医学遗传学第五章单基因遗传病

1、医学遗传学第五章单基因遗传病2三、性三、性Sex-linked inheritanceSex-linked inheritance，SLSL 一些性状或疾病的基因位于性染色体（一些性状或疾病的基因位于性染色体（X X或或Y Y染色体）上，这些性状或疾病的传递与性染色体）上，这些性状或疾病的传递与性别有关，这种遗传方式称为性连锁遗传（别有关，这种遗传方式称为性连锁遗传（sex-sex-linked inheritancelinked inheritance，SLSL）或称伴性遗传。）或称伴性遗传。3 在在由于父亲的由于父亲的X X染色体不染色体不能传给儿子，只能传给女儿，因此，男性的能传给儿子，

2、只能传给女儿，因此，男性的X X连锁基因只能来自母亲，将来只能传给女儿，连锁基因只能来自母亲，将来只能传给女儿，称交叉遗传称交叉遗传(criss-cross inheritance)(criss-cross inheritance)。4( (一一) X) X连锁隐性遗传病连锁隐性遗传病 一些性状或疾病的基因位于一些性状或疾病的基因位于X X染色体上，该基因染色体上，该基因的性质又是隐性的，这种遗传方式称为的性质又是隐性的，这种遗传方式称为X X连锁隐性遗连锁隐性遗传传 (X-linked recessive disease(X-linked recessive disease，XR)XR) 。

3、5代表疾病代表疾病 红红绿绿色色盲盲6甲型血友病甲型血友病乙型血友病乙型血友病 血血 友友 病病7假肥大性肌营养不良症（假肥大性肌营养不良症（DMDDMD） 8如： Genotype Phenotype X XA AX XA A nor X nor XA AY norY nor X XA AX Xa a carrier carrier X Xa aX Xa a p X p Xa aY pY p 从基因型和表现型看，女性具有两条从基因型和表现型看，女性具有两条X X染色体，染色体，致病基因是隐性的，而致病基因频率很低，纯合致病基因是隐性的，而致病基因频率很低，纯合的概率很低，女性发病比男性少。的

4、概率很低，女性发病比男性少。9 因为男性的细胞中只有成对的等位基因中的一个基因为男性的细胞中只有成对的等位基因中的一个基因，故称为半合子（因，故称为半合子（hemizygotehemizygote）。）。 有一个致病基因就发病，所以发病率比女性高，往有一个致病基因就发病，所以发病率比女性高，往往只有男性发病。往只有男性发病。 例如：红绿色盲例如：红绿色盲 我国人群中致病基因频率我国人群中致病基因频率 男性发病率男性发病率=致病基因频率致病基因频率 = 0.07 (7%)= 0.07 (7%) 女性发病率女性发病率=q=q2 2=0.07x0.07=0.0049 =0.07x0.07=0.004

5、9 (0.49%)(0.49%)10 常见婚配类型常见婚配类型 男性患者（男性患者（ X Xa aY Y ）和正常女性（）和正常女性（X XA AX XA A ）之间的婚配）之间的婚配 11 常见婚配类型常见婚配类型 女性携带者（女性携带者（X XA AX Xa a ）和正常男性（）和正常男性（ X XA AY Y ）之间的婚配）之间的婚配 12典典 型型 系系 谱谱13XRXR遗传病的系谱特点遗传病的系谱特点 1. 1. 发病有性别差异，男性患者远多于女性。发病有性别差异，男性患者远多于女性。 2. 2.双亲无病时，儿子可能发病，母亲可能是携双亲无病时，儿子可能发病，母亲可能是携带者。如母亲

6、是携带者，每次生育时，儿子有带者。如母亲是携带者，每次生育时，儿子有1/21/2可可能发病，女儿有能发病，女儿有1/21/2可能是携带者可能是携带者; ;如果不是携带者，如果不是携带者，致病基因则可能来自母亲的生殖细胞新的突变。致病基因则可能来自母亲的生殖细胞新的突变。 3. 3.男性患者所生女儿都是携带者，其致病基因男性患者所生女儿都是携带者，其致病基因不能传给儿子。不能传给儿子。 4. 4.在非突变的患者家系中，由于交叉遗传，患在非突变的患者家系中，由于交叉遗传，患者的兄弟、舅父、表兄弟有者的兄弟、舅父、表兄弟有1/21/2可能发病，外祖父也可能发病，外祖父也可发病。可发病。14 X Xa

7、 aY Y X XA AX XA A X Xa a Y XY XA A X XA A X Xa aX XA A Y YX XA A X Xa aX XA A Y YX XA A X Xa aX XA A Y YX XA A X XA AX XA A X Xa aX XA A Y YX Xa a Y Y 1 1 ： 1 1 1 1 ： 1 1 ： 1 1 ： 1 11516假肥大性进行性肌萎缩假肥大性进行性肌萎缩17 XRXR遗传病中观察到女性患者的原因遗传病中观察到女性患者的原因1. 1. 群体中致病基因频率高，存在男性患者与女性群体中致病基因频率高，存在男性患者与女性携带者之间的婚配携带者之

8、间的婚配, ,患者从父母各获得一个拷贝患者从父母各获得一个拷贝. . X Xa aY Y X XA AX Xa a X XA AX Xa a X Xa aX Xa a X XA AY XY Xa aY Y 2 . 2 . 女性患者有某种罕见的性染色体病女性患者有某种罕见的性染色体病 TurnerTurner综合征（综合征（女性只有女性只有1 1条条X X染色体染色体） 183 . 3 . 少见的染色体重排少见的染色体重排 DMDDMD患者伴患者伴Xp21Xp21与常与常 染色体之间的易位染色体之间的易位 4 . 4 . 遗传异质性遗传异质性 BMDBMD与与DMDDMD类似类似 19甲甲 型型

9、 血血 友友 病病 遗传方式：遗传方式：XRXR 凝血因子凝血因子基因遗传性缺陷基因遗传性缺陷 基因定位：基因定位：Xq28Xq28 基因全长基因全长186kb186kb，含，含2626个外显子个外显子 基因缺陷包括基因缺陷包括: : 缺失、点突变、插入、重复、倒位缺失、点突变、插入、重复、倒位 临床表现：临床表现： 出血不止出血不止20DuchenneDuchenne型肌营养不良型肌营养不良 遗传方式：遗传方式：XRXR DMDDMD基因遗传性缺陷基因遗传性缺陷 基因定位：基因定位： 基因全长基因全长2400kb2400kb，含，含7979个外显子（最大的基因）个外显子（最大的基因） 蛋白质

10、产物为抗肌萎缩蛋白蛋白质产物为抗肌萎缩蛋白 临床表现：临床表现： 肌无力肌无力 腓肠肌假性肥大腓肠肌假性肥大 进行性肌萎缩进行性肌萎缩 伴智力低下伴智力低下21Gower综合征综合征22( (二二) X) X连锁显性遗传病连锁显性遗传病 一些性状或疾病的基因位于一些性状或疾病的基因位于X X染色体上，其基染色体上，其基因的性质又是显性的，这种遗传方式称为因的性质又是显性的，这种遗传方式称为X X连锁显性连锁显性遗传（遗传（X-linked dominant inheritance, XDX-linked dominant inheritance, XD）。）。23X X连锁显性遗传连锁显性遗传

11、 X-linked dominant inheritanceX-linked dominant inheritance，XDXDGenetype PhenotypeGenetype Phenotype X XA AX XA A p p X XA AX Xa a 杂合子患者杂合子患者 女女 X Xa aX Xa a nor nor X XA AY p Y p 男男 X Xa aY norY nor 从基因型和表现从基因型和表现型看，女性有两条型看，女性有两条X X染色体，男性只有一染色体，男性只有一条条X X 染色体，而致病染色体，而致病基因是显性的，只要基因是显性的，只要有一个致病基因就发有一

12、个致病基因就发病，显然，女性携带病，显然，女性携带致病基因的频率高于致病基因的频率高于男性，发病率为男性，发病率为2 2：1 1，群体中女患大于男患。群体中女患大于男患。24 常见婚配类型常见婚配类型 女性患者（女性患者（ X XA AX Xa a ）和正常男性（）和正常男性（ X Xa aY Y ）之间的婚配）之间的婚配 25婚配型：婚配型：1 X1 XA AY Y X Xa aX Xa a 2 X 2 XA AX Xa a X Xa aY Y X XA AX Xa a X Xa aY XY XA AX Xa a X XA AY XY Xa aX Xa a X Xa aY Y男患后代女儿都发

13、病，儿子都正常。男患后代女儿都发病，儿子都正常。 女患后代儿、女均有女患后代儿、女均有1/21/2的机会接受来自母亲带有突的机会接受来自母亲带有突变等位基因的变等位基因的X X染色体而发病。染色体而发病。26抗维生素抗维生素D D佝偻病佝偻病 临床表现：低血磷酸盐性、佝偻病临床表现：低血磷酸盐性、佝偻病27 1 1系谱中女性患者多于男性患者，女性患系谱中女性患者多于男性患者，女性患者病情较轻。者病情较轻。 2 2患者的双亲中，有一人为该病患者。患者的双亲中，有一人为该病患者。 3 3男性患者的后代中女儿全部为患者，儿男性患者的后代中女儿全部为患者，儿子全正常。子全正常。 4 4女性患者的后代中

14、，子女各有女性患者的后代中，子女各有1/21/2的患病的患病风险。风险。 5 5系谱中可以看到连续传递。系谱中可以看到连续传递。X X连锁显性遗传病系谱特点连锁显性遗传病系谱特点28P XP XA AY Y X Xa aX Xa a X XA A Y XY Xa a X XA A X Xa aX Xa a Y YF FX XA A X Xa aX Xa a Y YX XA A X Xa aX Xa a Y YX XA A X Xa aX Xa a X Xa aX XA A Y YX Xa a Y Y 1 1 ： 1 1 1 1 ： 1 1 ： 1 1 ： 1 129抗维生素抗维生素D D佝偻病

15、佝偻病X X连锁遗传的交叉遗传图解连锁遗传的交叉遗传图解30( (三三) Y) Y连锁遗传连锁遗传 一种性状或疾病的基因位于一种性状或疾病的基因位于Y Y染色体上，这些染色体上，这些基因随着基因随着Y Y染色体而传递，这种遗传方式称为染色体而传递，这种遗传方式称为Y Y连锁连锁遗传（遗传（Y-linked inheritanceY-linked inheritance，YLYL）。）。 Y Y连锁遗传方式比连锁遗传方式比较简单，由男性向男较简单，由男性向男性传递，即父传子，性传递，即父传子，子传孙，表现为全男子传孙，表现为全男性遗传。性遗传。Y Y染色体上基染色体上基因较少，涉及的性状因较少，

16、涉及的性状或疾病不多，如外耳或疾病不多，如外耳道多毛症基因和道多毛症基因和AZFAZF（无精因子）基因等。无精因子）基因等。31生命科学技术系32 一级亲属一级亲属：亲缘系数为：亲缘系数为1/21/2，是一个人的，是一个人的父母、子女以及兄弟姐妹（同父母）。父母、子女以及兄弟姐妹（同父母）。 二级亲属二级亲属 ：亲缘系数为：亲缘系数为1/41/4，一个人和他，一个人和他的叔、伯、姑、舅、姨、祖父母、外祖父的叔、伯、姑、舅、姨、祖父母、外祖父母。母。 三级亲属三级亲属：亲缘系数为：亲缘系数为1/81/8，表兄妹或堂表兄妹或堂兄妹。兄妹。 亲缘系数：又称血缘系数亲缘系数：又称血缘系数 , , 亲属

17、间遗传亲属间遗传相关系数相关系数 , , 亲缘相关系数。两个有共同祖亲缘相关系数。两个有共同祖先的个体在某一基因座上具有相同等位基先的个体在某一基因座上具有相同等位基因的概率。因的概率。第三节第三节 单基因遗传病复发风险的估算单基因遗传病复发风险的估算生命科学技术系33 例例1. 1. 下图是一个人（下图是一个人（3 3）的侄女（）的侄女（1 1）为某种为某种ARAR病的患者，他（病的患者，他（3 3） 与表妹与表妹（4 4）婚后，子女的发病风险如何？）婚后，子女的发病风险如何？ 出生后代（出生后代（2 2）发病风险为）发病风险为1/21/21/81/81/4=1/64 1/4=1/64 生命

18、科学技术系34苯丙酮尿症系谱苯丙酮尿症系谱1 1的发病风险为的发病风险为1/31/31/4=1/121/4=1/12 例例2. 2. 图是一苯图是一苯丙酮尿症系谱，丙酮尿症系谱，问问2 2 和和3 3 及及4 4和和5 5两队夫妇生两队夫妇生下患儿的可能性下患儿的可能性各是多少？各是多少？ ( (注：苯丙酮尿注：苯丙酮尿症人群中携带者症人群中携带者的概率为的概率为1/651/65）。）。2 2的发病风险为的发病风险为1/31/31/651/651/4=1/7801/4=1/78035 近年来越来越多的研究证明真实生物界存在近年来越来越多的研究证明真实生物界存在有许多非孟德尔遗传现象，非孟德尔遗

19、传（有许多非孟德尔遗传现象，非孟德尔遗传（non-non-Mendelian inheritanceMendelian inheritance），是指与经典遗传学说），是指与经典遗传学说相悖的遗传现象。相悖的遗传现象。 主要包括单亲二体（主要包括单亲二体（uniparental disomyuniparental disomy）现）现象、基因组印记迹（象、基因组印记迹（genomic imprintinggenomic imprinting）、线）、线粒体遗传、嵌合（粒体遗传、嵌合（mosaicmosaic）遗传现象和动态突变）遗传现象和动态突变疾病等，以这些遗传方式传递相同的基因在不同疾病等

20、，以这些遗传方式传递相同的基因在不同个体中的表达出现了不同。个体中的表达出现了不同。第四节第四节 影响单基因遗传病分析的因素影响单基因遗传病分析的因素36 一个个体的同源染色体或相应的一对等位基因，一个个体的同源染色体或相应的一对等位基因，由于分别来自父方或母方而在功能上表现出一定的由于分别来自父方或母方而在功能上表现出一定的差异，即同一个基因由于来源亲代的性别不同在子差异，即同一个基因由于来源亲代的性别不同在子代有完全不同的表达，产生不同的表型，这种现象代有完全不同的表达，产生不同的表型，这种现象称为遗传印迹（称为遗传印迹（genetic imprintinggenetic imprinti

21、ng）。）。一、遗传印迹一、遗传印迹 遗传印迹或称为基因组印迹（遗传印迹或称为基因组印迹（genomic genomic imprintingimprinting），也称亲代印迹），也称亲代印迹（parental imprintingparental imprinting）。 这类疾病或性状的遗传不符合孟德尔遗传。这类疾病或性状的遗传不符合孟德尔遗传。 37 一些单基因遗传病的表现度和外显率也受到突一些单基因遗传病的表现度和外显率也受到突变基因亲代来源（印记效应）的影响。变基因亲代来源（印记效应）的影响。 例如例如HuntingtonHuntington舞蹈病的基因如果经母亲传递，舞蹈病的基因

22、如果经母亲传递，则其子女的发病年龄与母亲的发病年龄一样则其子女的发病年龄与母亲的发病年龄一样; ; 如果经如果经父亲传递，则其子女的发病年龄比父亲的发病年龄有父亲传递，则其子女的发病年龄比父亲的发病年龄有所提前，在一些家系中，子女的发病年龄可能提前到所提前，在一些家系中，子女的发病年龄可能提前到2020岁左右。但是这种发病年龄提前的父源效应经过一岁左右。但是这种发病年龄提前的父源效应经过一代传递即消失，早发型男性的后代仍然为早发型，而代传递即消失，早发型男性的后代仍然为早发型，而早发型女性的后代的发病年龄并不提前。早发型女性的后代的发病年龄并不提前。 其他疾病如脊髓小脑性共济失调、强直性肌萎缩

23、其他疾病如脊髓小脑性共济失调、强直性肌萎缩和多发性神经纤维瘤等也存在有相似的印记效应。和多发性神经纤维瘤等也存在有相似的印记效应。38一些遗传病的遗传印记效应一些遗传病的遗传印记效应39二、遗传异质性二、遗传异质性 与基因多效性相反，遗传异质性与基因多效性相反，遗传异质性 (genetic (genetic heterogeneity)heterogeneity)是指一种性状可以由多个不同的基是指一种性状可以由多个不同的基因控制。因控制。 例如智能发育不全可由半乳糖血症的基因控制，例如智能发育不全可由半乳糖血症的基因控制，也可由苯丙酮尿症的基因、黑朦性痴呆基因所决定。也可由苯丙酮尿症的基因、黑

24、朦性痴呆基因所决定。随着人类知识水平的不断提高，实验技术、分析手随着人类知识水平的不断提高，实验技术、分析手段愈加精细，就会在越来越多的病例中观察到遗传段愈加精细，就会在越来越多的病例中观察到遗传异质性。异质性。 临床上表现相似的糖原累积症，现在已发现多临床上表现相似的糖原累积症，现在已发现多种类型，每种类型都有其自己的基因缺陷。种类型，每种类型都有其自己的基因缺陷。40 由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一由于环境因素的作用使个体的表型恰好与某一特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因特定基因所产生的表型相同或相似，这种由环境因素引起的表型称为拟表型素引起的表型称为拟表型 (phen

25、copy)(phencopy)，或表现型模，或表现型模拟。拟。 例如例如ARAR的先天性聋哑，与由于使用药物的先天性聋哑，与由于使用药物 ( (链霉链霉素等素等) )引起的聋哑，都有一个相同的表型，即聋哑。引起的聋哑，都有一个相同的表型，即聋哑。这种由于药物引起的聋哑即为拟表型。这种由于药物引起的聋哑即为拟表型。 显然，拟表型是由于环境因素的影响，并非生显然，拟表型是由于环境因素的影响，并非生殖细胞中基因本身的改变所致，因此，这种聋哑并殖细胞中基因本身的改变所致，因此，这种聋哑并不遗传给后代。不遗传给后代。41三、基因的多效性三、基因的多效性 基因的多效性基因的多效性 (pleiotropy)(pleiotropy)是指一个基因可以是指一个基因可以决定或影响多个性状。在生物个体的发育中，很多决定或影响多个性状。在生物个体的发育中，很多生理生化过程都是相互联系、相互依赖的。生理生化过程都是相互联系、相互依赖的。 基因的作用是通过控制新陈代谢的一系列生化基因的作用是通过控制新陈代谢的一系列生化反应而影响到个体发育式，从而决定性状的形成。反应而影响到个体发育式，从而决定性状的形成。 这些生化反应按照特定的步骤进行，每一基因这些生化反应按照特定的步骤进行，每一基因