。0%5%10%15%20%25%30%35%40%A组B组C组 对症(du zhng)治疗 布地奈德 布地奈德 (0.5mg, tid,7d) (0.5mg,bid,2m)37%18%12%雾化吸入布地奈德对毛支炎患儿2年后哮喘发生

19、(fshng)的影响Kajosaari et al. Pediatric Allergyand Immunology 2000; 11(3): 198-2022年随访(su fn)Atopy: physician dianosed eczema, at least one SPT positive combined with food allergy or dry and scaly skin第三十七页，共五十六页。 哮喘急性发作 婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎） 毛支炎后反应(fnyng)性气道疾病（RAD) 发作性病毒诱发喘息 感染相关咳嗽雾化吸入激素在儿科(r k)的临床应用第三十八页，

20、共五十六页。儿童(r tng)喘息的表型Age (Years)Wheezing PrevalenceNon-atopicwheezersTransient earlywheezersIgE-associatedwheeze/asthma03611Martinez. J Allergy Clin Immunol 1999;104:S169-S174. Transient early wheezing 暂时性早期喘息(chunx) Persistent early-onset wheezing 持续性早发喘息 Late-onset wheezing/asthma 晚发喘息/哮喘Global Ini

21、tiative for Asthma:Global strategy for Asthma Management and Prevention 2008第三十九页，共五十六页。 反复(fnf)发作病毒诱发喘息 两次感染间歇期无症状 不伴有发展为持续性哮喘的危险因素学龄前儿童发作(fzu)性病毒诱发喘息长期规律吸入ICS（400g/d）维持治疗 发生URTI时短期(dun q)高剂量吸入ICS治疗治疗方案：？第四十页，共五十六页。下呼吸道症状(zhngzhung)严重程度支持(zhch) ICS组McKean M, et al. Cochrane Database of Systematic R

22、eviews 2000, Issue 1长期规律(gul)吸入ICS对婴幼儿发作性病毒诱发喘息引起的下呼吸道症状无明显改善weighted mean difference(WMD）：权重均数差，是Meta分析中常用的分析方法。是指每一试验都以标准方法对变量进行评估，以均值和标准差来表示。WMD=0表示治疗组和对照组之间没有差异支持 对照组第四十一页，共五十六页。每年(minin)喘息发作频率支持(zhch) ICS组McKean M, et al. Cochrane Database of Systematic Reviews 2000, Issue 1长期规律(gul)吸入ICS对婴幼儿发作

23、性病毒诱发喘息无明显疗效weighted mean difference(WMD）：权重均数差，是Meta分析中常用的分析方法。是指每一试验都以标准方法对变量进行评估，以均值和标准差来表示。WMD=0表示治疗组和对照组之间没有差异支持 对照组第四十二页，共五十六页。l 反复发作病毒诱发喘息l 两次感染间歇期无症状l 不伴有发展为持续性哮喘(xiochun)的危险因素学龄前儿童发作性病毒诱发(yuf)喘息l长期规律吸入ICS（400g/d）维持(wich)治疗 l发生URTI时短期高剂量吸入ICS治疗治疗方案：？第四十三页，共五十六页。McKean M, et al. Cochrane Data

24、base of Systematic Reviews 2000, Issue 1下呼吸道症状严重(ynzhng)程度支持(zhch) ICS组短期高剂量ICS治疗可改善婴幼儿发作性病毒诱发(yuf)喘息引起的下呼吸道症状weighted mean difference(WMD）：权重均数差，是Meta分析中常用的分析方法。是指每一试验都以标准方法对变量进行评估，以均值和标准差来表示。60WMD=0表示治疗组和对照组之间没有差异支持 对照组第四十四页，共五十六页。需急诊(jzhn)就诊的急性加重次数McKean M, et al. Cochrane Database of Systematic

25、Reviews 2000, Issue 1发生(fshng)URTI时短期高剂量ICS治疗可减少喘息急性加重所致急诊就诊 Relative Risk(RR)：相对危险度也叫危险比，是治疗组某结局事件的发生概率(gil)与对照组该结局事件的发生概率(gil)的比.RR1，说明治疗组能使不良事件发生率的概率降低。支持 ICS组支持 对照组第四十五页，共五十六页。l 反复发作病毒诱发喘息l 两次感染间歇期无症状l 不伴有发展为持续性哮喘(xiochun)的危险因素学龄前儿童发作性病毒(bngd)诱发喘息l长期规律(gul)吸入ICS（400g/d）维持治疗 l发生URTI时短期高剂量吸入ICS治疗治

26、疗方案：？第四十六页，共五十六页。 反复发作(fzu)病毒诱发喘息 两次感染间歇期无症状 不伴有发展为持续性哮喘的危险因素学龄前儿童发作(fzu)性病毒诱发喘息 长期规律吸入ICS（400g/d）维持治疗 发生URTI时短期(dun q)高剂量吸入ICS治疗治疗方案：？第四十七页，共五十六页。 哮喘(xiochun)急性发作 婴幼儿急性喘息（包括急性毛支炎） 毛支炎后反应性气道疾病（RAD) 发作性病毒诱发喘息 感染相关咳嗽雾化吸入激素在儿科(r k)的临床应用第四十八页，共五十六页。支原体感染支原体感染(gnrn)后气道高反应性后气道高反应性第四十九页，共五十六页。治治 疗疗 大环内酯类药物

27、 吸入糖皮质激素： 急性期：普米克令舒 0.51mg，联合使用支气管扩张剂如博利康尼水溶液，压力泵雾化吸入,2次/日。用1-3周 恢复期：如胸片有小气道病变，或有气道高反应性，或肺不张未完全恢复，可以(ky)用BIS加支气管扩张剂如博利康尼水溶液，压力泵雾化吸入，剂量：BIS0.5-1mg/日，用1-3月后复查第五十页，共五十六页。BIS“ Start High - Go Low ”如何才能(cinng)快速起效？第五十一页，共五十六页。足量普米克令舒安全性好Wilson AM, et al. Chest 1998; 114(4):1022-10275004003002001000早晨(zo chen)8时皮质醇浓度(nmol/L)强的松龙 5mg 10mg 20mg皮质激素剂量(jling)(mg/天)普米克令舒 1mg 2mg 4mg强的松龙 5mg 10mg 20mg皮质激素剂量(jling)(mg/天)普米克令舒 1mg 2mg 4mg雾化吸入普米克令舒 口服强的松龙安慰剂血清骨钙素浓度(nmol/L)安慰剂0.60.50.40.3P0.05P0.0001结果显示：强的松龙对皮质醇和血清骨钙素具有显著的剂量依赖性抑制作用，而普米克令舒 则不明显，且即使普米克令舒 4mg/天时也具有良好的耐受性。