抗原递呈细胞与抗原递呈PPT课件

1、抗原提呈细胞与抗原提呈细胞与抗原提呈抗原提呈Antigen Presenting Cells and Antigen Presentation1973年年 -DCs T细胞不能识别天然蛋白质抗原，抗原肽是细胞不能识别天然蛋白质抗原，抗原肽是与与MHC分子一起被识别的。分子一起被识别的。20世纪世纪80年代年代 T细胞只能识别与细胞只能识别与MHC分子形成复合物的分子形成复合物的抗原肽成分，需要其他免疫细胞辅助：将天然抗原肽成分，需要其他免疫细胞辅助：将天然蛋白质抗原降解为多肽，形成蛋白质抗原降解为多肽，形成MHC-肽复合物，肽复合物，被被T细胞识别。细胞识别。第一节第一节 抗原提呈细胞抗原提呈

2、细胞（Antigen Presenting Cells）基本概念基本概念抗原加工抗原加工：指蛋白质抗原在细胞内被降解成：指蛋白质抗原在细胞内被降解成能与能与MHC分子结合的肽的过程。分子结合的肽的过程。抗原提呈抗原提呈：指：指MHC分子与抗原肽结合，将其分子与抗原肽结合，将其展示于细胞表面供展示于细胞表面供T淋巴细胞识别的过程。淋巴细胞识别的过程。抗原提呈细胞（抗原提呈细胞（Antigen presenting cell，APC）：）：在机体特异性免疫应答过程中，能在机体特异性免疫应答过程中，能摄取、加工及处理抗原，并将抗原信息提呈摄取、加工及处理抗原，并将抗原信息提呈给给T 淋巴细胞的一类细

3、胞。淋巴细胞的一类细胞。基本概念基本概念专职抗原提呈细胞（专职抗原提呈细胞（professional APC）：具有显著的抗原摄取、加工和提呈功能，组成具有显著的抗原摄取、加工和提呈功能，组成性表达性表达MHC II类分子、协同刺激分子的一类类分子、协同刺激分子的一类细胞。细胞。主要包括树突细胞、巨噬细胞和主要包括树突细胞、巨噬细胞和B 淋巴细胞。淋巴细胞。是体内主要负责免疫激活的成分。是体内主要负责免疫激活的成分。基本概念基本概念非专职或兼职抗原提呈细胞非专职或兼职抗原提呈细胞（non-professional APC）通常指一般情况下不表达通常指一般情况下不表达MHC II类分子，不具备抗

4、原提类分子，不具备抗原提呈功能，但在炎症状况下可被诱导表达呈功能，但在炎症状况下可被诱导表达MHC II类分子、类分子、协同刺激分子的一类细胞。协同刺激分子的一类细胞。如：成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞、各类肿瘤细胞和如：成纤维细胞、内皮细胞、上皮细胞、各类肿瘤细胞和病毒细菌感染细胞。病毒细菌感染细胞。与专职与专职APC相比，非专职相比，非专职APC的抗原处理和提呈能力较的抗原处理和提呈能力较弱，主要为靶细胞提呈抗原被弱，主要为靶细胞提呈抗原被CD8+T 细胞识别。细胞识别。 机体有核细胞均表达机体有核细胞均表达MHC I类分子，能将类分子，能将内源性蛋白加工处理成抗原肽，并以抗原肽内源性蛋白

5、加工处理成抗原肽，并以抗原肽- MHC I类分子复合物的形式，将抗原信息提呈类分子复合物的形式，将抗原信息提呈给给CD8+T细胞，成为细胞，成为CTL杀伤的靶细胞，近年杀伤的靶细胞，近年来亦将其称为来亦将其称为广义的广义的APC，即：所有表达，即：所有表达MHC分子并能处理和提呈抗原的细胞分子并能处理和提呈抗原的细胞 。主要抗原提呈细胞主要抗原提呈细胞1973年，美国学者年，美国学者Steinman and Cohn。小鼠脾脏。小鼠脾脏。目前所知抗原提呈功能最强的细胞，能够刺激初始目前所知抗原提呈功能最强的细胞，能够刺激初始（nave) T细胞增殖，因此细胞增殖，因此DC是适应性免疫应答的是适

6、应性免疫应答的始动者，在始动者，在T细胞免疫应答的诱导中具有独特的地细胞免疫应答的诱导中具有独特的地位。位。1、树突细胞（、树突细胞（Dendritic cells，DC）尚未发现特异的表面标志。一般通过形态学、组合尚未发现特异的表面标志。一般通过形态学、组合性细胞表面标志以及在混合淋巴细胞反应性细胞表面标志以及在混合淋巴细胞反应(MLR)中中能刺激初始能刺激初始T细胞增殖等三方面加以综合判断。细胞增殖等三方面加以综合判断。 成熟成熟DC的主要标志为的主要标志为CD1a、CD11c、CD83，高，高水平表达水平表达MHC-/类分子，辅助刺激分子类分子，辅助刺激分子CD80及及CD86，黏附分子

7、，黏附分子CD40、CD54以及以及1、整合素整合素家族成员。家族成员。表面标志表面标志来来 源源按来源不同分按来源不同分髓系髓系DC（DC1）和和淋巴系淋巴系DC （DC2）两类两类 ， 主要不同点为：主要不同点为： 产生的细胞因子（产生的细胞因子（CK）不同：）不同： DC1受受CD40L刺激后，刺激后，24h之内即可大量之内即可大量产生产生IL-12，而，而DC2不产生不产生IL-12； 诱导分化的细胞不同：诱导分化的细胞不同： DC1诱导诱导Th1分化，而分化，而DC2诱导诱导Th2分化。分化。髓系髓系DC分化发育过程已逐渐清楚，但对淋巴系的知分化发育过程已逐渐清楚，但对淋巴系的知之甚

8、少之甚少。前体阶段前体阶段胎肝、脐血、胎肝、脐血、骨髓、外周血骨髓、外周血成熟阶段成熟阶段迁移阶段迁移阶段未成熟阶段未成熟阶段输入淋巴管、外周血、输入淋巴管、外周血、肝血液及淋巴组织肝血液及淋巴组织实体器官、实体器官、非淋巴组织非淋巴组织次级淋巴组织次级淋巴组织很强的内吞、加工、处理抗很强的内吞、加工、处理抗原的能力，但处理初始原的能力，但处理初始T细细胞和胞和MLR的能力较弱的能力较弱主要标志为主要标志为CD1a、CD11c、CD83，高水平表达，高水平表达MHC- /类分子，协同刺激分子类分子，协同刺激分子分化、发育、成熟及迁移分化、发育、成熟及迁移未成熟未成熟DC与成熟与成熟DC区别区别

9、特性特性未成熟未成熟DC成熟成熟DC抗原捕获抗原捕获抗原提呈抗原提呈MHC分子表达水平分子表达水平高高高高低低低低低低高高B7表达水平表达水平缺乏缺乏高高刺激刺激T细胞活化的能力细胞活化的能力无无有有吞噬抗原异物能力吞噬抗原异物能力有有无无并指状并指状DC：外周淋巴组织和胸腺髓质中的：外周淋巴组织和胸腺髓质中的T细胞区，细胞区， 高表达高表达MHC- /类分子类分子间质间质DC：多种非淋巴器官如心、肺、肾、肝和胃肠：多种非淋巴器官如心、肺、肾、肝和胃肠道等组织，属于未成熟的道等组织，属于未成熟的DC郎格汉斯细胞：表皮和胃肠上皮细胞部位的未成熟郎格汉斯细胞：表皮和胃肠上皮细胞部位的未成熟DC隐蔽

10、隐蔽DC：输入淋巴管和淋巴液中迁移形式的：输入淋巴管和淋巴液中迁移形式的DC滤泡样滤泡样DC：淋巴组织中的非胸腺依赖区：淋巴组织中的非胸腺依赖区胸腺胸腺DC外周血外周血DC: 迁移形式迁移形式 分布与命名分布与命名（1）抗原提呈）抗原提呈 吞噬作用（吞噬作用（phagocytosis） 受体介导的内吞（受体介导的内吞（receptor-mediated endocytosis） 吞饮作用（吞饮作用（pinocytosis）：小颗粒或可溶性抗原）：小颗粒或可溶性抗原（2）参与淋巴细胞发育、分化和激活）参与淋巴细胞发育、分化和激活 （3）参与免疫耐受的形成）参与免疫耐受的形成生物学功能生物学功能单

11、核单核-巨噬细胞指的是血液中的单核细胞巨噬细胞指的是血液中的单核细胞（monocyte, MC）和组织中的巨噬细胞）和组织中的巨噬细胞（macrophage, M），具有很强的吞噬能力。），具有很强的吞噬能力。M是体内功能最为活跃的细胞之一。是体内功能最为活跃的细胞之一。2、单核、单核-巨噬细胞巨噬细胞网状内皮细胞系统网状内皮细胞系统reticuloendothelial system, RES单核吞噬细胞系统单核吞噬细胞系统mononuclear phagocyte system, MPS早期：早期： M+网状细胞网状细胞现在现在单单 核核 巨巨 噬噬 细细 胞胞单核细胞体积较大，蹄状核（左

12、，普通光镜）单核细胞体积较大，蹄状核（左，普通光镜）胞浆颗粒明显（中透射电镜）胞浆颗粒明显（中透射电镜）腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右，扫描电镜）腹腔巨噬细胞粘附于玻璃表面（右，扫描电镜）骨髓造血干细胞骨髓造血干细胞 多能干细胞多能干细胞 定向干细胞（髓干）定向干细胞（髓干） 单核母细胞单核母细胞 前单核细胞前单核细胞 单核细胞单核细胞骨髓中的单核细胞成熟后进入外周血，而后穿过血管内骨髓中的单核细胞成熟后进入外周血，而后穿过血管内皮细胞间隙进入组织，进一步发育分化为巨噬细胞。皮细胞间隙进入组织，进一步发育分化为巨噬细胞。来源及组织分布来源及组织分布组织组织细胞名称细胞名称外周血外周血单核细胞单

13、核细胞一般组织一般组织巨噬细胞巨噬细胞结缔组织结缔组织组织细胞组织细胞肝肝肝枯否细胞肝枯否细胞肺肺肺泡细胞肺泡细胞骨髓骨髓骨形成细胞骨形成细胞皮肤皮肤郎格罕细胞郎格罕细胞神经系统神经系统小胶质细胞小胶质细胞腹腔腹腔腹腔巨噬细胞腹腔巨噬细胞脾和淋巴结脾和淋巴结固定和游走的巨噬细胞固定和游走的巨噬细胞单核吞噬细胞的组织分布单核吞噬细胞的组织分布单核单核-巨噬细胞具有迁移性，通过吞噬，吞饮和受巨噬细胞具有迁移性，通过吞噬，吞饮和受体介导的方式将颗粒或液体摄入胞内，发挥体介导的方式将颗粒或液体摄入胞内，发挥杀伤杀伤作用或对抗原进行加工处理，形成抗原肽作用或对抗原进行加工处理，形成抗原肽-MHC分分子表

14、达在细胞表面，子表达在细胞表面，提呈提呈给给T细胞识别，诱导特异细胞识别，诱导特异性免疫应答。性免疫应答。单核单核-巨噬细胞具有较强的巨噬细胞具有较强的黏附黏附玻璃或塑料的特性，玻璃或塑料的特性，可以进行分离和纯化。可以进行分离和纯化。生物学特征生物学特征细菌细菌溶酶体溶酶体吞噬小体吞噬小体伪足伪足吞噬溶酶体吞噬溶酶体抗原肽抗原肽/MHC II类分子类分子胞吐降级物质胞吐降级物质（1） 表面标志表面标志补体受体：补体受体：CR1、CR2、CR3IgG Fc受体：受体：Fc R细胞因子受体：细胞因子受体：IL-1R， IL-2R，IFN-R模式识别受体模式识别受体PRR：甘露糖受体，：甘露糖受体

15、，Toll样受体样受体HLA抗原：抗原：MHC I/MHC类分子类分子黏附分子：黏附分子：LFA-1，ICAM-1协同刺激分子：协同刺激分子：B7，CD40（2） 产生多种酶及活性物质（激活状态下）产生多种酶及活性物质（激活状态下）细胞因子：细胞因子：IL-1，6，12，TNF-，IFN-补体成分：补体成分：C1-5，B因子，因子，D因子因子凝血因子：凝血因子凝血因子：凝血因子、和凝血酶原和凝血酶原反应性氧中间产物：一氧化氮反应性氧中间产物：一氧化氮前列腺素前列腺素白三烯白三烯血小板活化因子血小板活化因子溶酶体酶溶酶体酶溶菌酶：溶解革兰氏阳性菌溶菌酶：溶解革兰氏阳性菌吞噬和杀伤作用：具免疫防御

16、，监视和自稳作用，通过吞噬和杀伤作用：具免疫防御，监视和自稳作用，通过ADCC、调理及直接等方式吞噬杀伤病原体、体内突变调理及直接等方式吞噬杀伤病原体、体内突变、衰衰老细胞。老细胞。提呈提呈Ag，启动特异性免疫应答。启动特异性免疫应答。分泌细胞因子（促炎因子分泌细胞因子（促炎因子IL-1/6/TNF-a a），介导炎症，参介导炎症，参与免疫调节。与免疫调节。 其它：止血，组织修复等。其它：止血，组织修复等。生物学作用生物学作用参与非特异性免疫和特异性免疫参与非特异性免疫和特异性免疫 通过通过BCR摄取摄取可溶性抗原可溶性抗原，由于抗原与受体特异性，由于抗原与受体特异性结合，所以其摄取结合，所以

17、其摄取Ag的效率很高，在体液免疫应答中的效率很高，在体液免疫应答中发挥重要作用。发挥重要作用。不仅能在体外将蛋白不仅能在体外将蛋白Ag有效的提呈给辅助性有效的提呈给辅助性T细胞，细胞，在体内也能发挥抗原提呈作用，尤其在低浓度在体内也能发挥抗原提呈作用，尤其在低浓度Ag时，时，能浓集能浓集Ag并使之内化。并使之内化。通过抗原肽通过抗原肽-MHC类分子复合体有效的将抗原提呈类分子复合体有效的将抗原提呈给给CD4+Th细胞，受到刺激后才表达细胞，受到刺激后才表达B7分子，协同抗分子，协同抗原的提呈。原的提呈。3、B 淋巴细胞淋巴细胞第二节第二节 抗原的处理和提呈抗原的处理和提呈Antigen Pro

18、cessing & Presentation 抗原提呈抗原提呈指抗原提呈细胞将指抗原提呈细胞将Ag加工处理、降解为加工处理、降解为多肽片段，并与多肽片段，并与MHC分子结合为多肽分子结合为多肽-MHC分子复合分子复合物，而转移至细胞表面，并与物，而转移至细胞表面，并与T细胞表面的细胞表面的TCR结合，结合，从而将从而将Ag信息提呈给信息提呈给T淋巴细胞的全过程。淋巴细胞的全过程。抗原提呈细胞抗原提呈细胞（a）内化抗原）内化抗原抗原抗原（b）处理抗原）处理抗原（c）经处理的抗）经处理的抗原肽与原肽与MHC分子分子结合后表达于结合后表达于APC表面表面TT细胞识细胞识别复合物别复合物外源性

19、抗原外源性抗原（exogenous antigen）:来源于来源于APC外的抗原，如被吞噬细胞吞噬的细菌、细胞或外的抗原，如被吞噬细胞吞噬的细菌、细胞或某些自身成分等。某些自身成分等。内源性抗原内源性抗原（endogenous antigen）：）：APC内内合成的抗原，如病毒感染细胞所合成的病毒蛋合成的抗原，如病毒感染细胞所合成的病毒蛋白及肿瘤细胞所合成的蛋白等。白及肿瘤细胞所合成的蛋白等。抗原分类：抗原分类：（1）吞噬作用）吞噬作用 大颗粒大颗粒0.5m mm或微生物，如细菌、细胞碎片等。或微生物，如细菌、细胞碎片等。 胞吞作用，也称为内化胞吞作用，也称为内化.（2）胞饮作用）胞饮作用 液

20、态物质或极微小颗粒液态物质或极微小颗粒（3）受体介导的内吞作用）受体介导的内吞作用 高效性，选择性，饱和性高效性，选择性，饱和性 借助细胞表面受体，有效捕捉浓度较低的相应抗原借助细胞表面受体，有效捕捉浓度较低的相应抗原 B淋巴细胞主要通过非特异性的胞饮作用及淋巴细胞主要通过非特异性的胞饮作用及BCR介导的介导的内吞作用内吞作用抗原摄取途径：抗原摄取途径：抗原的加工处理抗原的加工处理 外源性抗原外源性抗原 内源性抗原内源性抗原 降解为肽段降解为肽段 与与 MHC II结合结合 与与 MHC I结合结合 CD4+T细胞细胞 CD8+T细胞细胞 LMP（蛋白酶体）（蛋白酶体）: 是是MHC内蛋白酶体

21、相关基因内蛋白酶体相关基因（LMP2, LMP7）编码的产物，具有广泛的蛋白水解）编码的产物，具有广泛的蛋白水解活性，主要负责将溶酶体外的蛋白降解为多肽。活性，主要负责将溶酶体外的蛋白降解为多肽。TAP（抗原加工相关转运蛋白）：（抗原加工相关转运蛋白）：内质网内，是一种内质网内，是一种跨膜蛋白，由跨膜蛋白，由TAP1和和TAP2两个亚单位组成的异二聚两个亚单位组成的异二聚体。体。TAP依赖依赖ATP对多肽进行主动转运。（对多肽进行主动转运。（8-13aa的的多肽亲和力高，与多肽亲和力高，与MHC I类分子结合的多肽长度相近）类分子结合的多肽长度相近）一、内源性抗原加工处理提呈：一、内源性抗原加

22、工处理提呈：LMP（蛋白酶体）（蛋白酶体） 细胞内蛋白质首先与泛素共价结合并细胞内蛋白质首先与泛素共价结合并在泛素的引导下进入蛋白酶体，最终在泛素的引导下进入蛋白酶体，最终降解为降解为8-13aa、C端为碱性或疏水残端为碱性或疏水残基的适合基的适合MHC I类分子结合的短肽。类分子结合的短肽。TAP（抗原加工相关转运蛋白）（抗原加工相关转运蛋白） TAP分子转运抗原肽效率高，分子转运抗原肽效率高，2000个个/分，选择性分，选择性转运长度为转运长度为8-13aa、C端为碱性或疏水氨基酸残基端为碱性或疏水氨基酸残基的肽段。也能转运较长和较短的多肽，亲和力低。的肽段。也能转运较长和较短的多肽，亲和

23、力低。组成组成MHC I类分子的类分子的a a链和链和b b2m均在粗面内质均在粗面内质网中合成后转移至滑面内质网。网中合成后转移至滑面内质网。a a链在到达内质网（链在到达内质网（ER）后立刻与伴随蛋白）后立刻与伴随蛋白（钙联蛋白、钙网蛋白和（钙联蛋白、钙网蛋白和tapasin）结合。）结合。TAP与与MHC I类分子结合可使通过肽转运通道类分子结合可使通过肽转运通道的内源性肽直接与的内源性肽直接与MHC I类分子结合。类分子结合。MHC I类分子的合成和组装类分子的合成和组装内源性抗原加工处理提呈途径内源性抗原加工处理提呈途径胞浆内合成的蛋白抗原胞浆内合成的蛋白抗原被被LMP（蛋白酶体）降

24、解成（蛋白酶体）降解成813个个aa的肽段的肽段TAP（抗原加工相关转运蛋白）将其转运到粗面内质网（抗原加工相关转运蛋白）将其转运到粗面内质网结合结合MHC类分子形成复合体类分子形成复合体经高尔基体转运至细胞表面经高尔基体转运至细胞表面提呈给提呈给CD8+Tc细胞细胞对内源性抗原进行加工和提呈过程的总结对内源性抗原进行加工和提呈过程的总结病毒等微生病毒等微生物侵入靶细物侵入靶细胞后，将其胞后，将其本身的遗传本身的遗传物质注入宿物质注入宿主细胞核内，主细胞核内，借助宿主的借助宿主的转录和翻译转录和翻译元件，合成元件，合成的具有异物的具有异物性的蛋白质性的蛋白质抗原抗原内源性抗原被内源性抗原被LM

25、P降解成抗原肽降解成抗原肽通过通过TAP将胞浆内生成的抗原肽转运将胞浆内生成的抗原肽转运到内质网中，经加工修饰成为能与到内质网中，经加工修饰成为能与MHC-I类分子结合的抗原肽类分子结合的抗原肽抗原肽与内质网合成的抗原肽与内质网合成的MHC-I类分子类分子结合形成复合物结合形成复合物上述复合物通过高尔基体后，以分泌上述复合物通过高尔基体后，以分泌小泡的形式被运送到细胞表面，供小泡的形式被运送到细胞表面，供CD8+的的T细胞识别细胞识别内吞：内吞：抗原从细胞外进入细胞内的过程。抗原从细胞外进入细胞内的过程。内体：内体：内吞的抗原由细胞膜包绕，行成的囊泡。内吞的抗原由细胞膜包绕，行成的囊泡。吞噬溶

26、酶体：吞噬溶酶体：内体不断成熟，内体不断成熟，pH值逐渐下降，值逐渐下降，最终与溶酶体融合形成。包含蛋白水解酶、肽最终与溶酶体融合形成。包含蛋白水解酶、肽酶、核酸酶和脂酶等。酶、核酸酶和脂酶等。二、外源性抗原加工处理提呈：二、外源性抗原加工处理提呈：组成组成MHC II类分子的类分子的a a链和链和b b链均在粗面内质网中合成，链均在粗面内质网中合成，在分子伴侣的协助下，形成在分子伴侣的协助下，形成a/ba/b异二聚体异二聚体MHC II类分子。类分子。恒定链恒定链Ii：在内质网中以三聚体形式存在，一个在内质网中以三聚体形式存在，一个Ii三聚体三聚体与与3个个MHC II类分子结合，形成类分子

27、结合，形成a a3 3b b 3 3Ii3 3九聚体九聚体 。Ii的作用的作用：促进促进MHC II类分子二聚体的形成。类分子二聚体的形成。 引导引导MHC II类分子二聚体在细胞内的转类分子二聚体在细胞内的转运。运。 阻止阻止MHC II类分子在内质网内与某些内类分子在内质网内与某些内源源 性肽结合。性肽结合。MHC II类分子的合成和组装类分子的合成和组装MIIC（MHC II类区室）：类区室）：富含富含MHC II类分子以及全类分子以及全部与处理抗原有关的酶类的胞浆囊泡。部与处理抗原有关的酶类的胞浆囊泡。CLIP（II类分子相关的恒定链多肽）：类分子相关的恒定链多肽）：在在MIIC内内I

28、i被被降解，但降解，但MHC II类分子的抗原肽结合沟槽内留有一小类分子的抗原肽结合沟槽内留有一小片段。片段。HLA-DM分子辅助下，分子辅助下，CLIP与抗原肽结合沟槽解离，与抗原肽结合沟槽解离，MHC II类分子才能与抗原多肽结合，形成稳定的抗原类分子才能与抗原多肽结合，形成稳定的抗原肽肽-MHC II类分子复合物，转运至细胞膜。类分子复合物，转运至细胞膜。MHC II类分子的合成和组装类分子的合成和组装外源性抗原加工处理提呈途径外源性抗原加工处理提呈途径外源性蛋白抗原被质膜包裹、内陷，形成内体外源性蛋白抗原被质膜包裹、内陷，形成内体内体内体/溶酶体中，抗原被降解成溶酶体中，抗原被降解成1030个个aa的肽段的肽段内质网中形成内质网中形成MHC/ Ii九聚体九聚体MIIC中中Ii降解，降解，HLA-DM辅助辅助小分子肽段与小分子肽段与MHC II分子形成复合物，转运分子形成复合物，转运至细胞表面至细胞表面提呈给提呈给CD4+T细胞细胞内源性和外源性抗原加工途径特点比较内源性和外源性抗原加工途径特点比较 提呈抗原肽的提呈抗