霍奇金淋巴瘤

1、北京大学肿瘤医院北京大学肿瘤医院 郑文郑文霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤2011-5-19LOGOCompany Logo霍奇金淋巴瘤霍奇金淋巴瘤（ Hodgkin Lymphoma，HL /HD） 内容内容概述概述临床表现临床表现辅助检查辅助检查 内容内容 内容内容病理特点和分型病理特点和分型诊断和鉴别诊断诊断和鉴别诊断分期分期治疗治疗疗效评价及预后因素疗效评价及预后因素难治复发难治复发HL的治疗的治疗远期不良反应远期不良反应Company Logo概述v 1832年 Hodgkin首先报道了37例HLv 1871年 Billroth提出恶性淋巴瘤这一名词，沿用至今v 1930年 霍奇金 淋巴肉瘤

2、 网状细胞肉瘤v 1955年 Gall （组织细胞学） HD NHLThomas Hodgkin(1798 - 1866)Company Logo霍奇金淋巴瘤v 1965年 Rye 4型 v 1970年 An Arbor 确定淋巴瘤的分期v 2001及2008年 WHO 两大类5型Company Logo发病率v 近年来淋巴瘤发病率逐渐上升，过去大约占恶性肿瘤发病的近年来淋巴瘤发病率逐渐上升，过去大约占恶性肿瘤发病的11位，现在大约为位，现在大约为9位，美国现在占第位，美国现在占第5位。位。v 全球每年新发病例全球每年新发病例35万，死亡万，死亡20万万v 美国：美国：2003-2007年，淋

3、巴瘤年发病率年，淋巴瘤年发病率22.4/10万，死亡率万，死亡率7.3/10万，万，v 我国（我国（2005年）年） 城市城市 7.15 /10万，死亡率万，死亡率 3.99/10万万v 农村农村 3.29/10万，死亡率万，死亡率 1.88/10万万v 与与NHL不同，不同，HL的发病率呈稳定趋势的发病率呈稳定趋势v 恶性淋巴瘤已经成为威胁人类健康的常见恶性肿瘤恶性淋巴瘤已经成为威胁人类健康的常见恶性肿瘤Company Logo抗癌协会淋巴瘤病理协作组抗癌协会淋巴瘤病理协作组PIS 26,014 病例统计病例统计 （2008.52010.8) 国内各类型淋巴瘤分布数据国内各类型淋巴瘤分布数据

4、HD:美国美国 2.7/10万，死亡率万，死亡率0.5 /10万万我国发病率低于国外我国发病率低于国外0.30.5 /10万万Company Logo发病特点v 中国1个发病高峰 1540岁v 欧洲与北美2个发病高峰 1535与50岁以上v 男性多于女性 3/10万与2.4/10万（年）v 白人高于黑人 2.9/10万与2.4/10万（年）Company Logo病因和发病机理v原因不清，相关因素如下原因不清，相关因素如下v物理物理 ：电离辐射、阳光少（：电离辐射、阳光少（Vit D）v免疫免疫 功能失调：免疫性疾病（类风湿、功能失调：免疫性疾病（类风湿、SLE）、器官移植和骨髓移植后使用免）

5、、器官移植和骨髓移植后使用免疫抑制剂，免疫抑制人群发病率是正常人的疫抑制剂，免疫抑制人群发病率是正常人的200倍，可能为移植物长期的慢性倍，可能为移植物长期的慢性刺激和免疫抑制剂的使用，免疫正常人发病率增加刺激和免疫抑制剂的使用，免疫正常人发病率增加17倍。倍。v化学：笨（染发剂、染色剂），染色工人、橡胶工人发病率增高；农村使用的杀化学：笨（染发剂、染色剂），染色工人、橡胶工人发病率增高；农村使用的杀虫剂虫剂v生物：生物： 主要是主要是EBV。疱疹病毒，人类感染率。疱疹病毒，人类感染率90%，儿童时期感染症状常不，儿童时期感染症状常不明显。如果首次感染在青春期，半数表现为传染性单核细胞增多症，

6、后者发生明显。如果首次感染在青春期，半数表现为传染性单核细胞增多症，后者发生HL的风险增加的风险增加23倍倍v遗传：淋巴瘤直系亲属患淋巴瘤的危险是普通人群的遗传：淋巴瘤直系亲属患淋巴瘤的危险是普通人群的23倍。可能与遗传和共倍。可能与遗传和共享环境因素有关。享环境因素有关。v精神因素精神因素Company Logo临床表现1. 浅表淋巴结肿大为主：无痛性进行性淋巴结肿大：最常见于颈部（75%）、纵隔（60%，表现为胸闷憋气、呼吸困难、咳嗽），腋下、腹腔淋巴结（腹痛、腹胀、腹块）、咽淋巴环2.全身症状（50，预后不佳）：发热、盗汗、体重下降。 发热特点：周期性，间隙逐渐缩短；发热时症状明显，热退

7、时较好；抗感染疗效不好3.淋巴结侵犯92%，结外器官发病少见8%：脾30%、肝、胃肠道、肺、骨髓等4.其他：皮肤搔痒、皮疹5.易并发感染、自体免疫疾病Company Logo临床表现Company Logo 纵膈肿大和胸水Company Logo腹膜后淋巴结Company Logo辅助及分期检查v 血常规：早期无特殊，晚期有贫血，综合原因（胃肠血常规：早期无特殊，晚期有贫血，综合原因（胃肠道失血、化疗后骨髓抑制、继发感染、肿瘤侵犯等）道失血、化疗后骨髓抑制、继发感染、肿瘤侵犯等）v 血沉在病情进展时增快；血沉在病情进展时增快；2微球蛋白增高主要在晚期微球蛋白增高主要在晚期患者且预后不好；血清铁

8、蛋白随分期增高、病情活动患者且预后不好；血清铁蛋白随分期增高、病情活动而上升而上升v X线检查线检查v CTv B超、胃镜、胃肠道钡餐等超、胃镜、胃肠道钡餐等Company Logo获取病理：NCCN推荐诊断方法v 切除完整淋巴结进行活检（推荐）切除完整淋巴结进行活检（推荐）v 粗针穿刺活检：可能做出诊断粗针穿刺活检：可能做出诊断v 不推荐细针活检不推荐细针活检v 切取方法切取方法v 1、取浅表淋巴结、取浅表淋巴结v 2、受炎症影响小的，少取腹股沟淋巴结、受炎症影响小的，少取腹股沟淋巴结v 3、纵膈淋巴结在粗针穿刺失败时选用纵膈镜或开胸、纵膈淋巴结在粗针穿刺失败时选用纵膈镜或开胸取活检取活检v

9、 4、不能挤压组织，以免影响结果、不能挤压组织，以免影响结果Company Logo辅助检查：病理特点及分型1v 肉眼：淋巴结肿大，直径达肉眼：淋巴结肿大，直径达2-3cm，切面鱼肉状，切面鱼肉状Company Logo辅助检查：病理特点及分型2v 淋巴结结构破坏，见到瘤细胞即淋巴结结构破坏，见到瘤细胞即Reed-sternberg细胞（细胞（R-S细胞），又称镜影细胞细胞），又称镜影细胞(mirror image cell)，特点：细胞大，胞浆丰富，双核，巨大核仁，特点：细胞大，胞浆丰富，双核，巨大核仁具有诊断意义，镜下分为具有诊断意义，镜下分为v 经典型经典型 RS细胞细胞 95% 淋巴细

10、胞为主淋巴细胞为主 结节硬化结节硬化 混合细胞混合细胞 淋巴细胞削减淋巴细胞削减 CD15+，CD30+， CD20-Company LogoRS cell and variantspopcorn celllacunar cellclassic RS Company Logo辅助检查：病理特点及分型3结节淋巴细胞为主型结节淋巴细胞为主型 5% 爆米花样细胞（爆米花样细胞（ popcorn cell ） CD20+,CD15-，CD30-Company LogoWHO淋巴组织肿瘤分类依据v 组织形态组织形态v 免疫学表型免疫学表型v 细胞及分子遗传学改变细胞及分子遗传学改变v 临床表现、生物学行

11、为临床表现、生物学行为Company LogoPET-CT在HL中的角色v 分期v 判断疗效v 新的预后因素Company LogoFDG-PET疗中分期 ABVD前前 ABVD2 ABVD6 ABVD2 ， PET（+）：进展/复发 8/8 （随访1年） 摘自：Ann. Oncol. 17:1296-Company LogoFDG-PET疗中评效(HL) ABVD前前 ABVD2 ABVD6Ann. Oncol. 17:1296-Company LogoPET-CT的角色：新的预后因素v Gallamini等报道HD在2周期ABVD后PET-CT检查v PET-CT阴性，2年PFS（prog

12、ression free survival ）为95%v PET-CT阳性，2年PFS（progression free survival ）为12%v PET-CT是否能帮助治疗方案的选择还需要进一步的研究Company Logo诊断和鉴别诊断v病史及体检、影像学检查v组织病理形态学及免疫组化：是诊断的金标准v骨髓涂片、流式细胞学、活检有助于骨髓侵犯的诊断，不能采用骨髓来诊断淋巴瘤Company Logo鉴别诊断鉴别诊断1.结核病结核病2.2.结节病结节病3.3.结节病反应性淋巴结增生结节病反应性淋巴结增生4.NHL4.NHL：ALCL,DLBCL,LBLALCL,DLBCL,LBL5.5.

13、转移癌转移癌6.6.胸腺瘤胸腺瘤7.7.巨大淋巴结增生症巨大淋巴结增生症8 8、淋巴细胞白血病、淋巴细胞白血病Company Logo分期v 病史v 体检v 辅助检查Company Logo分期标准1. An Arbor 临床分期（1971年）2. 胃肠道淋巴瘤：Musshoff 、TNM3. 皮肤淋巴瘤:TNM4. CLL：RAI、 BCompany LogoAn Arbor临床分期侵及一个淋巴结区或一个结外器官或部位侵及一个淋巴结区或一个结外器官或部位 横隔一侧，侵及两个或更多个的淋巴结区或外加局限侵犯一个结横隔一侧，侵及两个或更多个的淋巴结区或外加局限侵犯一个结外器官或部位外器官或部位

14、侵犯横隔两侧淋巴结区或外加局限侵犯一个结外器官或部位或脾侵犯横隔两侧淋巴结区或外加局限侵犯一个结外器官或部位或脾 弥漫性或播撒性侵犯一个或多个的结外器官或部位。同时伴有或弥漫性或播撒性侵犯一个或多个的结外器官或部位。同时伴有或不伴有淋巴结侵犯不伴有淋巴结侵犯Company Logo胃肠道淋巴瘤分期 （Musshoff) 肿瘤局限于消化道肿瘤局限于消化道1 肿瘤伴有区域淋巴结侵犯肿瘤伴有区域淋巴结侵犯2肿瘤伴有区域以外淋巴结侵犯，如主动脉旁、髂窝肿瘤伴有区域以外淋巴结侵犯，如主动脉旁、髂窝 肿瘤伴有腹内器官的侵犯，如肝、脾、骨髓肿瘤伴有腹内器官的侵犯，如肝、脾、骨髓 Company LogoCL

15、L的Rai分期0 淋巴细胞增多(5109/L)淋巴细胞增多及淋巴结肿大淋巴细胞增多脾肿大/-淋巴结肿大 淋巴细胞增多贫血/-淋巴结肿大或脾肿大 淋巴细胞增多血小板减少/-贫血/-脾肿大/-淋巴结肿大Company LogoCLL的Binet分期分期描述AHb100g/l，PLT10109/l，淋巴结累及区3个BHb100g/l，PLT10109/l，淋巴结累及区 3个CHb 100g/l和/或PLT 10109/l，任何淋巴结累及区Company Logo皮肤淋巴瘤:TNMv 皮肤病变（皮肤病变（T）v T1 皮肤局限性斑块全身皮肤10v T2 广泛性皮肤斑块v T3皮肤肿瘤v T4全身红皮病

16、v 淋巴结病变（淋巴结病变（N）v N0 无淋巴结肿大，组织学检查阴性v N1 有淋巴结肿大，但组织学检查阴性v N2 无淋巴结肿大，但组织学检查阳性v N3 有淋巴结肿大，组织学检查阳性v 内脏病变（内脏病变（M）v M0 无内脏侵犯v M1 有内脏侵犯Company Logo皮肤淋巴瘤:TNMv 根据以上指标，分为根据以上指标，分为v 无淋巴结肿大、无内脏侵犯、组织学检查阴性无淋巴结肿大、无内脏侵犯、组织学检查阴性v A 局部皮肤斑块（局部皮肤斑块（T1 N0 M0）v B 广泛皮肤斑块广泛皮肤斑块 （T2 N0 M0） v 淋巴结肿大组织学检查阴性、无内脏侵犯淋巴结肿大组织学检查阴性、无

17、内脏侵犯v A局部或广泛皮肤斑块伴有淋巴结肿大（局部或广泛皮肤斑块伴有淋巴结肿大（T1-2 N1 M0）v B皮肤肿瘤，有或无淋巴结肿大（皮肤肿瘤，有或无淋巴结肿大（T3 N0-1 M0）v v 全身红皮病，淋巴结组织学检查阴性，无内脏侵犯全身红皮病，淋巴结组织学检查阴性，无内脏侵犯v A 无淋巴结肿大（无淋巴结肿大（T4 N0 M0）v B 有淋巴结肿大（有淋巴结肿大（T4 N1 M0）v 任何一期皮肤病变，有或无淋巴结肿大，有组织学改变任何一期皮肤病变，有或无淋巴结肿大，有组织学改变v A 无内脏侵犯（无内脏侵犯（T1-4 N2-3 M0）v B 有内脏侵犯有内脏侵犯(T1-4 N2-3

18、M1)Company LogoA、B症状A症状：无症状症状：无症状B症状：症状：发热发热盗汗盗汗消瘦：消瘦：6个月内体重下降个月内体重下降Company Logo预后：IPI评分 (international prognostic index) IPI 0 v 年龄年龄 60 60v 结外病变结外病变 0、1 2v 分期分期 、 、v ECOG 0、1 2v LDH 正常正常 增高增高v IPI评分与疗效和生存相关评分与疗效和生存相关Company Logo预后分级 预后分级 不良因素得分 低危0，1低中危2高中危3高危4，Company LogoIPI评分与生存不良预后因素EFS（%）OS

19、（%）13137222263672010年年Memorial Sloan Kettering癌症中心提出了癌症中心提出了3个主要预个主要预后因素后因素1、治疗后、治疗后1年内复发年内复发2、有、有B症状症状3、有淋巴结外受累、有淋巴结外受累Company Logo治疗：化疗为主的综合治疗v 手术手术 ：胃肠道淋巴瘤：内科治疗无效的胃肠道穿孔：胃肠道淋巴瘤：内科治疗无效的胃肠道穿孔出血、肠梗阻、脾切除出血、肠梗阻、脾切除v 放疗：放疗： 辅助治疗辅助治疗v 化疗化疗 ：主要治疗：主要治疗v 生物治疗：探索性治疗生物治疗：探索性治疗Company Logo治疗：放疗v 发展趋势是放射野逐步缩小；从

20、斗篷野、倒发展趋势是放射野逐步缩小；从斗篷野、倒Y野到受累野放疗；放射剂野到受累野放疗；放射剂量逐步减少量逐步减少v 放疗曾经是早期放疗曾经是早期HD主要治疗手段：大剂量扩大野放疗主要治疗手段：大剂量扩大野放疗v 80%患者长期生存，复发率高患者长期生存，复发率高3040%，第二肿瘤发病率高，第二肿瘤发病率高vSpecht L 等进行了等进行了META分析（分析（23随机临床研究），随机临床研究），3888例早例早期期HD患者患者v 剂量多与剂量少的扩大野放疗：剂量多与剂量少的扩大野放疗：10年年OS相同，相同，77.1 % 与与 77.0% ，常用剂量，常用剂量30Gy左右左右v 是否完全放

21、弃放疗，还有待进一步临床研究是否完全放弃放疗，还有待进一步临床研究vSpecht LSpecht L，J Clin Oncol. 1998J Clin Oncol. Company Logo斗篷野和倒Y野Company Logo化疗主要方案主要方案 MOPP ABVD BEACOPP不是不是CHOP Company LogoMOPPv HN2 6mg/m2 iv,d1,d8v VCR 1.4mg/m2 iv,d1,d8v PCB 100mg/m2 PO,d1d14v PDN 40mg/m2 PO,Company LogoABVDADM 25mg/m2 iv,d1,d15BLM 10mg/m2

22、iv,d1,d15VCR 1.4mg/m2 iv,d1,d15DTIC 375mg/m2 iv,d1,Company LogoBEACOPPv CTX 650 (1200*) mg/m2 iv，d1v ADM 25 （35*）mg/m2 iv，d1v VP-16 100(200*) mg/m2 d13， iv v VCR 1.4mg/m2 (max 2mg)， iv，d8v PDN 40mg PO，d1d14v BLM 10mg/m2 im, d8v PCZ 100mg/m2 PO, Company Logo近期常见的不良反应近期常见的不良反应v 骨髓抑制：骨髓抑制：WBC HB PLT引起相

23、应的临床症状及并发的感染和引起相应的临床症状及并发的感染和出血等出血等v 胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻、便秘胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻、便秘v 肝功能异常肝功能异常v 肾功能异常肾功能异常v 心血管系统心血管系统v 其他：静脉炎、脱发其他：静脉炎、脱发Company Logo远期常见的不良反应远期常见的不良反应v 主要见于生存时间较长的淋巴瘤患者：主要见于生存时间较长的淋巴瘤患者：HD、FL、部、部分移植后患者，目前主要研究的是分移植后患者，目前主要研究的是HDv 第二肿瘤第二肿瘤v 心脏血管毒性心脏血管毒性v 不育不育v 肺毒性肺毒性Company Logo治疗模式理念的转变治疗模式理念的

24、转变-长期生存面临问题长期生存面临问题 随着长期生存的患者越随着长期生存的患者越来越多，给我们提出了来越多，给我们提出了新的问题新的问题 那就是远期不良反应及那就是远期不良反应及患者的生存质量患者的生存质量 首位的是第二肿瘤首位的是第二肿瘤 其次是心脏、肺毒性及其次是心脏、肺毒性及生育问题生育问题Company Logo第二肿瘤发病率第二肿瘤发病率诊断时年龄HD第二肿瘤发第二肿瘤发病率（病率（%，男），男）对照组发病率（%）HD第二肿瘤发第二肿瘤发病率（病率（%，女），女）对照组发病率（%）20岁10.52.424.34.530岁18.36.926.18.940岁27.117.426.715.

25、4v2010-12-4 Nancy L Bartlett，ASH v Hodgson DC，J Clin Oncol. 2007 北美北美13个中心个中心18862例患者，随诊例患者，随诊30年结果。治疗组第二肿瘤比对照组明显年结果。治疗组第二肿瘤比对照组明显增高；在治疗时年龄越大肿瘤发病率越高，严重影响生存及生活质量。其男增高；在治疗时年龄越大肿瘤发病率越高，严重影响生存及生活质量。其男性与女性的发病率分别如下性与女性的发病率分别如下主要是急性淋巴细胞白血病（主要是急性淋巴细胞白血病（ALL）、淋巴瘤、实体瘤如肺癌、乳腺）、淋巴瘤、实体瘤如肺癌、乳腺癌、结直肠肿瘤、甲状腺癌等癌、结直肠肿瘤、

26、甲状腺癌等Company LogoToo much？Too little？v 近十年来已经作了许多的努力：单纯大面积高剂量放疗演变为：化近十年来已经作了许多的努力：单纯大面积高剂量放疗演变为：化放疗联合治疗，放射野及剂量的改进。但仍然要面对放疗联合治疗，放射野及剂量的改进。但仍然要面对HD治疗中的治疗中的许多问题，无论是早期还是晚期患者的治疗是许多问题，无论是早期还是晚期患者的治疗是too much（不良（不良反应）还是反应）还是too little（不能缓解及高复发）（不能缓解及高复发）v 化疗药物的调整、化疗方案改进、化疗周期的减少：化疗药物的调整、化疗方案改进、化疗周期的减少：MOPP-

27、ABVD-BEACOPP？v 单独的化疗是否充分？单独的化疗是否充分？v 预后好与预后差的患者方案是否相同？预后好与预后差的患者方案是否相同？v 放疗野缩小及剂量减少，多少合适？是否放弃？放疗野缩小及剂量减少，多少合适？是否放弃？v PET-CT在在HD中的作用？中的作用？v 早期发现早期治疗肿瘤早期发现早期治疗肿瘤Company Logo化疗方案的调整v MOPP（氮芥、长春新碱、甲基苄肼、强的松）（氮芥、长春新碱、甲基苄肼、强的松）68周期，曾经是治疗周期，曾经是治疗HD的标准方案的标准方案v ABVD（阿霉素、博莱霉素、长春新碱、氮烯咪胺）（阿霉素、博莱霉素、长春新碱、氮烯咪胺）现在治疗

28、早期预后好现在治疗早期预后好HDv 晚期预后不好采用晚期预后不好采用BEACOPP（博莱霉素、依托泊苷、（博莱霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼、强的松）阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼、强的松）Company Logo化疗方案的调整v MOPP（氮芥、长春新碱（氮芥、长春新碱、甲基苄肼、强的松）、甲基苄肼、强的松）68周期，曾经是治疗周期，曾经是治疗HD的标准方案的标准方案v ABVD（阿霉素、博莱霉素、长春新碱、氮烯咪胺）（阿霉素、博莱霉素、长春新碱、氮烯咪胺）现在治疗早期预后好现在治疗早期预后好HDv 晚期预后不好采用晚期预后不好采用BEACOPP（博莱霉素、依托泊

29、苷、（博莱霉素、依托泊苷、阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼、强的松）阿霉素、环磷酰胺、长春新碱、甲基苄肼、强的松）Company Logo化疗方案vCALGBCALGB研究组，研究组，359359例例HDHD，I I、IIII期，初治，随机分成期，初治，随机分成3 3组，组，ABVD 68ABVD 68周期，周期，MOPP MOPP 6868周期，周期，MOPP/ABVD 12MOPP/ABVD 12周期，无放疗周期，无放疗v结论：结论： ABVDABVD在在EFSEFS及及OSOS优于优于MOPPMOPP，随诊，随诊1818年的结果相同。而远期不良反应（急性年的结果相同。而远期不良反应（

30、急性白血病）单独白血病）单独MOPPMOPP为为2.8%2.8%，单独，单独ABVDABVD为为0%0%。 ABVDABVD成为早期成为早期HDHD的标准治疗的标准治疗vN Engl J Med ， 2009vHaematologica.1998;83:812-Company Logo ABVD联合放疗联合放疗治疗周期及放疗剂量的调整是否减少第二肿瘤治疗周期及放疗剂量的调整是否减少第二肿瘤v德国德国GHSG研究研究HD 10v今年德国淋巴瘤研究小组（今年德国淋巴瘤研究小组（GHSG，创建于上世纪，创建于上世纪70年代，是国际上主要的年代，是国际上主要的HD协作组之一）协作组之一）最近在最近在新

31、英格兰医学杂志新英格兰医学杂志（N Engl J Med）上发表的对早期淋巴瘤治疗强度的临床研）上发表的对早期淋巴瘤治疗强度的临床研究成为了一个热点，共入组究成为了一个热点，共入组1370例患者，他们是在十年前就开展了这项工作，今年美国例患者，他们是在十年前就开展了这项工作，今年美国ASH也作了重点报道。也作了重点报道。v方案设计：入组方案设计：入组1370例患者，初诊，早期，无不良预后因素，中位年龄例患者，初诊，早期，无不良预后因素，中位年龄36岁（岁（1675）v分为分为4组组 ABVDX4+20Gy或或30GY（累及野），（累及野），ABVDX2+20Gy或或30GY（累及野）（累及野）

32、 Company Logo预后不良因素v GHSGv 高：纵膈肿物胸腔直径高：纵膈肿物胸腔直径1/3，有结外病变，有结外病变，3个个淋巴结区，无症状患者淋巴结区，无症状患者ESR 50mm/h，有症状患，有症状患者者30mm/hv 低：无纵膈大肿物，无结外病变，低：无纵膈大肿物，无结外病变，3个淋巴结区，个淋巴结区，低血沉低血沉Company Logo近期疗效v 全组CR96.6%，PR0.7%，复发率6%v 4组疗效无统计学差异Company LogoFFTF及 OS4化疗组的无治疗失败(FFTF,freedom from treatment failure）及总生存（OS，overall

33、survival）无差异全组疗效5年8年FFTF92.0%87.1%OS96.5%94.5%Company Logo放疗20Gy或30Gy4放疗组的无治疗失败(FFTF,freedom from treatment failure）及总生存（OS，overall survival）无差异Company Logo急性毒性及第二肿瘤Company Logo急性毒性及第二肿瘤v 急性毒性4周期化疗多于2周期化疗，主要是v 脱发（28.1%与15.2%）v 血液毒性（24.0%与15.0%）v 感染（5.1%与1.3%）v 放疗的严重不良反应（III、IV）30Gy多于20GY分别是8.7%与2.9%

34、v 中位随诊7.5年，第二肿瘤55例（4.6%），38例实体瘤，15例NHL，2例AML，各组间无不同。可能随诊时间尚短Company LogoABVD联合放疗的方案调整是否减少第二肿瘤联合放疗的方案调整是否减少第二肿瘤v 小结：小结：v 各组在各组在5 5年无治疗失败、总有效率、总生存无差异，年无治疗失败、总有效率、总生存无差异，ABVDX4+30GY ABVDX4+30GY 有更有更多的急性不良反应，因此多的急性不良反应，因此ABVDX2+20GyABVDX2+20Gy可能是早期预后良好患者的治疗可能是早期预后良好患者的治疗新标准，还需临床研究验证新标准，还需临床研究验证v 7.57.5年

35、随诊，远期不良反应：第二肿瘤、心血管事件无差异年随诊，远期不良反应：第二肿瘤、心血管事件无差异v 遗憾：无单独化疗与联合治疗模式的比较遗憾：无单独化疗与联合治疗模式的比较v 针对早期有不良预后因素针对早期有不良预后因素 HD11 ABVDX2+20GyIFRTHD11 ABVDX2+20GyIFRT疗效低于疗效低于ABVDX2 ABVDX2 +30GyIFRT+30GyIFRT，BEACOPP+20GyIFRT,BEACOPP+20GyIFRT,目前正在研究中目前正在研究中v 晚期、复发患者，也有多项临床研究正在开展晚期、复发患者，也有多项临床研究正在开展Company Logo第二肿瘤的减少

36、vHDHD治疗后第二肿瘤的危险与单独化疗、放疗、化放疗联合的关系是有争议的。治疗后第二肿瘤的危险与单独化疗、放疗、化放疗联合的关系是有争议的。J. J. FranklinFranklin等进行了等进行了metameta分析比较了分析比较了4 4组：组：RTRT（放疗）与（放疗）与CRTCRT（化放疗），（化放疗），CTCT（化疗）（化疗）与与CRTCRT（化放疗），（化放疗），RTRT与与CTCT，IFIF（involved-fieldinvolved-field）与）与EFEF（extended-fieldextended-field）v结果：结果：CRTCRT与与RTRT相比较，相比较，C

37、RTCRT因为减少了复发及挽救治疗，其因为减少了复发及挽救治疗，其SMSM（secondarysecondary malignanciesmalignancies）发病率较低）发病率较低Annals of Oncology，Company Logo第二肿瘤第二肿瘤IF（累积野）与（累积野）与EF（扩大野）的（扩大野）的SM（secondary malignancies)如肺癌、淋巴肺癌、淋巴瘤等相同，但瘤等相同，但IF乳腺癌发病率下降，减少放疗剂量可以减少肿瘤的发生乳腺癌发病率下降，减少放疗剂量可以减少肿瘤的发生J. Franklin，Annals of Oncology 17: 174917

38、60, 2006。Company Logo化放疗联合PET-CT临床研究TrialSponsorActivationEligibilityStudy DesignRAPIDUK2003NON-BULKY I、IIABVDx3.if PET-随机观察或30Gy RTHD 16GHSG2009Favorable I、IIABVDx2+ 30GyIFRT与 PET-CT指导治疗（ ABVDx2.if PET-CT+加30GyIFRT，if PET-CT-加ABVDx2）HD 17GHSGpendingunFavorable I、IIBEACOPPX2+ABVDX2+ 20GyIFRT与PET-CT指

39、导治疗希望通过这些临床研究来回答能否放弃放疗而单独化疗，希望通过这些临床研究来回答能否放弃放疗而单独化疗，PET-CT在在HD治疗中治疗中的作用的作用Company Logo生育问题v 孩子对于女性和家庭是十分重要的。肿瘤患者在孩子对于女性和家庭是十分重要的。肿瘤患者在获得长期生存后十分渴望生育。获得长期生存后十分渴望生育。v 生育功能研究开始于上世纪生育功能研究开始于上世纪80年代年代v 国外较多，国内较少。研究较早及较为成熟的方国外较多，国内较少。研究较早及较为成熟的方案是关于卵巢癌患者，因这类患者较为年轻，且案是关于卵巢癌患者，因这类患者较为年轻，且化疗后长期生存较好，对生育的要求更为热

40、切。化疗后长期生存较好，对生育的要求更为热切。v 淋巴瘤的生育功能研究起步较晚，研究较少，国淋巴瘤的生育功能研究起步较晚，研究较少，国内尚无相关研究及报道。国外的研究主要在一些内尚无相关研究及报道。国外的研究主要在一些经济发达的国家如美国、德国、法国及日本等。经济发达的国家如美国、德国、法国及日本等。目前没有理想的达到共识的方案。目前没有理想的达到共识的方案。Company Logo生育问题v 恶性淋巴瘤的化疗药物对男性和女性的生育功能均有影响的，不同治疗方恶性淋巴瘤的化疗药物对男性和女性的生育功能均有影响的，不同治疗方案、不同的药物、不同剂量及不同年龄影响不一样（随着年龄增加对生育案、不同的

41、药物、不同剂量及不同年龄影响不一样（随着年龄增加对生育功能的影响增大）。相关研究表明这种影响可以是暂时的，但也可以是永功能的影响增大）。相关研究表明这种影响可以是暂时的，但也可以是永久的久的 v 临床表现：月经不规律、停经或过早绝经、不育、潮热、多汗、骨质疏松临床表现：月经不规律、停经或过早绝经、不育、潮热、多汗、骨质疏松等等v 有研究表明：化疗可以引起女性卵巢变性、坏死、纤维化，卵泡损害有研究表明：化疗可以引起女性卵巢变性、坏死、纤维化，卵泡损害v 德国德国GHSG研究组检测了研究组检测了HD 患者患者BEACOPP方案对方案对18-40岁间的岁间的23例例年轻女性患者的卵巢激素水平，在化疗

42、后年轻女性患者的卵巢激素水平，在化疗后12个月仍然减少（个月仍然减少（Ann Oncol. 2010）v ABVD方案化疗时：方案化疗时：30例女性，中位年龄例女性，中位年龄24岁，卵巢激素浓度在化疗后岁，卵巢激素浓度在化疗后明显减少，化疗后明显减少，化疗后3个月开始上升，化疗结束后个月开始上升，化疗结束后12个月恢复到化疗前水平个月恢复到化疗前水平（ Epub 2009 ）v 151例儿童时接受化疗在成年时检测其睾丸激素，与例儿童时接受化疗在成年时检测其睾丸激素，与141例正常人相对照，例正常人相对照，发现他们在成年后更易发生性腺功能低下（发现他们在成年后更易发生性腺功能低下（J Clin

43、Endocrinol Metab. 2009 ）Company Logo应对策略v 化疗药物、剂量或化疗方案的调整化疗药物、剂量或化疗方案的调整v 化疗时保护性药物的应用：德国化疗时保护性药物的应用：德国GHSG研究组：研究组：HD，采用，采用BEACOPP，入组入组18-40岁的女性随机分成岁的女性随机分成2组，用组，用gonadotropin-releasing hormone-analogues (GnRH-a) 或口服或口服oral contraceptives (OC) ，共，共23例患者，例患者， GnRH-a组组11例例 或或OC 12例，因对卵巢功能例，因对卵巢功能的保护为的保

44、护为0而提前关闭该研究（而提前关闭该研究（Ann Oncol. 2010） v 化疗前冻存精子或卵巢组织，在化疗后重新植入，有成功怀孕报道。化疗前冻存精子或卵巢组织，在化疗后重新植入，有成功怀孕报道。 存在问题：女性白血病患者的卵巢组织是否含有肿瘤细胞，目前常规存在问题：女性白血病患者的卵巢组织是否含有肿瘤细胞，目前常规显微镜无法检出，移植到人体可能导致肿瘤复发。显微镜无法检出，移植到人体可能导致肿瘤复发。Marie Madeleine Dolmans教授采用实时定量聚合酶联反应（教授采用实时定量聚合酶联反应（RT-qPCR）检查了）检查了18例例患者患者(12例例ALL，6例例CML)，组织

45、学检查（，组织学检查（-）的患者中）的患者中70% RT-qPCR+ (blood 2010) 。随后将这。随后将这18例患者的卵巢组织植入了例患者的卵巢组织植入了18只免疫缺陷小鼠，只免疫缺陷小鼠，4只出现了腹腔内肿瘤。因而这部分患者的卵巢冻存只出现了腹腔内肿瘤。因而这部分患者的卵巢冻存是有争议的是有争议的v 停止化疗后部分患者生育功能自行恢复，比例尚不清楚停止化疗后部分患者生育功能自行恢复，比例尚不清楚Company Logo生育问题v 化疗后什么时候可以生育尚无定论，国外研究认为化疗后化疗后什么时候可以生育尚无定论，国外研究认为化疗后1年卵巢功能基本恢年卵巢功能基本恢复，可以妊娠。国内通

46、常认为化疗后复，可以妊娠。国内通常认为化疗后2年可以妊娠。年可以妊娠。v Fridrichova M等研究：等研究：1971-1996年的年的370例例HD长期生存分析，到现长期生存分析，到现在在191例患者活着，例患者活着，179例死亡。有例死亡。有11人做了父亲，人做了父亲，34人做了母亲，共人做了母亲，共15%人做了父母，共有人做了父母，共有75个小孩，无健康问题。但需进一步临床研究个小孩，无健康问题。但需进一步临床研究（Neoplasma. 2009 ）。）。v CCTV 2010年报道（癌症十年）：我科的一位年轻男性患者在年报道（癌症十年）：我科的一位年轻男性患者在32岁时患岁时患H

47、D IV ，治疗获，治疗获CR。现有一个。现有一个6岁的女儿。这个家庭是那么的快乐。岁的女儿。这个家庭是那么的快乐。Company Logo心血管不良反应v放疗或化疗有关放疗或化疗有关v1、蒽环类药如阿霉素、表阿霉素、柔红霉素。阿霉素、蒽环类药如阿霉素、表阿霉素、柔红霉素。阿霉素的毒性与单次剂量大或累积剂量的毒性与单次剂量大或累积剂量450500mg/m2心脏毒性明显增加，发生率心脏毒性明显增加，发生率715%v2、大剂量环磷酰胺（干细胞动员、干细胞移植）、大剂量环磷酰胺（干细胞动员、干细胞移植）v3、其他药物：、其他药物：VM-26，BLM，5-FU，异环磷酰胺，异环磷酰胺v4、纵膈放疗、纵

48、膈放疗v5、阿霉素与纵膈放疗合用，心脏毒性明显增加、阿霉素与纵膈放疗合用，心脏毒性明显增加v（Lipshultz SE.Semin Oncol. 2006 ）Company Logo心血管不良反应v 临床表现：气促、心慌、心绞痛、心律紊乱、充血性心衰、心包炎、心肌炎或临床表现：气促、心慌、心绞痛、心律紊乱、充血性心衰、心包炎、心肌炎或心肌梗塞等心肌梗塞等v 病理改变主要是左心室肥厚，左心功能下降及射血分数降低病理改变主要是左心室肥厚，左心功能下降及射血分数降低v 心电图：心律紊乱、传导阻滞、心电图：心律紊乱、传导阻滞、S-T段下降段下降 或抬高或抬高v 血液中的肌钙蛋白、心钠素，在心脏损害时增

49、高血液中的肌钙蛋白、心钠素，在心脏损害时增高Company Logo心血管不良反应应对策略v 预防和治疗预防和治疗v 停药停药v 对症治疗对症治疗v 治疗前、中、后随诊心电图治疗前、中、后随诊心电图v 有的研究认为阿霉素静脉滴注较静冲心脏毒性小有的研究认为阿霉素静脉滴注较静冲心脏毒性小（Bryant J, Health Technol Assess. 2007 ）v 新型阿霉素制剂如脂质体阿霉素、表阿霉素新型阿霉素制剂如脂质体阿霉素、表阿霉素v 有的研究认为可在化疗时输注心脏保护剂如右丙亚有的研究认为可在化疗时输注心脏保护剂如右丙亚胺、辅酶胺、辅酶QCompany Logo小结v 在恶性肿瘤治

50、疗中要重视长期生存患者的生活质量和远期不良反应v 主要远期不良反应有第二肿瘤、心血管事件、不育、肺损伤v 需要我们继续努力Company Logo难治复发HLv 目前尚无明确定义v 我们科： 难治性淋巴瘤是否可以考虑符合下例任一条标准即可诊断v 1、初次治疗对标准或常规一线方案2周期后病情进展或4周期后病情稳定的患者；v 2、临床治疗后达到完全缓解的患者1年内复发；v 3、治疗后病理类型发生转化的患者。Company Logo难治复发HL的治疗原则v 首先推荐进入临床试验研究；首先推荐进入临床试验研究；v 参考参考NCCN指南，结合患者治疗情况和经济状况选指南，结合患者治疗情况和经济状况选择二线或三线治疗方案；择二线或三线治疗方案；v 造血干细胞移植（自体或异基因）；造血干细胞移植（自体或异基因）；v 当不能从化疗中获益，可考虑支持、对症及止痛等姑当不能从化疗中获益，可考虑支持、对症及止痛等姑息治疗，并予患者临终关怀。息治疗，并予患者临终关怀。Company Logo常用的二线或三线方案v 包括v ICE：IFO、CBP、VP-16v DHAP：PDN、HD-Ara-c、DDPv ESHAP：VP-16、