-肝硬化诊断及治疗指南

1、肝硬化诊断及治疗指南肝硬化Cirrhosis的形态学定义为弥漫性肝脏纤维化伴有异常结节形成.仅有弥漫性肝纤维化而无结节形成如先天性肝纤维化,或仅有结节形成而无纤维化如结节性再生性增生均不能称为肝硬化.从临床的角度来看,肝硬化是指上述肝脏组织病理学改变所导致的肝功能衰竭血清白蛋白降低、胆险酯酶活力降低、胆红素升高、凝血酶原时间延长等和门脉高压症食管胃底静脉曲张及其破裂出血、腹水、自发性细菌性腹膜炎及肝肾综合征、肝性脑病等等表现.从病理学上来看,慢性炎症坏死首先导致肝脏纤维结缔组织增生和沉积纤维化,继而导致肝小叶结构的破环和假小叶形成,最终开展为肝硬化.实际由肝纤维化向肝硬化的开展是一个连续的动态

2、过程,在临床上无法将二者截然分开.一、临床分类1.根据肝脏功能储藏情况可分为：代偿性肝硬化指早期肝硬化,一般属Child-PughA级.虽可有轻度乏力、食欲减少或腹胀病症,但无明显肝功能衰竭表现.血清蛋白降低,但仍?35g/L胆红素35Nmol/L,凝血酶原活动度多大于60%.血清ALT及AST轻度升高,AST可高于ALT,上谷氨酰转肽酶可轻度升高,可有门静脉高压症,如轻度食管静脉曲张,但无腹水、肝性脑病或上消化道出血.失代偿性肝硬化指中晚期肝硬化,一般属Child-PughB、C级.有明显肝功能异常及失代偿征象,如血清白蛋白35g/L,A/G1.0,明显黄疸,胆红素35Nmol/L,ALT和

3、AST升高,凝血酶原活动度60%.患者可出现腹水、肝性脑病及门静脉高压症引起的食管、胃底静脉明显曲张或破裂出血.2.根据肝脏炎症活动情况,可将肝硬化区分为： 活动性肝硬化慢性肝炎的临床表现依然存在,特别是ALT升高；黄疸,白蛋白水平下降,肝质地变硬,脾进行性增大,并伴在门静脉高压征. 静止性肝硬化ALT正常,无明显黄疸,肝质地硬,脾大,伴有门静脉高压症,血清白蛋白水平低.二.肝硬化的诊断一肝纤维化和肝硬化的诊断方法1 .血常规检查代偿期多在正常范围.失代偿期由于出血、营养不良、脾功能亢进可发生轻重不等的贫血.有感染时白细胞可升高,脾功能亢进者白细胞和血小板均减少.2 .尿液检查尿常规一般在正常

4、范围,乙型肝炎肝硬化合并乙肝相关性肾炎时尿蛋白阳性.胆汁淤积引起的黄疸尿胆红素阳性,尿胆原阴性.肝细胞损伤引起的黄疸,尿胆原亦增加.腹腔积液病人应常规测定24h尿钠、尿钾.3 .粪常规消化道出血时出现肉眼可见的黑粪和血便,门脉高压性胃病引起的慢性出血,粪隐血试验阳性.4 .肝功能试验1血清胆红素：失代偿期可出现结合胆红素和总胆红素升高,胆红素的持续升高是预后不良的重要指标.2蛋白质代谢：肝脏是合成白蛋白的唯一场所,在没有蛋白丧失的情况如蛋白尿时,血清白蛋白量常能反映肝脏储藏功能.在肝功能明显减退时,白蛋白合成减少.正常值为3555g/dL,白蛋白低于28g/dL为严重下降.肝硬化时常有球蛋白升

5、高,蛋白电泳也可显示白蛋白降低,球蛋白显著增高和p球蛋白轻度升高.3凝血酶原时问：是反映肝脏储藏功能的重要预后指标,晚期肝硬化及肝细胞损害时明显延长,如用维生素K后不能纠正,更说明有功能的肝细胞减少.4血清酶学检查：1ALT和AST肝细胞受损时,ALT升高,肝细胞坏死时,AST升高.肝硬化病人这两种转氨酶不一定升高,但肝硬化活动时可升高.酒精性肝硬化病人AST/ALT>202丫-GT:90%肝硬化病人可升高,尤其以PBCW酉精性肝硬化升高更明显.合并肝癌时明显升高.3ALR70%的肝硬化病人可升高,合并肝癌时常明显升高.5反映肝纤维化的血清学指标：加型前胶原氨基末端肽P田P:测定血清中P

6、田P可以间接了解肝脏胶原的合成代谢.纤维化增加时,肝脏田型前胶原合成增加,血清中P川P明显升高,故P田P主要反映活动性纤维化.IV型胶原：IV型胶原的检测指标有血中IV型前胶原竣基端肽NCl和氨基端肽7S片段以及TH段.肝纤维化时可升高.透明质酸：是细胞外间质的重要成分,肝硬化病人血清透明质酸升高.层粘连蛋白：是基底膜重要成分,与肝纤维化有一定的相关性.以上各项指标受多种因素影响,尚不能作为确诊肝纤维化的指标,联合检测有一定的参考价值.6脂肪代谢：代偿期病人血中胆固醇正常或偏低,失代偿期总胆固醇特别是胆固醇酯明显降低.7定量肝功能试验：呷咪菁试验ICG:检测肝细胞对染料消除情况以反映肝细胞储藏

7、功能,是临床初筛肝病病人较有价值和实用的试验.病人空腹静脉抽血后注射ICG0.5mg/d.kg,注射后l5min对侧手臂静脉血测滞留率.正常值10%以下,肝硬化病人ICG滞留率明显升高,甚至达50%以上.利多卡因代谢产物生成试验MEGX：本试验反映肝细胞代谢功能,用来测定有功能的肝细胞数,代谢产物生成程度与肝细胞储藏功能即Child-pugh分级明显相关,能反映病人预后,也可用于对手术风险的评估.病人空腹静脉抽血后注射利多卡因lmg/kg,30min后对侧静脉抽血测定MEG点量.正常值为90mg/dL左右.肝硬化病人明显降低.低于10mg/dL的病人常于近期内死亡.5 .血清免疫学检查1甲胎蛋

8、白AFP:肝硬化活动时,AFP可升高.合并原发性肝癌时明显升高,如转氨酶正常AFP寺续升高,须疑心原发性肝癌.2病毒性肝炎标记的测定：疑肝硬化者须测定乙、丙、丁肝炎标记以明确病因.肝硬化有活动时应作甲、乙、丙、丁、戊型标记及CMVEB病毒抗体测定,以明确有无重叠感染.3血清抗线粒体抗体、抗平滑肌抗体、抗核抗体：前者在PBC病人阳性率95%,后二者阳性提示自身免疫性肝病.6 .影像学诊断各种常用的影像学手段如B型超声、C不磁共振成像MRI等可以发现肝包膜增厚、肝外表轮廓不规那么、肝实质的回声不均匀增强或CT值增高或呈结节状、各叶比例改变、脾脏厚度增加及门静脉和脾静脉直径增宽等肝硬化和门脉高压的征

9、象.彩色多普勒超声检查或放射性核素扫描可以测定肝脏动脉和门脉的血流量及功能性门体分流情况.7 .腹水检查一般为漏出液；如并发自发性腹膜炎时可转变为渗出液,或介于漏出及渗出液之间.应及时送细菌培养及药敏试验；假设为血性,除考虑并发结核性腹膜炎外,应高度疑有癌变,应作细胞学及甲胎蛋白测定.8 .内镜检查纤维或电子胃镜能清楚显示曲张静脉的部位与程度,在并发上消化道出血时,在探明出血部位和病因有重大价值.腹腔镜检查可直接观察肝脏外表、色泽、边缘及脾脏情况,并可在直视下有选择性的穿刺活检,对鉴别肝硬化、慢性肝炎、原发性肝癌,以及明确肝硬化的病因都很有帮助.9 .肝穿刺活组织检查对疑难病例必要时可作经皮肝

10、穿肝活组织检查,可确定诊断.二肝硬化的诊断思路1 .病人有无肝硬化？对于失代偿性肝硬化,即已发生腹水、肝性脑病、消化道出血等严重并发症者,临床很容易做正确诊断.这些病人常有肝功能衰竭及门脉高压的典型病症、体征及有关实验室检查异常,如：腹胀、乏力、黄疸、肝掌、蜘蛛痣、腹壁静脉曲张、腹水症或腹部移动性浊音,外周血白细胞及血小板计数明显减少、凝血酶原活动度降低、血清白蛋白35g/L,A/G1.0,胆红素35Nmol/L,ASTALTB超或CT可见肝脏缩小、外表呈锯齿状、肝实质呈结节样,门静脉增宽内经1.4cm、脾脏增大脾门厚度4cm等表现.对于代偿性肝硬化,即尚未发生水、肝性脑病、消化道出血等严重并

11、发症者,诊断较为困难.这些病人多无上述典型的临床病症、体征及有关实验室检查异常.其血清白蛋白和胆红素可仍在正常范围内,但血清ASTALT皿小板可有不同程度的下降；B超或CT检查可发现肝脏外表不光滑、门静脉内径增宽、脾脏增厚；胃镜和食管钢餐造影检查可见食管胃底静脉曲张.通过对这些资料进行综合分析一般可做出诊断.有的病人在临床及实验室检查方面均无任何肝硬化征象,而肝活检病理学显示已有典型的肝硬化结节形成.也有个别病人已出现门脉高压的表现如食管胃底静脉曲张,但肝活检未见到典型性的肝硬化结节,这可能病变不均一或和肝活检取材过小有关.在这种情况下还应当考虑病人是否为非肝硬化性门脉高压如先天性肝纤维化、布

12、加综合征等,尤其是对病因不太明确的病例更应注意鉴别.2 .病由于何？根据详细的病史、血清病毒学标志物、生化指标血清转氨酶、碱性磷酸酶和.诈专肽酶、在求蛋白水平、免疫学指标免疫球蛋白水平、特别是各种自身抗体检查、血清铜蓝蛋白、角膜K-F环及24小时尿铜、血清转铁蛋白饱和度、血清抗胰蛋白酶水平及组织病理学资料,尽可能作出病因诊断,一边给于相应的有效病因治疗.3 .肝硬化为活动性或静止性？两者主要依据根据肝脏炎症活动情况进行区分.在活动性肝硬化,慢性肝炎的临床表现依然存在,其血清ALT升高,血清病毒水平往往也较高；在病理学上可见肝硬化结节形成,但仍有较明显的炎症坏死.在静止性肝硬化,血清ALT正常,

13、血清病毒水可能不高；在病理学上肝硬化结节已完全形成,无明显炎症坏死.4 .有哪些并发症？肝硬化的诊断一旦确立,还应作系统检查以全面了解病人有无食管胃底静脉曲张、有无腹水,如有腹水还应注意有无自发性细菌性腹膜炎及肝肾综合征.还应注意病人有无稍微的肝性脑病,是否并原发性肝癌等.5 .病人的肝功能储藏如何？由于肝硬化病人的预后及各种并发症的病死率及一些治疗举措的远期疗效都取决于其肝功能储藏状态,因此对病人进行肝功能分级非常重要.三关于肝脏功能的综合评估为了评估肝脏功能是否良好,如肝功受损其严重程度如何,对予后的指导意义以及门脉高压症的手术指征等.1973年英国King'sCollege的外科

14、医生R.N.H.Pugh等人发表文章,以1,2,3分计其程度,这样,每一患者的计分,最低为5分,最高15分,又设定5-6分属A级,7-9分为B级,10-15分为C级.A级手术风险最小,B级中等,C级风险最大.工程异常程度的分数123脑病*无1-2度3-4度腹水无轻中等胆红素ng/dl1-22-3>3白蛋白g/dl3.52.8T.5<2.8凝血酶原时间延长秒原?1T>6FBC时胆红素1-41-10>10、治疗肝硬化的治疗是综合性的.首先应去除治疗各种导致肝硬化的病因.对于已经发生的肝硬化那么给予：一般支持疗法；抗纤维化的治疗；并发症的治疗.一去除致病因素对于已经明确病因的

15、肝硬化,应去除病因：（ 1） 酒精性肝硬化者必需绝对戒酒.其他病因所致肝硬化亦应禁酒.有血吸虫病感染史者应予抗血吸虫之治疗.对于有先天性肝疾患者,如肝豆状核变性,主要在于提升警惕,给予鉴别,否那么容易误诊,得不到相应治疗而延误病情.2乙肝感染是我国肝硬化的主要病因.对于血中乙肝标志物及HBVDNA性者,视情况给予抗乙肝病毒治疗.二一般支持疗法肝硬化患者往往全身营养状况差,支持疗法目的在于恢复全身情况,供应肝脏足够的营养以利于肝细胞的修复、再生.1休息：代偿期的肝硬化可适当工作或劳动,但应注意劳逸结合,以不感疲劳为度.肝硬化失代偿期应停止工作,休息乃至根本卧床休息,以减少身体对肝脏功能的需求.恢

16、复期可适当地恢复工作,但以不自觉疲劳为宜.（ 2） 饮食：肝硬化患者的饮食原那么上应是高热量、足够的蛋白质、限制钠摄入、充足的维生素.3支持疗法：病情中、进食少、营养状况差的患者,可通过静脉纠正水电解质平衡,适当补充营养,视情况输注白蛋白或血浆.三抗纤维化治疗1慢性乙型肝炎中华医学会肝病分会推荐治疗方案如下：1肝功能较好、无并发症的乙型肝炎肝硬化患者HBeAg5性者的治疗指征为：HBVDNA105拷贝/ml,HBeA判性者为HBVDNA104拷贝/ml,ALT正常或升高.治疗目标是延缓和降低肝功能失代偿和HCC勺发生.拉米夫定：100mg每日1次口服,无固定疗程,需长期应用.阿德福韦酯：对出现

17、YMD咬异后病情加重的患者有较好效果,每日1次,10mg口服,无固定疗程,需长期应用.干扰素：因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能,应十分慎重.如认为有必要,宜从小剂量开始,根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量.2肝功能失代偿乙型肝炎肝硬化患者,治疗指征为HBVDNAH性,ALT正常或升高.治疗目标是通过抑制病毒复制,改善肝功能,以延缓或减少肝移植的需求,抗病毒治疗只能延缓疾病进展,但本身不能改变终末期肝硬化的最终结局.干扰素治疗可导致肝衰竭,因此,肝功能失代偿患者禁忌使用.对于病毒复制活泼和炎症活动的肝功能失代偿肝硬化患者,在其知情同意的根底上,可给予拉米夫定治疗,以改善肝功能,但不可

18、随意停药.一旦发生耐药变异,应及时加用其他能治疗耐药变异病毒的核苷酸类似物.2慢性丙型肝炎积极抗病毒治疗可以减轻肝损害,延缓肝硬化的开展.目前美国肝病学会推荐治疗方案如下：1肝功能代偿的肝硬化Child-PughA级患者,尽管对治疗的耐受性和效果有所降低,但为使病情稳定、延缓或阻止肝衰竭和HCC?并发症的发生,建议在严密观察下给予抗病毒治疗.方案如下：1PEG-IFM联合利巴韦林治疗方案：PEG-IFN-2a180ug每周1次皮下注射,联合口服利巴韦林1000mg/d,至12周时检测HCVRNA如HCVRNAF降幅度2个对数级,那么考虑停药.如HCVRNAt性检测为阴转,或低于定量法的最低检测

19、界限,继续治疗至48周.如HCVRNA转阴,但下降?2个对数级,那么继续治疗至24周.如24周时HCVRNA专阴,可继续治疗至48周；如果24周时仍未转阴,那么停药观察；2普通干扰素联合利巴韦林治疗方案：IFN“3-5MU隔日一次肌内或皮下注射,联合口服利巴韦林1000mg/d,建议治疗48周；3不能耐受利巴韦林不良反响者的治疗方案：可单用普通IFN、复合IFN或PEG-IFN方法同上.2肝功能失代偿肝硬化患者,多难以耐受IFNa治疗的不良反响,有条件者应行肝脏移植术.中医药治疗肝硬化历史悠久,一般常用活血化瘀药为主,按病情辩证施治.三腹水的治疗治疗腹水不但可以减轻病症,且可预防在腹水根底上开

20、展的一系列并发症如SBP肝肾综合征等.1. 限制钠和水的摄入钠摄入量限制在6090mmol/d相当于食盐1.52g/d.限钠饮食和卧床休息是腹水的根底治疗,局部轻、中度腹水患者经此治疗可发生自发性利尿,腹水消退.应用利尿剂时,可适当放宽钠摄入量.有稀释性低钠血症125mmol/L者,应同时限制水摄入,摄入水量500-1000ml/d.2. 利尿剂对上述根底治疗无效或腹水较大量者应使用利尿剂.临床常用的利尿剂为螺内酯和呋塞米.前者为潴钾利尿剂,单独长期大量使用可发生高钾血症；后者为排钾利尿剂,单独应用应同时补钾.目前主张两药合用,既可增强疗效,又可减少不良反响.先用螺内酯40-80mg/d,4-

21、5天后视利尿效果加用呋塞米20-40mg/d,以后再视利尿效果分别逐步加大两药剂量最大剂量螺内酯400mg/d,吠塞米160mg/do理想的利尿效果为每天体重减轻0.3-0.5kg无水月中者或0.8-1kg有下肢水肿者.过猛的利尿会导致水电解质紊乱,严重者诱发肝性脑病和肝肾综合征.因此,使用利尿剂时应监测体重变化及血生化.3. 提升血浆胶体渗透压对低蛋白血症患者,每周定期输注白蛋白或血浆,可通过提升胶体渗透压促进腹水消退.4. 难治性腹水的治疗难治性腹水定义为使用最大剂量利尿剂螺内酯400mg/d加上味塞米160mg/d而腹水仍无减退.对于利尿剂使用虽未达最大剂量,腹水无减退且反复诱发肝性脑病

22、、低钠血症、高钾血症或高氮质血症者亦被视为难治性腹水.这说明患者对利尿剂反响差或者不耐受,需辅以其他方法治疗.判定为难治性腹水前应排除其他因素对利尿剂疗效的影响并予纠正,如水钠摄入限制不够、严重的水电解质紊乱如低钾、低钠血症、肾毒性药物的使用、SBP、原发性肝癌、门静脉血栓形成等.难治性腹水患者发生HRSfe险性很高,应予积极治疗.难治性腹水的治疗可选用以下方法：1大量排放腹水加输注白蛋白：在1-2小时内放腹水4-6L,同时输注白蛋白8-10g/L腹水,继续使用适量利尿剂.可重复进行.此法对大量腹水患者,疗效比单纯加大利尿剂剂量效果要好,对局部难治性腹水患者有效.但应注意不宜用于有严重凝血障碍

23、、肝性脑病、上消化道出血等情况的患者.2自身腹水浓缩回输：将抽出腹水经浓缩处理超滤或透析后再经静脉回输,起到去除腹水,保存蛋白,增加有效血容量的作用.对难治性腹水有一定疗效.在经济不富裕地区,此法用于治疗较大量的腹水可减少输注白蛋白的费用.但注意,使用该法前必须对腹水进行常规、细菌培养和内毒素检查,感染性或癌性腹水不能回输.不良反响包括发热、感染、DIC等.3经颈静脉肝内门体分流术TIPS:是一种以血管介入的方法在肝内的门静脉分支与肝静脉分支间建立分流通道.该法能有效降低门静脉压,可用于治疗门静脉压增高明显的难治性腹水,但易诱发肝性脑病,故不宜作为治疗的首选.4肝移植：顽固性腹水是肝移植优先考

24、虑的适应证.四肝硬化并发症的治疗.1. 食管胃底静脉曲张破裂出血：1急性出血的治疗：死亡率高,急救举措包括防治失血性休克、积极的止血举措、预防感染和肝性脑病等.2预防再次出血：在第一次出血后,70%的患者会再出血,且死亡率高,因此在急性出血限制后,应采取举措预防再出血.在限制活动性曲张静脉出血后,可以在内镜下对曲张静脉进行套扎.如果无条件作套扎,可以使用硬化剂注射.对胃底静脉曲张宜采用组织胶注射治疗.也可根据设备条件和医师经验联合使用上述内镜治疗方法.没有条件的地方可采用药物预防再出血.首选药物为B-阻滞剂普萘洛尔,该药通过收缩内脏血管,降低门静脉血流而降低门静脉压力,普奈洛尔由10mg/d开

25、始,逐日加10mg逐渐加量至静息心率降为根底心率75流右,或心率不低于55次/min.普萘洛尔合用5-单硝酸异山梨酯可能更好的降低门静脉压力.3预防首次出血：对中重度静脉曲张伴有红色征的患者,需采取举措预防首次出血.普萘洛尔是目前最正确选择之一,普萘洛尔治疗的目的是降低肝静脉压力梯度至12mmHg如果普奈洛尔无效、不能耐受或有禁忌症者,可以慎重考虑采取内镜下食管曲张静脉套扎术或硬化剂注射治疗.2 .自发性细菌性腹膜炎：合并SBP迅速加重肝损害、诱发HRS肝性脑病等严重并发症,故应立足于早诊、早治.抗生素治疗：应选择对肠道革兰阴性菌有效、腹水浓度高、肾毒性小的广谱抗生素,以头孢噻肟等第三代头孢菌

26、素为首选,可联合半合成广谱青霉素与B-内酰胺酶抑制药的混合物如舒他西林、替门汀等和或喹诺酮类药物,静脉给药,要足量、足疗程.一般于用药48h复查腹水常规,如PMNK少一半以上可认为抗生素有效,继续至腹水白细胞恢复正常数天后停药.静脉输注白蛋白：研究证实可降低HRSg生率及提升生存率.对发生HRS的高危患者总胆红素68.4umol/L、血肌酊88.4umol/L推荐开始用1.5g/kgd、连用2天,继续1g/kgd至病情明显改善.SBP的预防：急性曲张静脉出血或腹水蛋白低于1g/L为发生SBP高危因素,宜予唾诺酮类药物口服或静脉用药.3 .肝性脑病.及早识别及去除HE发作的诱因；减少肠内氮源性毒物的生成与吸收；促进体内氨的代谢；调节神经递质；人工肝；肝移植；重症监护.4 .肝肾综合征：积极防治HRS勺诱发因素如感染、上消化道出血、水电解质紊乱、大剂量利尿剂等和预防使用肾毒性药物,是预防HR弦生的重要举措.合并SBP的肝硬化患者HR